Производные аминофосфоновых и -фосфиновых кислот, способ их получения и фармацевтические составы на их основе

Производные аминофосфоновых и -фосфиновых кислот, способ их получения и фармацевтические составы на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям формулы (I) (I), в которой R₁ обозначает гидрокси или алифатический, аралифатический либо ароматический остаток; Х - двухвалентный алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, аралифатический, гетероарилалифатический либо ароматический остаток; R₂ - водород или алифатический либо аралифатический остаток; alk - (низш.)алкилиден; R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга - водород, (низш.)алкил, галоген, трифторметил, циано или нитро, а также их соли. Указанные соединения и их соли могут применяться для лечения патологических состояний, реагирующих на блокирование рецепторов эксцитаторных аминокислот, и для получения предназначенных для этих целей фармацевтических препаратов. 3 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы I (I), в которой R₁ обозначает гидрокси или алифатический, аралифатический либо ароматический остаток, Х обозначает двухвалентный алифатический, циклоалифатический, циклоалифатически-алифатический, аралифатический, гетероарилалифатический либо ароматический остаток, R₂ обозначает водород или алифатический либо аралифатический остаток, alk представляет собой (низш.)алкилиден и R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, галоген, трифторметил, циано или нитро, а также к их солям, способу их получения и к содержащим их фармацевтическим препаратам.

Новыми соединениями формулы I являются, например, такие, в которых a1) R₄ имеет значение, отличное от нитро, если Х представляет собой метилен, 3-гидроксибензилиден, 3-метоксибензилиден, 3-пиридилметилен, этилен, оксоэтилен, этилиден, 1,3-пропилен, 1,3-(1-карбокси)пропилен, циклопропилен или 1,4-бутилен, R₁ представляет собой гидрокси, alk представляет собой метилен и R₂, R₃ и R₅ обозначают водород, или если Х представляет собой метилен, ₁ представляет собой метил или бензил, alk представляет собой метилен и R₂, R₃ и R₅ обозначают водород, или если Х представляет собой бутилен, ₁ представляет собой гидрокси, alk представляет собой метилен, R₂ представляет собой метил и R₃ и R₅ обозначают водород и б1) R₄ имеет значение, отличное от брома, если Х представляет собой метилен или этилиден, R₁ представляет собой гидрокси, alk представляет собой метилен и R₂, R₃ и R₅ обозначают водород, например, такие, в которых а2) Х имеет значение, отличное от метилена, 3-гидроксибензилидена, 3-метоксибензилидена, 3-пиридилметилена, этилена, оксоэтилена, этилидена, 1,3-пропилена, 1,3-(1-карбокси) пропилена, циклопропилена и 1,4-бутилена, если R₁ обозначает гидрокси и R₂ обозначает водород, б2) Х имеет значение, отличное от 1,4-бутилена, если R₁ обозначает гидрокси и R₂ обозначает метил, и в) Х имеет значение, отличное от метилена, если R₁ является метилом или бензилом.

Алифатические остатки представляют собой, например, (низш.)алкильные, (низш.)алкенильные либо (низш.)алканоильные остатки.

Аралифатические остатки представляют собой, например, фенил(низш. )алкильные либо нафтил(низш.)алкильные остатки.

Ароматические остатки представляют собой, например, фенильные либо нафтильные остатки.

Двухвалентные алифатические остатки представляют собой, например, (низш. )алкилен, оксо(низш.)алкилен, оксо(низш.)алкенилен, (низш.)алкилиден, полигалоген (низш.)алкилиден, карбокси(низш.)алкилиден, гидрокси(низш.)алкилиден, (низш.)алкокси(низш.)алкилиден либо (низш.)алкилтио-(низш.)алкилиден.

Двухвалентные циклоалифатические остатки представляют собой, например, необязательно сконденсированные с бензольным ядром циклоалкиленовые, циклоалкилиденовые либо циклоалкенилиденовые остатки, такие как 3-6-членный циклоалкилен, 3-6-членный циклоалкилиден либо 3-6-членный бензоциклоалкенилиден.

Двухвалентные циклоалифатически-алифатические остатки представляют собой, например, 3-6-членный циклоалкил(низш.)алкилен либо циклоалкил(низш.) алкилиден.

Двухвалентные аралифатические остатки представляют собой, например, фенил(низш. )алкиленовые, фенил (оксо) (низш.)алкиленовые либо фенил (низш.) алкилиденовые остатки.

Двухвалентные гетероаралифатические остатки представляют собой, например, пирролил (низш. ) алкилиденовые, фурил (низш.) алкилиденовые, тиенил (низш.) алкилиденовые либо пиридил (низш.) алкилиденовые остатки.

Двухвалентные ароматические остатки представляют собой, например, фениленовые либо нафтиленовые остатки.

Циклическая система указанных циклоалкиленовых, циклоалкилиденовых, необязательно сконденсированных с бензольным ядром циклоалкиленовых, циклоалкилиденовых либо циклоалкенилиденовых, циклоалкил(низш.)алкилиденовых, фенил (низш. )алкиленовых, фенил(оксо)(низш.)алкиленовых, фенил (низш.) алкилиденовых, фурил (низш.) алкилиденовых, тиенил (низш.) алкилиденовых, пиридил(низш.)алкилиденовых, фениленовых, нафтиленовых, фенил (низш.)алкильных и нафтил(низш.)алкильных остатков может быть незамещенной или обычным образом замещенной, в частности одно-, дву- либо трехзамещенной, например, (низш.)алкилом, (низш.)алкокси-, фенилокси-, гидроксильной группами, галогеном, трифторметилом, ди(низш. )алкиламино-, (низш.)алканоиламино-, нитро-, карбоксильной, (низш. )алкоксикарбонильной, карбамоильной и/или цианогруппами.

3-6-членный бензоциклоалкенилиден представляет собой, например, инданилиден либо тетрагидронафтилиден, такой как индан-2,2-илиден.

3-6-членный циклоалкилен представляет собой, например, циклопропилен, 1,2-цикло бутилен, 1,2-циклопентилен либо 1,2-циклогексилен.

3-6-членный циклоалкилиден представляет собой, например, циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилиден либо циклогексилиден.

3-6-членный циклоалкил(низш. )алкилен представляет собой, например, 3-6-членный циклоалкил-С₁-С₄алкилен, где циклоалкил обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил либо циклогексил.

3-6-членный циклоалкил (низш. )алкилиден представляет собой, например, 3-6-членный циклоалкил-С₁-С₄алкилиден, где циклоалкил обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил либо циклогексил.

Выше и в последующем под низшими остатками и соединениями имеются в виду, например, такие, которые имеют вплоть до 7, предпочтительно вплоть до 4, атомов углерода (С-атомов).

Карбокси(низш. )алкилиден представляет собой, например, карбокси-С₁-С₄алкилиден, такой как карбоксиметилен, а также 2-карбоксиэтилиден, 3-карбоксипропилиден либо 4-карбоксибутилиден.

Ди(низш. )алкиламино представляет собой, например, ди-С₁-С₄алкиламино, такой как диметиламино, диэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-пропил-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино либо N-бутил-N-метиламино.

Фурил(низш.)алкилиден представляет собой, например, фурил-С₁-С₄алкилиден, такой как фурилметилен, а также 2-фурилэтилиден, 3-фурилпропилиден либо 4-фурилбутилиден.

Галоген представляет собой, например, галоген с атомным номером до 35 и 35, такой как фтор, хлор либо бром.

Гидрокси(низш. )алкилиден представляет собой, например, гидрокси-С₂-С₇алкилиден, прежде всего гидрокси-С₂-С₄алкилиден, такой как 2-гидроксиэтилиден, 3-гидроксипропилиден либо 4-гидроксибутилиден.

Нафтил(низш. )алкил представляет собой, например, незамещенный или, как указано выше, замещенный нафтил-С₁-C₄алкил, такой как нафтилметил, 2-нафтилэтил, 3-нафтилпропил либо 4-нафтилбутил.

(Низш. )алканоиламино представляет собой, например, С₁-С₇алканоиламино, такой как ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино либо пивалоиламино.

(Низш. )алкенил представляет собой, например, С₂-С₇алкенил, предпочтительно С₃-С₄алкенил, такой как аллил либо бут-2-енил.

(Низш. )алкокси представляет собой, например, С₁-С₇алкокси, предпочтительно С₁-С₅алкокси, такой как метокси, этокси, пропилокси, изопропилокси, бутилокси, изобутилокси, втор-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси либо гексилокси- или гептилоксигруппу.

(Низш.)алкоксикарбонил представляет собой, например, С₁-С₇алкоксикарбонил, предпочтительно С₁-С₄алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил либо бутилоксикарбонил, но может представлять собой также изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил либо пентилоксикарбонильную, гексилоксикарбонильную или гептилоксикарбонильную группу.

(Низш. )алкокси(низш. )алкилиден представляет собой, например, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкилиден, такой как 2-метоксиэтилиден, этоксиметилен, 2-метоксиэтилиден, 2-этоксиэтилиден, 3-метоксипропилиден либо 4-метоксибутилиден.

(Низш. )алкил представляет собой, например, С₁-С₇алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил, такой как прежде всего метил или, во вторую очередь, этил, пропил, изопропил либо бутил, но может представлять собой также изобутил, втор-бутил, трет-бутил или же С₅-С₇алкильную группу, такую как пентильная, гексильная либо гептильная группа.

(Низш. )алкилен может быть прямоцепным или разветвленным и может быть связан в любом положении; он представляет собой, например, прямоцепной или разветвленный С₁-С₄алкилен, такой прежде всего, как метилен, а также 1,2-этилен, 1,3- либо 1,2-пропилен или 1,4-, 1,3- либо 2,3-бутилен.

(Низш. )алкилиден может быть прямоцепным или разветвленным и может быть геминально связан в любом положении; он может представлять собой, например, прямоцепной или разветвленный ₁-С₄алкилен, такой прежде всего, как метилен, 1,1-этилиден, 1,1- либо 2,2-пропилиден или 1,1-бутилиден.

(Низш.)алкилтио(низш.)алкилиден представляет собой, например, C₁-С₄алкилтио-С₁-С₄алкилиден, такой как метилтиометилен, этилтиометилен, 2-метилтиоэтилиден, 2-этилтиоэтилиден, 3-метилтиопропилиден либо 4-метилтиобутилиден.

Оксо(низш.)алкенилен связан с обозначенным в формуле I N-атомом предпочтительно через несущий оксогруппу С-атом и обозначает, например, соответствующий оксо-С₃-С₄алкенилен, такой прежде всего, как 1-оксопроп-2-енилен либо 1-оксобут-2-енилен.

Оксо(низш. )алкилен связан с обозначенным в формуле I N-атомом предпочтительно через несущий оксогруппу С-атом и обозначает, например, соответствующий оксо-С₂-С₄алкилен, такой прежде всего, как 1-оксоэтилен либо 1-оксопропилен, а также 1-оксобутилен.

Фенил(оксо) (низш. )алкилен связан с обозначенным в формуле I N-атомом предпочтительно через несущий оксогруппу С-атом и обозначает, например, соответствующий фенил(оксо)-С₂-С₄алкилен, такой прежде всего, как 1-оксо-2-фенилэтилен.

Фенил(низш. )алкил представляет собой, например, незамещенный или, как указано выше, замещенный фенил-С₁-С₄алкил, такой как бензил, 2-фенилэтил, 3-фенилпропил либо 4-фенилбутил.

Фенил (низш.)алкилен представляет собой, например, незамещенный или, как указано выше, замещенный фенил-С₂-С₄алкилен, такой как 2-фенилэтилен, 3-фенилпропилен либо 4-фенилбутилен.

Фенил(низш.)алкилиден представляет собой, например, фенил -С₁-С₄алкилиден, такой как бензилиден, а также 2-фенилэтилиден, 3-фенилпропилиден либо 4-фенилбутилиден.

Полигалоген(низш. )алкилиден представляет собой, например, полигалоген-С₁-С₄алкилиден, такой прежде всего, как 2,2,2-трифторэтилиден.

Пиридил(низш. )алкилиден представляет собой, например, пиридил-C₁-С₄алкилиден, такой как пиридилметилен, а также 2-пиридилэтилиден, 3-пиридилпропилиден либо 4-пиридилбутилиден.

Пирролил(низш. )алкилиден представляет собой, например, пирролил-C₁-С₄алкилиден, такой как пирролилметилен, а также 2-пирролилэтилиден, 3-пирролилпропилиден либо 4-пирролилбутилиден.

Тиенил(низш.)алкилиден представляет собой, например, тиенил-С₁-С₄алкилиден, такой как тиенилметилен, а также 2-тиенилэтилиден, 3-тиенилпропилиден либо 4-тиенилбутилиден.

Соединения формулы I могут образовывать соли с основаниями. Соединения формулы I с основными группами могут также образовывать кислотно-аддитивные соли и внутренние соли.

К солям соединений формулы I с основаниями относятся, например, их соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, такие как нетоксичные соли металлов, образованные с использованием металлов групп Iа, Iб, IIа и IIб, например соли щелочных металлов, прежде всего натрия или калия, соли щелочно-земельных металлов, прежде всего кальция или магния, а также аммониевые соли с аммиаком или органическими аминами либо четвертичными аммониевыми основаниями, в частности с необязательно С-гидроксилированными алифатическими аминами, прежде всего моно-, ди- либо три(низш.)алкиламинами, как, например, метил-, этил- либо диэтламин, моно-, ди- либо три(гидрокси(низш. )алкил)аминами, такими как этаноламин, диэтаноламин либо триэтаноламин, трис(гидроксиметил)нафтильные остатки или 2-гидрокси-трет-бутиламин, либо N-(гидрокси(низш. )алкил) -N, N-ди(низш. )алкиламинами, соответственно N-(полигидрокси(низш.)алкил)-N-(низш.)алкиламинами, такими как 2-(диметиламино)этанол или D-глюкамин или холин, либо четвертичными алифатическими гидроксидами аммония, как, например, гидроксид тетрабутиламмония.

Кислотно-аддитивные соли соединений формулы I представляют собой, например, их фармацевтически приемлемые соли соответствующих минеральных кислот, таких как галогенводородные кислоты, серная кислота или фосфорная кислота, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты или фосфаты, соли соответствующих карбоновых кислот, таких как необязательно гидроксилированные (низш.)алкановые кислоты, например уксусная кислота, гликолевая кислота, пропионовая кислота, молочная кислота или пивалиновая кислота, необязательно гидроксилированные и/или замещенные оксогруппой (низш. )алкандикарбоновые кислоты, например щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, пировиноградная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, а также ароматических, гетероароматических либо алифатических карбоновых кислот, таких как бензойная кислота, никотиновая кислота или миндальная кислота, и соли соответствующих алифатических либо ароматических сульфокислот или N-замещенных сульфаминокислот, например метансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты или N-циклогексилсульфаминаты (цикламаты). Перечень указанных солей включает как полные, так и неполные соли, т.е. соли с 1, 2 или 3, предпочтительно двумя, эквивалентами основания на моль кислоты формулы I, соответственно соли с 1, 2 или 3 эквивалентами, предпочтительно 1 эквивалентом кислоты на моль основания формулы I.

Для выделения или очистки могут использоваться также фармацевтически неприемлемые соли. Однако в терапевтических целях могут применяться только фармацевтически приемлемые, нетоксичные соли, которые поэтому и отнесены к предпочтительным.

Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. Они обладают высокой степенью сродства по отношению к рецепторам возбуждающих (электрический/химический сигнал) аминокислот, таким как АМРА-рецепторы, NМDА (каинат)-рецепторы и/или к местам связывания глицина на NMDA-рецепторах. Сродство к указанным рецепторам может быть в зависимости от структуры полным или селективным. Ряд соединений формулы I проявляют прежде всего высокую степень сродства к АМРА- и/или NМDА (каинат) рецепторам и в то же время меньшую степень сродства по отношению к местам связывания глицина на NMDA-рецепторе.

Способность к связыванию получаемых согласно изобретению соединений и их солей может быть подтверждена in vitro радиографическим методом на мембранах головного мозга крыс (мышей) на основании вытеснения [³Н]-АМРА, [³Н] -каината, [³Н]-ДХКК (5,7-дихлоркинуреновая кислота), соответственно [³Н] -MDL 105, 510, и при этом определяют концентрацию (IC₅₀), требуемую для 50%-ного вытеснения.

В целях определения сродства к АМРА-рецепторам можно использовать, например, постановку опыта с пробой рецептора, воспринимающего излучение, как это описано у Ноnоrе Т., Lauridsen J. и Krogsgaard-Larsen в Journ. Neurochem. 38. 173-178 (1981), где для соединений формулы I выявлены IC₅₀-значения от порядка 0,05 до порядка 5 мкм. Сродство к каинат-рецепторам может быть определено, например, постановкой опыта с пробой рецептора, воспринимающего излучение, описанного у Simon J.R., Contrera J.F. и Kuhn M.J.J. в Neurochem. 26, 141-147 (1975), где для соединений формулы I выявлены IC₅₀-значения от порядка 0,5 до порядка 5 мкм.

Способность к связыванию соединений формулы I по отношению к местам связывания глицина на NMDA-рецепторе может быть определена, например, постановкой опыта с пробой рецептора, воспринимающего излучение, описанного у Baron M. B., Siegel B.W. и др. в Eur. Journ. Pharmacol., Molec. Pharmacol. Section 206, стр. 149-154 (1991) и у Canton Т., Doble и др. в Journ. Pharm. Pharmacol. 44, стр. 812-816 (1992), где использовали мембраны коры головного мозга крыс и гиппокампа крыс. IC₅₀-значение соединений формулы I, выявленное в ходе проведения этого опыта, составляет от порядка 0,005 до порядка 5 мкМ.

Благодаря этим свойствам соединения формулы I обладают ярко выраженным противосудорожным эффектом, который выявляют in vivo, например, на мыши и который проявляется в ярко выраженном защитном действии по отношению к судорогам, вызываемым электрошоком или метразолом, причем в таких исследованиях можно использовать обычную модель мыши, которую подвергают электрошоку или у которой индуцируют метразолом появление судорог, как это описано у Schmutz и др. в Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342, 61-66 (1990).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться тем самым с высокой эффективностью для профилактики и терапии патологических состояний, реагирующих на блокирование рецепторов эксцитаторных аминокислот, прежде всего на блокирование одного или нескольких из вышеназванных субтипов рецепторов эксцитаторных аминокислот, например, для лечения и профилактики нейродегенеративных заболеваний, таких как заболевания, являющиеся следствием инсульта, гипогликемии, аноксии или поражений головного мозга, проявляющихся в параличе, ишемических заболеваний головного мозга, таких как церебральная ишемия, церебральная ишемия при хирургических операциях на сердце или остановках сердца, перинатальная афиксия, припадки эпилепсии, хорея Хантингтона, болезни Альцгеймера и Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, травмы спинного и головного мозга, а также интоксикация, вызванная нейротоксинами или злоупотреблением наркотическими средствами, для терапии и лечения ишемических заболеваний глаз, спазмов сосудов и мышц, связанных, например, с мигренью или местной либо общей спастикой, судорог, связанных, например, с приступами эпилепсии, а также для лечения и профилактики состояний страха и болезненных состояний, связанных, например, с невралгией тройничного нерва.

Изобретение относится в первую очередь к соединениям формулы I, в которой R₁ обозначает гидрокси, (низш.)алкил, (низш,)алкенил, фенил(низш.)алкил, нафтил(низш.)алкил, фенил или нафтил, Х обозначает (низш.)алкилен, (низш.)алкилиден, оксо(низш.)алкилен, оксо (низш. ) алкенилен, полигалоген (низш.) алкилиден, карбокси(низш.)алкилиден, гидрокси (низш. ) алкилиден, (низш. )алкокси (низш. ) алкилиден, (низш. )алкилтио (низш. ) алкилиден, 3-6-членный циклоалкилен, 3-6-членный циклоалкилиден, 3-6-членный бензоциклоалкенилиден, 3-6-членный циклоалкил(низш. )алкилен, 3-6-членный циклоалкил (низш.) алкилиден, фенил (низш.)алкилен, фенил(оксо) (низш. )алкилен, фенил(низш.)алкилиден, пирролил(низш.)ал-килиден, фурил (низш. ) алкилиден, тиенил (низш. ) алкилиден, пиридил(низш. )алкилиден, фенилен или нафтилен, R₂ обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкенил, фенил (низш.)алкил или нафтил(низш.)алкил, причем циклическая система указанных циклоалкиленовых, циклоалкилиденовых, необязательно сконденсированных с бензольным ядром циклоалкиленовых, циклоалкилиденовых либо циклоалкенилиденовых, циклоалкил(низш. )алкилиденовых, фенил(низш. )алкиленовых, фенил(оксо) (низш.)алкиленовых, фенил (низш.)алкилиденовых, фурил(низш.)алкилиденовых, тиенил (низш.) алкилиденовых, пиридил (низш. ) алкилиденовых, фениленовых, нафтиленовых, фенил (низш. )алкильных и нафтил(низш.)алкильных остатков может быть замещенной, например, (низш.)алкилом, (низш.)алкокси-, фенилокси-, гидроксильной группами, галогеном, трифторметилом, ди(низш.)-алкиламино-, (низш.)алканоиламино-, нитро-, карбоксильной, (низш.)алкоксикарбонильной, карбамоильной и/или цианогруппами, alk представляет собой (низш.)алкилиден и R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, галоген, трифторметил, циано или нитро, и к их солям.

Изобретение относится прежде всего к соединениям формулы I, в которой R₁ обозначает гидрокси, С₁-С₄алкил, такой как метил либо бутил, фенил-C₁-С₄алкил, такой как бензил, или фенил, Х обозначает прямоцепной или разветвленный С₁-С₄алкилен, такой как метилен либо 1,2-этилен, прямоцепной или разветвленный С₁-С₄алкилиден, такой как 1,1-этилен, 1,1- либо 2,2-пропилиден или 1,1-бутилиден, оксо-С₂-С₄-алкилен, такой прежде всего, как 1-оксоэтилен либо 1-оксопропилен, оксо-С₃-С₄алкенилен, такой как 1-оксопроп-2-енилен либо 1-оксобут-2-енилен, прямоцепной или разветвленный C₁-С₄алкилен, такой прежде всего, как метилен, полигалоген- С₁-С₄алкилиден, такой прежде всего, как 2,2,2-трифторэтилиден, карбокси-С₁-С₄алкилиден, такой как карбоксиметилен, гидрокси-С₂-С₄алкилиден, такой как 3-гидроксипропилиден либо 4-гидроксибутилиден, 3-6-членный циклоалкилен, такой как циклопропилен либо 1,2-циклогексилен, 3-6-членный циклоалкилиден, такой как циклопропилиден либо циклогексилиден, 3-6-членный бензоциклоалкенилиден, такой как индан-2,2-илиден, незамещенный либо замещенный С₁-С₄алкилом, таким как метил, С₁-С₄алкоксигруппой, такой как метокси, фенилокси, гидрокси, галогеном с атомным номером до 35 и 35, таким как фтор, хлор либо бром, трифторметилом, ди-С₁-С₄алкиламиногруппой, такой как диметиламино, С₁-С₇алканоиламиногруппой, такой как ацетиламино, нитрогруппой, карбоксильной группой, С₁-С₄алкоксикарбонилом, таким как метоксикарбонил или этоксикарбонил, карбамоилом и/или цианогруппой фенил(оксо)-С₂-С₄алкилен, такой как 1-оксо-2-фенилэтилен, или фенил-С₁-С₄алкилиден, такой как бензилиден, пирролил-С₁-С₄алкилиден, такой как пирролилметилен, фурил-С₁-С₄алкилиден, такой как фурилметилен, тиенил-С₁-С₄алкилиден, такой как тиенилметилен, или фенилен, R₂ обозначает водород, С₁-С₄алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил либо бутил, незамещенный или замещенный С₁-С₄алкилом, таким как метил, С₁-С₄алкоксигруппой, такой как метокси, гидроксильной группой, галогеном с атомным номером до 35 и 35, таким как фтор, хлор либо бром, трифторметилом, нитрогруппой, карбоксильной группой, С₁-С₄алкоксикарбонилом, таким как метоксикарбонил, карбамоилом и/или цианогруппой, фенил-С₁-С₄алкил, такой как бензил, alk представляет собой С₁-C₄алкилиден, такой как метилен либо 1,1-этилен, и R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₄алкил, такой как метил либо этил, галоген с атомным номером до 35 и 35, такой как хлор либо бром, трифторметил, циано или нитро, и к их солям.

Изобретение относится прежде всего к соединениям формулы I, в которой R₁ обозначает гидрокси, Х обозначает прямоцепной или разветвленный С₁-С₄алкилиден, такой как метилен, этилиден, этилен, 1,1- либо 2,2-пропилиден или 1,1-бутилиден, прямоцепной или разветвленный С₁-С₄акилен, такой как этилен, 1,2-либо 1,3-пропилен, 1,4- либо 1,2-бутилен, оксо-С₂-С₄алкилен, такой как 1-оксоэтилен либо 1-оксопропилен, 3-6-членный циклоалкилен, такой как циклопропилен либо 1,2-циклогексилен, или 3-6-членный циклоалкилиден, такой как циклопропилиден либо циклогексилиден, R₂ обозначает водород или С₁-С₄алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил либо бутил, alk представляет собой С₁-С₄алкилиден, такой как метилен либо 1,1-этилен, и R₃, R₄ и R₅ независимо друг от друга обозначают водород, С₁-С₄алкил, такой как метил либо этил, галоген с атомным номером до 35 и 35, такой как хлор либо бром, трифторметил, циано или нитро, и к их солям.

Изобретение относится в самую первую очередь к соединениям формулы I, в которой R₁ обозначает гидрокси, Х обозначает прямоцепной или разветвленный С₁-С₄алкилиден, такой как метилен, этилиден, этилен, 1,1- либо 2,2-пропилиден или 1,1-бутилиден, прямоцепной или разветвленный С₁-С₄алкилен, такой как этилен, 1,2-либо 1,3-пропилен, 1,4- либо 1,2-бутилен, 3-6-членный циклоалкилен, такой как циклопропилен либо 1,2-циклогексилен, или 3-6-членный циклоалкилиден, такой как циклопропилиден либо циклогексилиден, R₂ обозначает водород или С₁-С₄алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил либо бутил, alk представляет собой С₁-С₄алкилиден, такой как метилен, R₄ обозначает водород, С₁-С₄алкил, такой как метил либо этил, галоген с атомным номером до 35 и 35, такой как хлор либо бром, трифторметил, циано или нитро и R₃ и R₅ обозначают водород, и к их солям.

Изобретение относится конкретно к представленным в примерах соединениям формулы I и их солям, к способу их получения, к содержащим их препаратам и к их применению в качестве активных веществ в лекарственных средствах.

Способ получения соединений формулы I отличается тем, что из соединения формулы II в которой R_A обозначает водород или гидроксизащитную группу, R_B представляет собой одну из групп, указанных для R₂, или аминозащитную группу и радикалы R_c и R_D обозначают идентичные или разные гидроксизащитные групппы, a R₁, X, R₂, alk, R₃, R₄ и R₅ имеют указанные выше значения, отщепляют гидроксизащитные группы R_C и R_D, а также необязательно имеющуюся гидроксизащитную группу R_A и необязательно имеющуюся аминозащитную группу R_B и при необходимости полученное соответственно соединение переводят в другое соединение формулы I, получаемую по способу смесь изомеров разделяют на компоненты и предпочтительный в каждом случае изомер отделяют и/или получаемое по способу свободное соединение переводят в соль или же получаемую по способу соль переводят в соответствующее свободное соединение.

В качестве гидроксизащитных групп R_A могут рассматриваться, например, обычные, используемые для промежуточной защиты фосфоновых групп гидроксизащитные группы, такие, в частности, как (низш.)алкил, например метил, этил или изопропил, кроме того, необязательно замещенные фенил (низш.)алкильные группы, такие как бензил, а также три(низш.)алкилсилил, такой как триметилсилил.

В роли гидроксизащитных групп R_C и/или R_D могут выступать, например, обычные, используемые для промежуточной защиты лактамовых групп гидроксизащитные группы, в частности эфирообразующие группы, такие как (низш.)алкил, предпочтительно метил.

Пригодными аминозащитными группами R_B являются, например, используемые обычно для промежуточной защиты аминогрупп защитные группы, такие как производные полуэфира угольной кислоты ацильные группы, такие как (низш. )алкоксикарбонил или необязательно замещенные фенилокси- или фенил (низш. )алкоксикарбонильные группы.

Отщепление вышеназванных защитных групп R_C, R_D и необязательно R_A и/или R_B осуществляют обычным образом, например путем обработки кислотой, такой как соляная кислота, например, 1 н.-4 н. соляная кислота, 20-40% бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте, или путем обработки три(низш. )алкилгалогенсиланом, таким как триметилбромсилан, либо гекса(низш. )алкилдисилазаном, таким как гексаметилдисилазан, с последующим добавлением (низш. )алканола, такого как этанол, который реагирует с силановым компонентом с высвобождением при этом галогенводорода. Альтернативная возможность отщепления защитных групп состоит в проведении обработки кислотой Льюиса, такой как три(низш.)алкилгалогенсилан, причем для этого могут потребоваться более жесткие условия, в частности температуры в интервале от порядка 50 до порядка 110^oС.

Исходные вещества формулы II получают, например, благодаря тому, что в соответствующем соединении формулы III нитрогруппу обычным путем, например каталитическим гидрированием в присутствии палладия или никеля Ренея, восстанавливают до аминогруппы, полученный фенилен-1,2-диамин в кислых условиях, например в присутствии соляной кислоты, с помощью щавелевой кислоты конденсируют с получением соответствующего хиноксалиндиона формулы IV который взаимодействием с галогенирующим агентом, вводящим галоген Hal, например с фосфороксихлоридом, переводят в соответствующий 2,3-дигалогенхиноксалин формулы V в этом последнем группы Hal обычным путем, например взаимодействием с (низш. )алканолятом щелочного металла, такого как метанолят натрия, заменяют на защищенную гидроксигруппу -OR_C, соответственно -OR_D, такую как (низш. )алкокси, прежде всего метокси, полученное соединение формулы VI галогенирующим агентом, вводящим галоген Hal, таким как N-бромсукцинимид, в присутствии азоизобутиронитрила или пероксида дибензоила, в боковой цепи галогенируют с образованием соответствующего соединения формулы VII и это соединение взаимодействием с азидом, таким как азид натрия, и последующим восстановлением, например, путем обработки трифенилфосфином и водой переводят в соответствующее аминосоединение формулы VIII которое подвергают реакции конденсации либо с карбонильным соединением формулы Н-Х= O (IX) и затем в присутствии основания, такого как три(низш. )алкиламин, с три(низш.)алкилсилиловым эфиром, таким как триметилсилиловый эфир, соединения формулы Х либо в присутствии цианоборогидрида натрия непосредственно с соединением формулы XI Этот вариант способа пригоден прежде всего для получения соединений формулы I, где Х обозначает двухвалентный алифатический, циклоалифатически-алифатический, аралифатический или гегероарилалифатический остаток.

Согласно одной из модификаций этого варианта способа особенно предпочтительной для получения соединений формулы I, где Х представляет собой (низш. )алкилиден, прежде всего метилен, амин формулы Х подвергают взаимодействию с формальдегидом либо отдающим формальдегид агентом с получением соответствующего триазинана формулы XII который затем, например, в присутствии основания, такого как три(низш. )алкиламин, подвергают взаимодействию с три(низш.)алкилсилиловым эфиром, таким как триметилсилиловый эфир, соединений формулы X.

Для получения соединений формулы II, где Х в -положении по отношению к аминогруппе несет оксогруппу, аминосоединение VIII предпочтительно в присутствии связывающего воду агента, такого как карбодиимид, например гидрохлорида N-(диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, подвергают взаимодействию с соответствующим карбоновокислотным соединением формулы XIII либо в присутствии основного конденсирующего средства осуществляют взаимодействие с реакционноспособным производным, таким как галогенангидрид кислоты или реакционноспособный эфир, указанного соединения.

Для получения соединений формулы II, где Х представляет собой двухвалентный циклоалифатический или ароматический остаток предпочтительно исходить из галогенных соединений формулы VII и затем эти последние подвергать по обычной технологии реакции конденсации с соответствующим аминокомпонентом формулы XIV Получаемые по способу соединения можно переводить обычным путем в другие соединения формулы I. Так, в частности, в соединения формулы I, где R₂ обозначает водород, обычным путем можно вводить алифатические или аралифатические остатки, такие как (низш.)алкильные, (низш.)алкенильные либо (низш. )алканоильные остатки, например, взаимодействием с (низш.)алкилирующим агентом, таким как (низш.)алкилгалогенид, или реакционноспособным производным (низш. )алкановой кислоты, таким как хлорангидрид (низш.)алкановой кислоты, при необходимости в присутствии обычного основного конденсирующего средства.

Другая возможность заключается в том, что соединения формулы I, содержащие этерифицированные или амидированные карбоксильные группы, обычным путем гидролизуют до соответствующих карбоновых кислот или соединения формулы I, содержащие свободную карбоксильную группу, обычным путем этерифицируют или амидируют.

Кроме того, в полученных соединениях формулы I цианогруппу можно переводить обычным путем в карбамоильную группу.

Полученные соли можно по обычной технологии превращать в свободные соединения, например, путем обработки основанием, таким как гидроксид щелочного металла, карбонат либо гидрокарбонат металла, или каким-либо другим вышеназванным связывающим соль основанием, соответственно кислотой, такой как минеральная кислота, например хлористым водородом, или же какой-либо другой вышеназванной связывающей соль кислотой.

Полученные соли могут переводиться по обычной технологии в другие соли, кислотно-аддитивые соли, например, путем обработки соответствующей солью металла, такой как соль натрия, бария или серебра, какой-либо другой кислоты в соответствующем растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль не растворима и вследствие этого выделяется из равновесной системы, и в основные соли за счет высвобождения свободной кислоты и повторного высаливания.

Соединения формулы I, включая их соли, могут быть получены также в виде гидратов или включать используемый для кристаллизации растворитель.

В силу того, что между новыми соединениями в свободном виде и в виде их солей существует тесная связь, выше и в последующем под понятием "свободные соединения и их соли" по смыслу и соображениям целесообразности имеются в виду также соответствующие соли, соответственно свободные соединения.

Получаемые смеси диастереомеров и смеси рацематов, исходя из физико-химических различий компонентов, можно разделять по известной технологии на чистые диастереомеры, соответственно рацематы, например, посредством хроматографии и/или фракционной кристаллизации.

Получаемые рацематы можно, кроме того, с помощью известных методов разлагать на оптические антиподы, например, путем перекристаллизации из оптически активного растворителя с помощью микроорганизмов или же взаимодействием полученной смеси диастереомеров, соответственно рацематов с оптически активным вспомогательным соединением, например, соответственно содержащихся в соединениях формулы I кислых, основных или функционально модифицируемых групп с оптически активной кислотой, основанием либо с оптически активным спиртом, на смеси диастереомерных солей, соответственно функциональных производных, таких как сложные эфиры, проводить их разделение на диастереомеры, из которых по соответственно обычной технологии можно высвобождать требуемый в каждом случае энантиомер. Пригодными в этих целях основаниями, кислотами, соответственно спиртами являются, например, оптически активные алкалоидные основания, такие как стрихнин, цинхонин или бруцин, либо D- или L-(1-фенил)этиламин, 3-пипеколин, эфедрин, амфетамин и аналогичные синтезируемые основания, оптически активные карбоновые или сульфоновые кислоты, такие как хинная кислота либо D- или L-винная кислота, D- или L-ди-о-т