Новые производные ацетамида, способ их получения, фармацевтический состав и ингибиторы протеаз на их основе

Новые производные ацетамида, способ их получения, фармацевтический состав и ингибиторы протеаз на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), где R⁰ - фенил, R¹ - фенил, гетероарил, низший алкил, который может быть замещенным или незамещенным, R² - замещенный или незамещенный фенил, низший алкил, R³ - водород, ацильная группа, сульфонильная группа, Х и Y независимо представляют собой атом азота или атом углерода, Z - метиленовая группа. Эти соединения обладают ингибирующей активностью в отношении протеаз типа химотрипсина и могут быть использованы как ингибиторы указанных ферментов, особенно как ингибиторы химазы, а также в качестве активного ингредиента в фармацевтическом составе. Также настоящее изобретение относится к новому способу получения производных ацетамида формулы (I) путем окисления соединения формулы (II) после удаления защитной группы указанного соединения, если она присутствует. 10 с. и 14 з.п.ф-лы, 17 табл.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым производным ацетамида, имеющим замещенную гетероциклическую группу и ряд последовательных дикарбонильных структур, например: соединения 1-пиримидинилацетамида, соединения 1-пиразинилацетамида, соединения 1-триазинилацетамида и т. д., и относится к ингибиторам протеаз типа химотрипсина, в особенности к ингибиторам химазы. Данные соединения могут быть использованы как профилактические или терапевтические средства против болезней, в развитии которых, как считается, обычно участвуют протеазы типа химотрипсина. Например, считается, что протеазы типа химотрипсина прямо или косвенно участвуют в развитии таких заболеваний, как астма, аллергия, воспаления, ревматизм, гипертония, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, повреждения сосудов, сопровождающиеся ангиогенезом и атеромой, нефрит и почечная недостаточность и т.д. Настоящее изобретение включает промежуточные соединения, которые могут быть использованы для синтеза соединений гетероциклических амидов с последовательным рядом дикарбонильных структур, способ получения соединений гетероциклических амидов и фармацевтический состав, содержащий такие соединения гетероциклических амидов в качестве активного ингредиента, и способ применения такого фармацевтического состава.

Уровень техники Известно, что химаза относится к протеазам типа химотрипсина среди сериновых протеаз и является цитотоксичным белком, который накапливается в секреторных гранулах тучных клеток (мастоцитов) и высвобождается при стимуляции. Далее, в Circ. Res. 1994. V. 66. Р. 883 было описано, что действие химазы заключается в превращении ангиотензина I в ангиотензин II, участвующий в регуляции кровяного давления in vivo. Кроме этого, известно также, что ингибитор химазы подавляет высвобождение гистамина из мастоцитов (Arch. Biochem. Biophys. 1988. V. 38. Р. 291) и высвобождение цитотоксичного белка из эозинофилов (Arch. Biochem. Biophys. 1994. V. 312. Р. 67). Таким образом, в настоящее время вообще известно, что химаза участвует не только в цитотоксичности, но также и в высвобождении различных медиаторов in vivo.

Кроме того, действие химазы может быть различным в зависимости от типа животного, и описаны особенно большие различия в ее действии у людей в сравнении с собаками и грызунами (Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. V. 84. Р. 364).

В настоящее время среди соединений, ингибирующих химазу, известен только ингибитор химотрипсина как расщепляющего фермента, и он неудовлетворителен по ингибирующей активности и селективности ингибирования в отношении других протеаз, собственной стабильности in vivo, токсичности и т.д. и не получил применения в качестве фармацевтического состава. Поэтому существует потребность в ингибиторе химазы, имеющем высокую степень безопасности и при низкой концентрации селективно ингибирующем химазу.

Сущность изобретения В связи с этими обстоятельствами заявители настоящего изобретения провели широкие исследования по поискам ингибиторов химазы, чтобы решить указанные выше проблемы, и в результате пришли к настоящему изобретению.

Конкретно, настоящее изобретение относится к нижеследующим пунктам с (1) по (30): (1) Новые производные ацетамида, представленные нижеследующей химической формулой, или их фармакологически приемлемые соли.

где R⁰ - фенильная группа, кольцо которой может содержать одну или более групп-заместителей, отобранных из группы А, определенной ниже (группа А; группа А включает галоген, нитрогруппу, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкильную группу или галогензамещенную низшую алкильную группу).

R¹ - (i) арил, (ii) гетероарил или (iii) C1-6 прямоцепная, разветвленная или циклическая алкильная группа, которые могут независимо содержать одну или более групп-заместителей, определенных по отношению к группе А; или же R¹ может независимо содержать одну или более групп-заместителей, отобранных из группы В, содержащей OR_a, COOR_a, CONR_bR_c, NR_bR_c, NR_bCHO, NR_bCOR_a, SO₂OR_a, SO₂R_a, CONR_bSO₂R_a, и P(O)(OR_a)₂, включенные в вышеуказанные группы от (i) до (iii) (среди которых группы от R_a до R_c независимо являются водородом, низшим алкилом или замещенным низшим алкилом; или же группы от R_a до R_c независимо представляют собой арил-(1-7С)-алкил, гетероарил-(1-7С)-алкил, арил и гетероарил, среди которых арильное или гетероарильное кольцо может содержать одну или более, обычно от 1 до 3, групп-заместителей, отобранных из определенной выше группы А. Замещенный низший алкил содержит от 1 до 3 атомов или групп, отобранных среди галогена, нитрогруппы или гидроксильной группы в качестве замещающей группы; или же R¹ может содержать в качестве замещающей группы в составе вышеуказанных групп от (i) до (iii) одну или более циклических групп G, определенных ниже (циклическая группа G; циклическая группа G представляет собой гетероциклическую группу, представляющую собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 атомов кислорода или азота, и может содержать группу-заместитель); R² представляет собой (1-8С)-алкил, арил-(1-7С)-алкил, гетероарил-(1-7С)-алкил и арил; или же R² представляет собой определенную выше группу В или (1-8С)-алкил, содержащий группу В качестве замещающей группы; или (1-8С)-алкил, содержащий определенную выше циклическую группу G в качестве замещающей группы; R³ - водород; или же R³ представляет собой (i) D(СН₂)_0-3СО, (ii) DСОЕСО или (iii) DSO₂ECO в качестве ацильной группы; или же R³ представляет собой D(CH₂)_0-3SO₂ или DCOESO₂ в качестве сульфонильной группы (где группа D представляет собой водород, 1-6С прямоцепную, разветвленную или циклическую алкильную группу, арильную группу, галогензамещенный низший алкил, галогензамещенную низшую алкоксигруппу, аминогруппу, низшую алкоксиаминогруппу, галогензамещенную низшую алкиламиногруппу, R_bR_cN, R_bR_cNO, R_aO, R_a, R_aOCO, R_bR_cNCO, R_aSO₂NR_b, R_aS и определенную выше группу G; а группа Е представляет собой двухвалентную сшивающую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода); или R³ - группа типа мочевины, представленная группой R_bR_cNCO; или R³ - тиомочевина, представленная R_bR_cNCS; или R³ представляет собой R_a; Х и Y независимо представляют собой атом азота или атом углерода и могут быть замещены группами, представляющими собой группы от R_a до R_c; и Z представляет собой полиметиленовую группу, в которой атомы водорода, имеющиеся в полиметиленовой группе, могут быть независимо замещены на R_a и R_b.

(2) Новые производные ацетамида, в соответствии с предыдущим п. (1) или их фармакологически приемлемые соли, где R² в формуле (I) представляет собой следующее: R² - (1-8С)-алкил, арил-(1-7С)-алкил, гетероарил-(1-7С)-алкил и арил; или R₂ - определенная выше группа В (при условии, что если в формуле (I) Y - атом азота, а Х - атом углерода, то R² представляет собой группы, отличные от OR_a или NR_bR_c), или (1-8С)-алкил, содержащий группу В в качестве замещающей группы; или (1-8С)-алкил, содержащий определенную выше циклическую группу G в качестве замещающей группы.

(3) Новые производные ацетамида в соответствии с приведенными выше пп. (1) или (2) или их фармакологически приемлемые соли, где циклическая группа G является группой, отобранной из группы, включающей: пиридилокси, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил, пиримидилокси, пиразилокси, пиридазилокси, пиперазин-1-ил, могущий необязательно содержать в 4-м положении низшую алкильную группу или группу арил-низший алкил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-морфолин-4-ил и пиррол-1-ил.

(4) Новые производные ацетамида, по предшествующему п. (1) или их фармакологически приемлемые соли, где каждый соответствующий символ в формуле (I) представляет собой следующее: R⁰ - фенильная группа, кольцо которой может содержать от 1 до 5 групп-заместителей, отобранных из группы А, состоящей из галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкильной группы и трифторметильной группы; R¹ - фенил, тиенил, фурил, пиридил, пирролил или С1-6 прямоцепная, разветвленная или циклическая алкильная группа, которая может независимо содержать одну или более групп-заместителей, определенных выше для группы А; или же ¹ может содержать одну или более групп-заместителей, отобранных из группы В, содержащей OR_a, COOR_a, CONR_bR_c, NR_bR_c, NR_bCHO, NR_bCOR_a, SO₂OR_a, SO₂R_a, CONR_bSO₂R_a и P(O)(OR_a)₂, включенные в вышеуказанные фенил, тиенил, фурил, пиридил, пирролил или С1-6 прямоцепную, разветвленную или циклическую алкильную группу (среди которых группы от R_a до R_c независимо являются водородом и низшим алкилом; или же группы от R_a до R_c независимо представляют собой арил-(1-7С)-алкил, гетероарил-(1-7С)-алкил, арил и гетероарил, где арильное или гетероарильное кольцо может содержать одну или более групп-заместителей, отобранных из группы А); или же R¹ может содержать в качестве замещающей группы в составе вышеуказанных фенила, тиенила, фурила, пиридила, пирролила или С1-6 прямоцепной, разветвленной или циклической алкильной группы одну или более циклических групп G, отобранных из группы, содержащей пиридилокси, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил, пиримидилокси, пиразилокси, пиридазилокси, пиперазин-1-ил, могущий необязательно содержать в 4-м положении низшую алкильную группу или группу арил-низший алкил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-морфолин-4-ил и пиррол-1-ил.

R² представляет собой (1-4С)-алкил, арил-(1-3С)-алкил, гетероарил-(1-3С)-алкил и арил; или R² представляет собой определенную выше группу В или (1-3С)-алкил, содержащий группу В в качестве группы-заместителя; или (1-3С)-алкил, содержащий определенную выше циклическую группу G в качестве группы-заместителя.

R³ представляет собой водород; или же R³ представляет собой (i) D(СН₂)_0-3CО, (ii) DСОЕСО или (iii) DSO₂ECO в качестве ацильной группы; или же R³ представляет собой D(СН₂)_0-3SO₂ или DCOESO₂ в качестве сульфонильной группы; или R³ - тиомочевина, представленная R_bR_cNCS; или R³ представляет собой R_a (где группа D представляет собой водород, С1-6 прямоцепную, разветвленную или циклическую алкильную группу, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, аминогруппу, метоксиаминогруппу, 2,2,2-трифторэтиламиногруппу, R_bR_cN, R_bR_cNO, R_aO, R_a, R_aOCO, R_bR_cNCO, R_aSO₂NR_b, R_aS или определенную выше группу G. Группа Е представляет собой двухвалентное бензольное кольцо, 1,4-пиперазин-ди-ил, и прямоцепную, разветвленную или циклическую двухвалентную алифатическую сшивающую группу); Х и Y независимо представляют собой атом азота или атом углерода и могут быть замещены группами, являющимися группами от R_a до R_c; a Z представляет собой -CH₂-, где 2 атома водорода могут быть независимо замещены на R_a и Р_b.

(5) Новые производные ацетамида в соответствии с приведенными выше пп. от (1) до (4) или их фармакологически приемлемые соли, где соответствующие символы в формуле (I) представляют собой нижеследующее: R⁰ - фенильная группа, которая может содержать от 1 до 3 групп-заместителей, отобранных из галогена, гидроксильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкильной группы и трифторметильной группы в качестве группы А в кольце; R¹ - фенильная группа, которая может независимо содержать в кольце одну или более определенных выше групп А; или же R¹ может содержать одну или более групп-заместителей, отобранных из группы В, состоящей из OR_a, COOR_a, CONR_bR_c, NR_bR_c, NR_bCHO, NR_bCOR_a, SO₂OR_a, SO₂R_a, CONR_bSO₂R_a и P(O)(OR_a)₂; R² представляет собой (1-4С)-алкил, арил-(1-3С)-алкил, гетероарил-(1-3С)-алкил и арил; или R² представляет собой определенную выше группу В или (1-3С)-алкил, содержащий группу В в качестве группы-заместителя; или (1-3С)-алкил, содержащий определенную далее циклическую группу G в качестве группы-заместителя. Здесь группа G представляет собой циклическую группу G, включающую пиридилоксигруппу, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил, пиримидилоксигруппу, пиразилоксогруппу, пиридазилоксогруппу, пиперазин-1-ил, необязательно содержащий в 4-м положении низшую алкильную группу или арил-(1-7С)-алкильную группу, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, 4-молфолин-1-ил и пиррол-1-ил.

R³ представляет собой водород; или же R³ представляет собой (i) D(СН₂)_0-3СО, (ii) DСОЕСО или (iii) DSO₂ECO в качестве ацильной группы; или же D(СН₂)_0-3SO₂ и DСОЕSO₂ в качестве сульфонильной группы (где группа D представляет собой водород, алкильную группу - с прямой 1-6С цепью, разветвленную или циклическую, трифторметильную группу, 2,2,2-трифторэтоксигруппу, 2,2,2-трифторэтиламиногруппу, COOR_a, CONR_bR_c, NR_bR_c, или определенную выше группу G); или же R³ - тиомочевина, представленная R_bR_cNCS; или группа Е независимо представляет собой двухвалентное бензольное кольцо, двухвалентное гетероарильное кольцо, 1,4-пиперазин-ди-ил, двухвалентную циклогексильную группу и двухвалентную 1,4-циклогексадиенильную группу; или R³ представляет собой R_a.

Х и Y независимо представляют собой атом азота или незамещенный атом углерода; и Z представляет собой -СН₂-, где 2 атома водорода могут быть независимо замещены на R_a и R_b.

(6) Новые производные ацетамида в соответствии с приведенными выше пп. от (1) до (5) или их фармакологически приемлемые соли, где соответствующие символы в формуле (I) представляют собой нижеследующее: R⁰ - незамещенная фенильная группа или замещенная фенильная группа с 1 или 2 группами-заместителями, отобранными из галогена, низшего алкила, гидроксильной группы, низшей алкоксигруппы и низшей ацилоксигруппы; R¹ - незамещенная фенильная группа, R² - незамещенная фенильная группа, незамещенная (1-8С)-алкильная группа или замещенная (1-8С)-алкильная группа, содержащая группу-заместитель, отобранную из карбоксильной группы, низшей ацилоксигруппы, фенильной группы, пирролидин-1-ила, пиридильной группы, пиридилоксигруппы, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ила, пиримидилоксигруппы, пиразилоксигруппы, пиридазилоксигруппы, или замещенного низшим алкилом пиперазин-1-ила, или замещенного низшим алкилом пиперазин-1-ил-карбонила, и морфолиновой группы, R³ - водород, низшая ацильная группа, формил, сульфамоил, низший алкилсульфонил, замещенный арилом низший алкилсульфонил, гетероарилсульфонил, трифторметилсульфонил или тетрагидрофуроил, Х - незамещенный атом углерода, Y - атом азота, a Z представляет собой -CH₂-.

(7) Новые производные ацетамида в соответствии с приведенными выше пп. от (1) до (6) или их фармакологически приемлемые соли, где соответствующие символы в формуле (I) представляют собой нижеследующее: R⁰ - незамещенная фенильная группа, R¹ - незамещенная фенильная группа, R² - незамещенная (1-8С)-алкильная группа, или (1-8С)-алкильная группа, содержащая группу-заместитель, отобранную из пирролидин-1-ила, пиридилоксигруппы, 2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ила, пиримидилоксигруппы, пиразилоксигруппы, пиридазилоксигруппы, замещенного низшим алкилом пиперазин-1-ила или замещенного низшим алкилом пиперазин-1-ил-карбонила, Х - незамещенный атом углерода, Y - атом азота, а Z представляет собой -CH₂-.

(8) Новые производные ацетамида в соответствии с приведенными выше пп. от (1) до (7) или их фармакологически приемлемые соли, где R³ в формуле (I) представляет собой группу, отобранную среди водорода, низшего алкилкарбонила, низшего алкоксикарбонила, ацила, сульфонила и сульфамоила.

(9) Новые производные ацетамида, в соответствии с приведенным п. (1) или их фармакологически приемлемые соли, где соответствующие символы в формуле (I) представляют собой нижеследующее: R⁰ - незамещенная фенильная группа или фенильная группа, замещенная низшей алкоксигруппой, R¹ - незамещенная фенильная группа, R² - низшая алкоксигруппа, R³ - водород или низший алкоксикарбонил, Х - незамещенный атом углерода, Y - атом азота, а Z представляет собой -CH₂-.

(10) Новые производные ацетамида или их фармакологически приемлемые соли, где нижеследующие символы в формуле (I) представляют собой следующее: R⁰ - незамещенная фенильная группа, R¹ - незамещенная фенильная группа, R² - 3-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)пропил, R³ - группа, отобранная среди водорода, трет-бутилоксикарбонила, формила, ацетила, низшего алкилсульфонила, замещенного арилом низшего алкилсульфонила, гетероарилсульфонила, трифторметилсульфонила, низшего алкиламиносулъфонила, замещенного арилом низшего алкиламиносульфонила, замещенного гетероарилом низшего алкиламиносульфонила и гетероариламиносульфонила, Х - незамещенный атом углерода, Y - атом азота, a Z представляет собой -CH₂-.

(11) Новые производные ацетамида или их фармакологически приемлемые соли, где нижеследующие символы в формуле (I) представляют собой следующее: R⁰ - незамещенная фенильная группа, R¹ - незамещенная фенильная группа, R² - 3-(2-пиридилокси)пропил, R³ - группа, отобранная среди водорода, трет-бутилоксикарбонила, формила, ацетила, низшего алкилсульфонила, замещенного арилом низшего алкилсульфонила, гетероарилсульфонила, трифторметилсульфонила, низшего алкиламиносульфонила, замещенного арилом низшего алкиламиносульфонила, замещенного гетероарилом низшего алкиламиносульфонила и гетероариламиносульфонила, Х - незамещенный атом углерода, Y - атом азота, а Z представляет собой -CH₂-.

(12) 2-(5-Амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{2,3-диоксо-1-(3-фторфенил)метил} бутилацетамид или его фармакологически приемлемые соли.

(13) 2-(5-Амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{2,3-диоксо-6-(4-морфолин-4-ил)-1-фенилметил} гексилацетамид или его фармакологически приемлемые соли.

(14) 2-(5-Амино- или трет-бутилоксикарбониламино- или ацетиламино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2,3-диоксо-1-фенилметил-6-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-1-ил)}-гексилацетамид или его фармакологически приемлемые соли.

(15) 2-(5-Амино- или трет-бутилоксикарбониламино- или бензилсульфониламино- или формиламино- или бензиламиносульфониламино- или 4-пиридилметилоксикарбониламино- или ацетиламино-6-оксо-2-фенил-1,6-диrидpoпиpимидин-1-ил)-N-{2,3-диoкco-6-(2-пиpидилoкcи)-1-фенилметил}гексилацетамид или его фармакологически приемлемые соли.

(16) (А) 2-(5-Трет-бутилоксикарбониламино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{2-метоксикарбонил-1-(4-гидроксифенил)метил-2-оксо}этилацетамид, (В) 2-(5-трет-бутилоксикарбониламино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2-метоксикарбонил-1-(3-фтор-4-гидроксифенил)метил-2-оксо} этилацетамид, (С) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2-оксо-2-фенилкарбамоил-1-фенилметил)этилацетамид, (D) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2-бeнзилкapбaмoил-2-oкco-1-фeнилмeтил)этилaцeтaмид, (Е) 2-(5-амино-6-оксо-2-фeнил-1,6-дигидpoпиpимидин-1-ил)-N-(2-oкco-2-фeнилэтилкapбaмoил-1-фенилметил)этилацетамид, (F) 2-(5-трет-бутилоксикарбониламино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2-метоксикарбонил-1-(4-метилоксифенил)метил-2-оксо}этилацетамид, (G) 2-(5-трет-бутилоксикарбониламино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2-оксо-2-фенилэтилкарбамоил-1-фенилметил)этилацетамид, (Н) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2-метоксикарбонил-1-(4-метилоксифенил)метил-2-оксо}этилацетамид, или их фармакологически приемлемые соли.

(17) (А) 2-(5-Амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2,3-диоксо-1-фенилметил)бутилацетамид, (В) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2,3-диоксо-6-фенил-1-фенилметил)гексилацетамид, (С) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2,3-диоксо-5-фенил-1-фенилметил)пентилацетамид, (D) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2,3-диоксо-1-фенилметил)гептилацетамид, (Е) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2,3-диоксо-3-фенил-1-фенилметил)пропилацетамид, (F) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(6-карбоксил-2,3-диоксо-1-фенилметил)гексилацетамид, (G) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2,3-диoкco-1-(3-фтop-4-rидpoкcифeнил)мeтил} бyтилaцeтaмид, (Н) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2,3-диоксо-1-(3-фторфенил)метил} бутилацетамид, (I) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2,3-диоксо-1-(3-хлорфенил)метил} бутилацетамид, (J) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2,3-диоксо-1-(3-метилфенил)метил} бутилацетамид, (К) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2,3-диоксо-1-(4-фторфенил)метил} бутилацетамид, (L) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2,3-диоксо-1-(4-хлорфенил)метил} бутилацетамид, (М) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2,3-диоксо-6-этоксикарбонил-1-(3-фторфенил)метил} гексилацетамид, (N) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 1-(3-фторфенил)метил-7-(4-метилпиперазин-1-ил)-2,3,7-триоксо} гептилацетамид, (О) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{ 2,3-диоксо-6-(4-морфолин-4-ил)-1-фенилметил} гексилацетамид, (Р) 2-(5-амино-6-oкco-2-фeнил-1,6-дигидpoпиpимидин-1-ил)-N-{ 2,3-диoкco-6-(2-oкco-1,2-диrидpoпиpидин-1-ил)-1-фенилметил} гексилацетамид, (Q) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-{2,3-диоксо-1-фенилметил-6-(2-пиридилокси)} гексилацетамид, (R) 2-(2-амино-3-оксо-5-фенил-3,4-дигидропиразин-4-ил)-N-(2-метоксикарбонил-2-оксо-1-фенилметил} этилацетамид, (S) 2-(6-амино-5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро- 1,2,4-триазин-4-ил)-N-(2-метоксикарбонил-2-оксо-1-фенилметил} этилацетамид, (Т) 2-(5-трет-бутилоксикарбониламино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2,3-диоксо-1-фенилметил)бутилацетамид, (U) 2-(5-трет-бутилоксикарбониламино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2,3-диоксо-1-фенилметил)гексилацетамид, (V) 2-(5-трет-бутилоксикарбониламино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидропиримидин-1-ил)-N-(2,3-диоксо-1-фенилметил)гептилацетамид, (W) 2-{ 5-(3-тeтpaгидpoфypoилaминo)-6-oкco-2-фeнил-1,6-дигидpoпиpимидин-1-ил} -N-(2,3-диоксо-6-фенил-1-фенилметил)гексилацетамид, (X) 2-(5-амино-6-оксо-2-фенил-1,6-дигидpoпиpимидин-1-ил)-N-{ 2,3-диoкco-1-(2-фтopфeнил)мeтил}бyтилaцeтaмид, или их фармакологически приемлемые соли.

(18) Соли новых производных ацетамида согласно вышеприведенному п. (1), где фармакологически приемлемые соли отобраны среди (А) солей щелочных металлов, солей щелочно-земельных металлов, солей алюминия, солей аммония или солей, полученных из органических оснований, образующих фармацевтически приемлемые катионы, если новые производные ацетамида в формуле (I) являются кислотными соединениями, и (В) соли с добавлением кислоты, полученные с использованием кислоты, образующей фармацевтически приемлемые анионы, если новые производные ацетамида в формуле (I) являются основными соединениями.

(19) Фармацевтический состав, содержащий новое производное ацетамида по вышеприведенным пп. от (1) до (18) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(20) Новый ингибитор протеаз, содержащий новое производное ацетамида по вышеприведенным пп. от (1) до (19) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(21) Новый ингибитор химазы, содержащий новое производное ацетамида по вышеприведенным пп. от (1) до (20) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(22) Новый ингибитор дегрануляции мастоцитов или новый ингибитор высвобождения мастоцитами гистамина, включающий в себя новое производное ацетамида по приведенным выше пп. от (1) до (18) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(23) Новый ингибитор активации эозинофилов или ингибитор высвобождения эозинофилами активного кислорода, включающий в себя новое производное ацетамида по указанным выше пп. от (1) до (18) или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

(24) Способ получения новых производных ацетамида по указанным выше пп. от (1) до (18) или их фармакологически приемлемых солей, включающий следующие этапы (А) или (В): (A) в синтезе новых производных ацетамида формулы (I) - этап окисления спирта формулы (II) после удаления защитной для спирта группы, если она присутствует, для превращения его в новое производное ацетамида формулы (I), где R_d - водород или защитная группа для гидроксильной группы, или (B) этап конденсации между соединением формулы (III) или соединением формулы (IV), где R^3' - водород, где R^3' в формулах (III) или (IV) имеет тот же смысл, что и R³, определенный ранее в п. (1), и соединением формулы (V) или соединением формулы (VI) (В приведенных выше формулах R⁰, R¹, R², X, Y и Z имеют такой же смысл, как определенный ранее в п. (1).) (25) Соединения формулы (II) в соответствии с вышеизложенным п. (24) и их соли, где R⁰, R¹, R², X, Y и Z являются группами, определенными ранее в п. (1).

(26) Соединения формулы (III) в соответствии с вышеизложенным п. (24) и их соли, где R⁰, R² и Z являются группами, определенными ранее в п. (1), a R^3' - группа, определенная ранее в п. (24).

(27) Соединения формулы (IV) в соответствии с вышеизложенным п. (24) и их соли, где R⁰, R² и Z являются группами, определенными ранее в п. (1), a R^3' - группа, определенная ранее в п. (24).

(28) Соединения формулы (V) в соответствии с вышеизложенным п. (24) и их соли, где R¹, R³, X и Y являются группами, определенными ранее в п. (1).

(29) Соединения формулы (VI) в соответствии с вышеизложенным п. (24) и их соли, где R¹ и R³ являются группами, определенными ранее в п. (1).

(30) 3-R^3'-5-(R²СО)-2,2-ди-низший алкил-4-(R⁰-Z)оксазолидин, т.е. кетонное производное оксазолидина или его солей, где R⁰, R² и Z являются группами, определенными в п. 1, a R^3' означает то же, что группа R³, определенная в п. 1.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным ацетамида, имеющим замещенную гетероциклическую группу и ряд последовательных дикарбонильных структур, например: соединения 1-пиримидинилацетамида, соединения 4-пиразинилацетамида, соединения 4-триазинилацетамида и т. д., и к ингибиторам протеаз, включающим эти соединения или их соли (далее называемые "данные соединения") в качестве активного ингредиента, обладающие ингибирующим действием на активацию лейкоцитов мастоцитами, эозинофилами и т.д., а также ингибирующим действием на продукцию ангиотензина II, и, например, ожидается, что они могут быть средством для предупреждения или лечения таких заболеваний, как астма, аллергия, воспаления, ревматизм, гипертония, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофия сердца, повреждения сосудов, сопровождающиеся ангиогенезом и атеромой, нефрит и почечная недостаточность.

В данном описании использованы следующие определения, если не даны иные определения: Группа А представляет собой группу, отобранную из группы, включающей галоген, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, низшую алкильную группу и замещенную галогеном низшую алкильную группу.

Группа В представляет собой группу, отобранную из группы, состоящей из OR_a, COOR_a, CONR_bR_c, NR_bR_c, NR_bCHO, NR_bCOR_a, SC₂OR_a, SO₂R_a, CONR_bSO₂R_a и P(O)(OR_a)₂.

Группы от R_a до R_c независимо представляют собой группу, отобранную из водорода, низшего алкила, арил-(1-7С)-алкила, гетероарил-(1-7С)-алкила, арила и гетероарила, у которых арильное или гетероарильное кольцо могут содержать одну или более групп-заместителей, отобранных из определенной выше группы А.

Циклическая группа G представляет собой гетероциклическую группу, состоящую из 5- или 6-членного кольца, содержащего от 1 до 3 атомов кислорода или азота и может содержать группу-заместитель.

Группа D - водород, 1-6С прямоцепная, разветвленная или циклическая алкильная группа, галогензамещенный низший алкил, как например трифторметил и т. д. , галогензамещенная низшая алкоксигруппа, как например 2,2,2-трифторэтоксигруппа и т.д., низшая алкоксиаминогруппа, как например метоксиаминогруппа и т. д. , галогензамещенная низшая алкиламиногруппа, как например 2,2,2-трифторэтиламиногруппа, R_bR_cN, R_bR_cNO, R_aO, R_a, R_aOCO, R_bR_cNCO, R_aSO₂NR_b, R_aS и определенная выше группа G.

Группа Е представляет собой двухвалентную сшитую группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и может содержать от 1 до 3 гетероатомов, отобранных среди кислорода, азота и серы, например двухвалентное бензольное ядро, как фенилен, двухвалентное гетероарильное ядро, как гетероарилен, 1,4-пиперазин-ди-ил, и двухвалентная С1-6 прямоцепная или разветвленная алифатическая сшивающая группа, как метилен, диметилен, триметилен, 2-метилтриметилен, или алициклическая сшивающая группа, как циклогексилен, 1,4-циклогексадиенилен и т.д.

Галоген означает фтор, хлор, бром и йод.

Алкильная цепь в алкильной и алкоксигруппах представляет собой прямоцепной, разветвленный или циклический алкил, число атомов углерода в котором составляет предпочтительно от 1 до 20.

Низший алкил или низшая алкоксигруппа являются разветвленными или прямоцепными группами, каждая из которых содержит от 1 до 6 атомов углерода. Низшая ацилоксигруппа - это группа, в которой число атомов углерода в алкильной цепи, присоединенной к карбонильной группе, составляет от 1 до около 6. Арил представляет собой фенильную группу, или углеродные кольца и гетероуглеродные кольца, образованные 9-10 атомами, формирующими структуру кольца, причем по крайней мере одно кольцо из этих атомов, соединенных в орто-положении, является ароматическим кольцом. Гетероарил содержит от 2 до 4 гетероатомов, отобранных из группы, состоящей из углерода, кислорода, азота и серы, и представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, образованное 5 или 6 атомами, формирующими структуру кольца, или гетеробициклическое кольцо, образованное приблизительно 8-10 атомами, формирующими структуру кольца и соединенными в кольце в орто-положении.

Что касается атома углерода, асимметрично замещенного в положении хирального центра, обозначенного "*" в формуле (I), соединение формулы (I) существует как единичный оптический изомер, или как рацемат. Если соединение формулы (I) имеет еще один хиральный элемент, соединение формулы (I) существует как единичный диастереоизомер или как смесь диастереоизомеров. Существует возможность того, что можно выделить любое из этих соединений. Соединения формулы (I) в настоящем изобретении включают соединения, образующие ряд от индивидуального диастереоизомера до смеси диастереоизомеров и далее соединения формулы (I) включают соединения, образующие ряд от индивидуального энантиомера до смеси энантиомеров.

Как понятно специалистам в данной области, последовательные дикарбонильные структуры в формуле (I) могут существовать в виде сольвата, в особенности в виде гидрата. Соответственно, сольват соединения формулы (I) включается в настоящее изобретение.

Соединение формулы (I) может указывать, в дополнение к описанному выше сольвату, на множественный полиморфизм, например на таутомер сольвата, в дополнение к описанному выше сольвату. Поэтому настоящее изобретение включает в себя любые соединения, обладающие ингибирующим действием на фермент типа химотрипсина, независимо от того, в какой из форм полиморфизма они существуют - в виде рацемата, оптического изомера или сольвата.

В следующих пунктах группы специально иллюстрированы, но они показаны с учетом простоты иллюстрирования и это не означает, что они являются ограничительными.

Предпочтительными примерами группы А являются фтор, хлор, бром, нитрогруппа, гидроксильная, метильная, этильная группы и метоксигруппа.

Примерами R_a, R_b и R_c являются водород и такие низшие алкилы, как метил, этил, пропил, бутил, изопропил и т.д., такие арил-(1-7С)-алкилы, как бензил, фенэтил, фенилпропил и т.д., такие гетероарил-(1-7С)-алкилы, как пиридилметил, пиридилэтил, пиридилпропил, фурилметил, фурилэтил, фурилпропил и т.д. , такие арилы, как фенил, галогензамещенный фенил и т.д., и такие гетероарилы, как пиридил, пиримидил, фурил и тиенил.

Примерами OR_a в группе В или группе D и т.д. являются гидрокси, метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутокси, бензилокси, пиридилметокси, фенокси, пиридилокси, пирролидинокси и другие группы.

Примерами COOR_a в группе В или группе D и т.д. являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, пиримидилметилоксикарбонил, феноксикарбонил и т.д.

Примерами CONR_bR_c в группе В или группе D и т.д. являются диметиламинокарбонил, метилэтиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, дипропиламинокарбонил и т.д.

Примерами NR_bR_c в группе В или группе D и т.д. являются монометиламино-, диметиламино-, метилэтиламино-, диэтиламино-, дипропиламиногруппы и т.д.

Примерами NR_bCHO в группе В и т.д. являются группы формиламино, формилметиламино и т. д. Примерами NR_bCOR_a в группе В и т.д. являются группы метилкарбониламино, этилкарбониламино, пропилкарбониламино, метилкарбонилметиламино и т.д. Примерами SO₂OR_a в группе В и т.д. являются группа сульфокислоты и т. д. Примерами SO₂R_a в группе В и т.д. являются метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, бензилсульфонил, толуолсульфонил, бензолсульфонил, формаминобензолсульфонил,