Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции

Ароматические соединения и содержащие их фармацевтические композиции

Реферат

 

Изобретение относится к соединениям формулы (I) R⁴-A-CH(R³)N(R²)B-R¹, где А представляет необязательно замещенную фенильную группу при условии, что группы -CH(R³)N(R²)B-R¹ и -OR⁴ находятся в 1,2-положении по отношению друг к другу на атомах углерода кольца, и при условии, что атом кольца, находящийся в ортоположении по отношению к OR⁴ - присоединенной группе (и, следовательно, в 3-положении по отношению к -chr³NR²-связывающей группе), является незамещенным; В - пиридил или пиридазинил; R¹ находится на кольце В в 1,3- или 1,4-положении по отношению к -CH(R³)N(R²)-связывающей группе и представляет собой карбокси, карбамоил или тетразолил, или R¹ представляет группу формулы -СОNR^aR^a1, где R^a - водород или С_1-6алкил и R^a1 - С_1-6алкил, или R¹ представляет группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b - С_1-6алкил, трифторметил или 5-членный гетероарил, выбранный из изооксазолила и тиадиазолила, необязательно замещенного С_1-6алкилом или С_1-4алканоиламиногруппой; R² - С_1-6алкил; R³ - водород; R⁴ - С_1-4алкил, С_3-7циклоалкил, С_1-3алкил или С_3-7циклоалкил, где указанный С_1-6алкил необязательно замещен гидроксигруппой или галогеном, или их фармацевтически приемлемой соли или in vivo-гидролизуемым сложным эфирам. Соединения являются антагонистами болеусиливающего действия простагландинов типа Е. Раскрываются также способ получения указанных соединений, промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая композиция для устранения боли и способ устранения боли. 5 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым ароматическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим ценными фармакологическими свойствами. Более конкретно, соединения по изобретению являются антагонистами болеусиливающего действия простагландинов Е-типа. Изобретение относится также к способам получения ароматических соединений и их фармацевтически приемлемых солей; к содержащим их новым фармацевтическим композициям и к использованию соединений для ослабления боли.

Соединения по изобретению могут быть использованы для ослабления боли, такой как боль, связанная с заболеванием суставов (например, ревматоидный артрит и остеоартрит), послеоперационная боль, послеродовая боль, боль, связанная с заболеванием зубов (например, кариес зубов и гингивит), боль, связанная с ожогами (включая солнечный ожог); для лечения заболеваний костей (таких, как остеопороз, злокачественная гиперкальцемия и болезнь Педжета); для ослабления боли, связанной со спортивными травмами и растяжением связок, а также для лечения любых других болезненных состояний, в которых простагландины Е-типа целиком или частично играют патофизиологическую роль.

Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) и опиаты представляют собой основной класс болеутоляющих препаратов. Однако обе эти группы соединений оказывают нежелательное побочное действие. Известно, что НСПВС вызывают раздражение желудочно-кишечного тракта, а опиаты, как известно, являются наркотическими средствами.

Заявители обнаружили класс соединений, которые структурно отличаются от НСПВС и опиатов и которые могут быть использованы в качестве болеутоляющих средств.

Соединения по изобретению могут также обладать противовоспалительным, жаропонижающим и противопоносным свойствами и быть эффективными при лечении других состояний, в которых простагландин Е₂-(PGE₂) целиком или частично играет патофизиологическую роль.

В Европейской патентной заявке 0000816 (Пример 28) описана 2-[2-метоксибензиламино] пиридин-5-карбоновая кислота, которая, как указывается, может быть использована для лечения диабета. В патенте США 4 362 892 (Пример 8) описана 4-[2-метоксибензиламино] бензойная кислота и указывается, что это соединение обладает гиполипидемической активностью. 3-[2-Метоксибензиламино] -4-хлор-5-сульфамоилбензойная кислота и 3-[2,3-диметоксибензиламино]-4-хлор-5-сульфамоилбензойная кислота описаны Р. Feit и др. (J. Med. Chem., 1970, 13, 1071) как диуретические средства. 5-[2,5-Диметоксибензиламино]-2-гидроксибензойная кислота описана Р. Nussbaumer и др. (J. Med. Chem., 1994, 34, 4079) как антипролиферативное средство.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I: где А представляет необязательно замещенные: фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидил, тиенил, тиазолил, оксазолил или тиадиазолил, имеющие, по крайней мере, два смежных кольцевых атома углерода; при условии, что группы -CH(R³)N(R²)B-R¹ и -OR⁴ находятся в 1,2-положениях по отношению друг к другу на кольцевых атомах углерода и кольцевой атом углерода, находящийся в ортоположении по отношению к ОR⁴-присоединенной группе (и, следовательно, в 3-положении по отношению к -chr³NR² - присоединенной группе), является незамещенным; В представляет необязательно замещенные: фенил, пиридил, тиазолил, оксазолил, тиенил, тиадиазолил, имидазолил, пиразинил, пиридазинил или пиримидил; R¹ находится в кольце B в 1,3- или 1,4-положении по отношению к -CH(R³)N(R²)-присоединенной группе и представляет карбокси, карбоксиС_1-3алкил, тетразолил, тетразолилС_1-3алкил, тетроновую кислоту, гидроксамовую кислоту, сульфоновую кислоту, либо R¹ представляет группу формулы -CONR^aR^a1, где R^a представляет водород или C_1-6алкил и R^a1 представляет водород, C_1-6алкил (необязательно замещенный галогеном, амино, С_1-4алкиламино, ди-С_1-4алкиламино, гидрокси, нитро, циано, трифторметилом, С_1-4алкокси или C_1-4алкоксикарбонилом), С_2-6алкенил (при условии, что двойная связь не находится в 1-положении), С_2-6алкинил (при условии, что тройная связь не находится в 1-положении), карбоксифенил, 5- или 6-членный гетероциклилС_1-3алкил, 5- или 6-членный гетероарилС_1-3алкил, 5- или 6-членный гетероциклил или 5- или 6-членный гетероарил; либо R^a и R^a1, взятые вместе с атомом азота амидной группы, к которому они присоединены (NR^aR^a1), образуют аминокислотный остаток или его сложный эфир, либо R¹ представляет группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b представляет C_1-6алкил (необязательно замещенный галогеном, гидрокси, нитро, циано, трифторметилом, C_1-4алкокси, амино, С_1-4алкиламино, ди-С_1-4алкиламино или С_1-4алкоксикарбонилом), С_2-6алкенил (при условии, что двойная связь не находится в 1-положении), С_2-6алкинил (при условии, что тройная связь не находится в 1-положении), 5- или 6-членный гетероциклилС_1-3алкил, 5- или 6-членный гетероарилС_1-3алкил, фенилС_1-3алкил, 5- или 6-членный гетероциклил, 5- или 6-членный гетероарил или фенил; где любая гетероциклическая или гетероарильная группа в R^a1 является необязательно замещенной галогеном, гидрокси, нитро, циано, трифторметилом, С_1-4алкокси или С_1-4алкоксикарбонилом и любая фенильная, гетероциклическая или гетероарильная группа в R^b является необязательно замещенной галогеном, трифторметилом, нитро, гидрокси, амино, циано, C_1-6алкокси, С_1-6алкилS(O)_р- (р=0, 1 или 2), C_1-6алкилом, карбамоилом, С_1-4алкилкарбамоилом, ди(С_1-4алкил) карбамоилом, С_2-6алкенилом, С_2-6алкинилом, С_1-4алкоксикарбониламино, С_1-4алканоиламино, С_1-4алканоил(N-С_1-4алкил) амино, С_1-4алкансульфонамидо, бензолсульфонамидо, аминосульфонилом, С_1-4алкиламиносульфонилом, ди(С_1-4алкил) аминосульфонилом, С_1-4алкоксикарбонилом, С_1-4алканоилокси, C_1-6алканоилом, формилС_1-4алкилом, гидроксииминоС_1-6алкилом, С_1-4алкоксииминоС_1-6алкилом или C_1-6алкилкарбамоиламино; или R¹ представляет группу формулы -SO₂N(R^c)R^c1, где R^c представляет водород или С_1-4алкил и R^c1 представляет водород или С_1-4алкил; или R¹ представляет группу формулы (IA), (IB) или (IC): где X представляет СН или азот, Y представляет кислород или серу, Y' представляет кислород или NR^d и Z представляет CH₂, NR^d или кислород, при условии, что в кольце имеется не более одного атома кислорода и, по крайней мере, имеется два гетероатома, и где R^d представляет водород или C_1-4алкил.

R² представляет водород, C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, циано или трифторметилом; С_2-6алкенил (при условии, что двойная связь не находится в 1-положении), С_2-6алкинил (при условии, что тройная связь не находится в 1-положении), фенил C_1-3алкил или пиридилС_1-3алкил; R³ представляет водород, метил или этил; R⁴ представляет необязательно замещенные: C_1-6алкил, С_3-7циклоалкилС_1-3алкил или С_3-7циклоалкил; и N-оксиды группы -NR², где это химически возможно; и S-оксиды серусодержащих колец, где это химически возможно; и их фармацевтически приемлемые соли и in vivo-гидролизуемые сложные эфиры и амиды, за исключением 2-[2-метокси-бензиламино]пиридин-5-карбоновой кислоты, 4-[2-метоксибензил-амино] бензойной кислоты, 3-[2-метоксибензиламино] -4-хлор-5-сульфамоилбензойной кислоты, 3-[2,3-диметоксибензиламино]-4-хлор-5-сульфамоилбензойной кислоты и 5-[2,5-диметокси-бензиламино]-2-гидроксибензойной кислоты.

5- или 6-членной гетероарильной кольцевой системой является моноциклическая арильная кольцевая система, имеющая 5 или 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из атомов азота, кислорода и серы.

5- или 6-членным насыщенным или частично насыщенным гетероциклическим кольцом является кольцевая система, имеющая 5 или 6 кольцевых атомов, где 1, 2 или 3 кольцевых атома выбраны из атомов азота, кислорода и серы.

Конкретными 5- или 6-членными моноциклическими гетероарильными кольцами являются пирролил, имидазолил, пиразолил, изотиазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тиазолил, тиадиазолил, тиенил, фурил и оксазолил.

Конкретными 5- или 6-членными насыщенными или частично насыщенными гетероциклическими кольцевыми системами являются пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил и морфолинил.

Конкретные заместители у кольцевых атомов углерода в А (гетероциклические и гетероарильные кольца) включают галоген, трифторметил, нитро, гидрокси, амино, С_1-4алкиламино, ди-С_1-4алкиламино, циано, C_1-6алкокси, С_1-6алкил S(O)_р- (р=0, 1 или 2), C_1-6алкил (необязательно замещенный гидрокси, амино, галогеном, нитро или циано), СF₃S(O)_р- (р=0, 1 или 2), карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, ди(С_1-4алкил) карбамоил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, C_1-4алкоксикарбониламино, С_1-4алканоиламино, С_1-4алканоил (N-С_1-4алкил) амино, C_1-4алкансульфонамидо, бензолсульфонамидо, аминосульфонил, С_1-4алкиламиносульфонил, С_1-4алканоиламиносульфонил, ди(С_1-4алкил) аминосульфонил, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-4алканоилокси, C_1-6алканоил, формилС_1-4алкил, трифторС_1-3алкилсульфонил, гидроксииминоС_1-6алкил, C_1-4алкоксииминоС_1-6алкил и C_1-6алкилкарбамоиламино.

В случае, когда кольцевой атом азота в А может быть замещен, но не кватернизован, он является незамещенным или замещенным С_1-4алкилом.

Конкретные заместители у кольцевых атомов углерода в В включают галоген, трифторметил, нитро, гидрокси, C_1-6алкокси, C_1-6алкил, амино, С_1-4алкиламино, ди(C_1-4алкил)амино, циано, С_1-6алкилS(O)_р- (р=0, 1 или 2), карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил и ди(С_1-4алкил) карбамоил.

В случае, когда кольцевой атом азота в B может быть замещен, но не кватернизован, он является незамещенным или замещенным С_1-4алкилом.

Термин "алкил", используемый в настоящем описании, означает заместители с прямой или разветвленной цепью, например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и изобутил; и функциональные группы на алкильной цепи могут присутствовать в любой части этой цепи, так, например, гидроксииминоС_1-4алкилом является 1-(гидроксиимино)пропил и 2-(гидроксиимино)пропил.

C_1-6алкилом, замещенным галогеном, является трифторметил.

Аминокислотными остатками, образованными из R^a и R^a1, взятыми вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются остатки (-NHCH(R)COOH), производные природных или не встречающихся в природе аминокислот. Примеры подходящих аминокислот включают глицин, аланин, серин, треонин, фенил-аланин, глутаминовую кислоту, тирозин, лизин и диметилглицин.

Подходящие кольцевые системы формул (1А), (1В) или (1С) включают 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 3-оксо-2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 3-тиоксо-2,3-дигидро-1,2,4-оксадиазол-5-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-триазол-3-ил, 5-тиоксо-4,5-дигидро-1,3,4-оксадиазол-2-ил, 1,3,4-оксадиазол-2-ил, 3-гидрокси-2-метилпиразол-5-ил, 3-оксо-2,3-дигидроизоксазол-5-ил, 5-оксо-1,5-дигидроизоксазол-3-ил и 5-оксо-2,3-дигидропиразол-3-ил.

Примерами C_1-6алкоксикарбонила являются метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил; примерами карбоксиС_1-3алкила являются карбоксиметил, 2-карбоксиэтил, 1-карбоксиэтил и 3-карбоксипропил; примерами C_1-6алкоксикарбонилС_1-3алкила являются метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил и метоксикарбонилэтил; примерами тетразолилС_1-3алкила являются тетразолилметил и 2-тетразолилэтил; примерами C_1-4aлкокси являются метокси, этокси, пропокси и изопропокси; примерами С_2-6алкенила являются винил и аллил; примерами С_2-6алкинила являются этинил и пропинил; примерами C_1-4алканоила являются формил, ацетил, пропионил и бутирил; примерами галогена являются фтор, хлор, бром и иод; примерами C_1-4алкиламино являются метиламино, этиламино, пропиламино и изопропиламино; примерами ди(С_1-4алкил) амино являются диметиламино, диэтиламино и этилметиламино; примерами C_1-6алкил S(O)_p - являются метилтио, метилсульфинил и метилсульфонил; примерами С_1-4алкилкарбамоила являются метилкарбамоил и этилкарбамоил; примерами ди(С_1-4алкил) карбамоила являются диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и этилкарбамоил; примерами C_1-6алкила являются метил, этил, пропил и изопропил; примерами С_1-4алкоксикарбониламино являются метоксикарбониламино и этоксикарбониламино; примерами С_1-4алканоиламино являются ацетамидо и пропионамидо; примерами С_1-4алканоил(N-С_1-4алкил) амино являются N-метилацетамидо и N-метилпропионамидо; примерами С_1-4алкансульфонамидо являются метансульфонамидо и этансульфонамидо; примерами C_1-4aлкиламиносульфонила являются метиламиносульфонил и этиламиносульфонил; примерами ди(С_1-4алкил) аминосульфонила являются диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил и этилметиламино-сульфонил; примерами _1-4алканоилокси являются ацетилокси и пропионилокси; примерами формилС_1-4алкила являются формилметил и 2-формилэтил; примерами гидроксииминоС_1-6алкила являются гидроксииминометил и 2-(гидроксиимино) этил и примерами С_1-4алкоксииминоС_1-6алкила являются метоксииминометил, этоксииминометил и 2-(метоксиимино)этил.

При этом следует отметить, что, если соединения формулы I имеют хиральный центр, то соединения по изобретению могут существовать и могут быть выделены в оптически активной или рацемической форме. Изобретение включает любую оптически активную или рацемическую форму соединения формулы I, которая обладает болеутоляющими свойствами. Синтез оптически активных форм может быть осуществлен с помощью стандартных методов органической химии, хорошо известных специалистам, например, путем разделения рацемической формы, путем синтеза из оптически активных исходных соединений или путем асимметрического синтеза. Кроме того, следует отметить, что некоторые соединения формулы I могут существовать в виде геометрических изомеров. Настоящее изобретение включает любой геометрический изомер соединения формулы I, который обладает болеутоляющими свойствами.

Следует также отметить, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в сольватированной, например гидратированной, и в несольватированной форме. Кроме того, настоящее изобретение включает все указанные сольватированные формы, обладающие болеутоляющими свойствами.

Следует также отметить, что в объем настоящего изобретения входят таутомеры соединений формулы (I).

Предпочтительно А представляет необязательно замещенные: фенил, нафтил, тиадиазолил, тиенил, пиридил или пиримидил.

Предпочтительно В представляет необязательно замещенные: пиридил, фенил, тиазолил, тиенил, пиридазинил или оксазолил.

Наиболее предпочтительно А представляет необязательно замещенные фенил или тиенил.

Более предпочтительно В представляет необязательно замещенные: пиридил, фенил, тиенил, пиридазинил или тиазолил.

В частности, А представляет необязательно замещенный фенил.

В частности, В представляет необязательно замещенные: пирид-2,5-диил, пиридазин-3,6-диил, фен-1,4-диил или тиен-2,5-диил.

Особенно предпочтительно В представляет необязательно замещенный пиридазин-3,6-диил или пирид-2,5-диил.

Особенно предпочтительно В является пиридазинилом.

Предпочтительными необязательными заместителями для кольцевых атомов углерода в А являются галоген, нитро, трифторметил, циано, амино, C_1-6алкокси, карбамоил, С_1-4алкилкарбамоил, ди(C_1-4алкил) карбамоил, С_1-4алканоиламино, C_1-6алкилS(O)_р-, С_1-4алкансульфонамидо, бензолсульфонамидо, C_1-6алканоил, С_1-4алкоксииминоС_1-4алкил и гидроксииминоС_1-4алкил.

Если А представляет 6-членное кольцо, то А является предпочтительно незамещенным или замещенным в 4-положении по отношению к группе -OR⁴.

Предпочтительными необязательными заместителями для кольцевых атомов углерода в В являются галоген, трифторметил, С_1-4алкил, амино, C_1-4алкиламино, диС_1-4алкиламино, нитро, гидрокси, C_1-6алкокси и циано.

Предпочтительно А является незамещенным или замещенным одним заместителем.

Более предпочтительно А является незамещенным или замещенным бромом, метансульфонилом, фтором или хлором.

Наиболее предпочтительно А является незамещенным или замещенным бромом или хлором.

Предпочтительно В является незамещенным или замещенным одним заместителем.

Наиболее предпочтительно В является незамещенным.

Предпочтительно R¹ представляет карбокси, карбамоил или тетразолил или R¹ представляет группу формулы -CONR^aR^a1, где R^a представляет водород или C_1-6алкил, и R^a1 представляет C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси; С_2-6алкенил; 1-морфолинил; 1-пиперидинил; 1-пирролидинил; пиридилС_1-3алкил; либо R¹ представляет группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b представляет необязательно замещенные: C_1-6алкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил.

В частности, R¹ представляет карбокси, тетразолил или группу формулы -CONR^aR^a1, где R^a представляет водород, а R^a1 представляет C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси или пиридилметил; либо R¹ представляет группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b представляет C_1-6алкил (необязательно замещенный гидрокси или фтором), фенил (необязательно замещенный ацетамидо), изоксазолил (необязательно замещенный метилом) или 1,3,4-тиадиазолил (необязательно замещенный ацетамидо).

Наиболее предпочтительно R¹ представляет карбокси, тетразол или группу формулы -CONHR^a1, где R^a1 представляет пиридилметил; или С_1-4алкил, необязательно замещенный гидрокси; или группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b представляет С_1-4алкил, 3,5-диметилизоксазол-4-ил или 5-ацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил.

В другом аспекте настоящего изобретения R¹ представляет карбокси, карбамоил или тетразолил; или R¹ представляет группу формулы -CONR^aR^a1, где R^a представляет водород или C_1-6алкил, a R^a1 представляет C_1-6алкил, необязательно замещенный гидрокси, С_2-6алкенил; 1-морфолинил; 1-пиперидинил; 1-пирролидинил; пиридилС_1-3алкил; либо R¹ представляет группу формулы -CONHSO₂R^b, где R^b является C_1-6алкилом или фенилом.

Предпочтительно R² представляет водород, метил, этил, 2,2,2-трифторэтил, цианометил, аллил или 3-пропинил.

Более предпочтительно R² представляет водород, метил, этил или пропил.

Еще более предпочтительно R² представляет водород или этил.

Наиболее предпочтительно R² является этилом.

Предпочтительно R³ является водородом.

Предпочтительно R⁴ необязательно замещен галогеном, гидрокси, С_1-4алкокси, амино, карбокси, С_1-4алкилS(O)_р (р=0, 1 или 2), карбамоилом, трифторметилом, оксо или циано.

Более предпочтительно R⁴ необязательно замещен фтором, хлором или бромом.

Наиболее предпочтительно R⁴ необязательно замещен фтором, трифторметилом, циано или гидрокси.

Предпочтительно R⁴ представляет С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или С_3-6циклоалкилметил.

Более предпочтительно R⁴ представляет пропил, изобутил, бутил, 2-этилбутил, 2(R)-метилбутил, 2(S)-метилбутил, 2,2,2-трифторэтил, циклопентилметил, циклопропилметил, циклопропил или циклопентил.

Наиболее предпочтительно R⁴ представляет пропил, изобутил, бутил, 2-этилбутил, циклопентил, циклопропилметил или циклопропил.

Предпочтительным классом соединений являются соединения формулы (II): где R¹ и R² определены выше; R⁴ представляет С_1-4алкил, С_3-6циклоалкил или С_3-6циклоалкилметил; R⁵ представляет водород или, как определено выше для заместителей кольцевых атомов углерода в А и В, представляет фенил, тиенил, пиридазинил, пиридил или тиазолил.

При этом следует отметить, что поскольку соединения формулы (I), определенные выше, могут существовать в оптически активной или рацемической формах благодаря тому, что соединения формулы (I) содержат асимметрический атом углерода, то определение активного ингредиента настоящего изобретения включает любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает болеутоляющими свойствами. Синтез таких оптически активных форм может быть осуществлен стандартными методами органической химии, хорошо известными специалистам, например, путем синтеза из оптически активных исходных соединений или путем разделения рацемической формы. Аналогично, болеутоляющие свойства соединения могут быть оценены с использованием стандартной лабораторной техники, описанной ниже.

In vivo-гидролизуемым сложным эфиром соединения формулы (I), содержащим карбоксигруппу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, образованный (C_1-6)спиртом, таким как метанол, этанол, этиленгликоль, пропанол или бутанол, либо фенолом или бензиловым спиртом, таким как фенол или бензиловый спирт или замещенный фенол или бензиловый спирт, где заместителями являются, например, галоген (такой, как фтор или хлор), (С_1-4)алкил (такой, как метил) или (C_1-4) алкоксигруппа (такая, как этоксигруппа). Этот термин также включает -ацилоксиалкиловые сложные эфиры и исходные соединения, которые разлагаются с образованием исходной гидроксигруппы. Примерами -ацилоксиалкиловых сложных эфиров являются ацетоксиметоксикарбонил и 2,2-диметилпропионилоксиметоксикарбонил.

In vivo-гидролизуемым сложным эфиром соединения формулы (I), содержащим гидроксигруппу, является, например, фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходного спирта. Этот термин включает неорганические сложные эфиры, такие как сложные эфиры фосфорной кислоты и -ацилоксиалкиловые простые эфиры, а также исходные соединения, которые образуются в результате in vivo-гидролиза сложного эфира, разлагаемого с получением исходной гидроксигруппы. Примерами простых -ацилоксиалкиловых эфиров являются ацетоксиметокси и 2,2-диметоксипропионилоксиметокси. Группы, образующие in vivo-гидролизуемый сложный эфир с высвобождением гидроксигруппы, выбраны из алканоила, бензоила, фенилацетила и замещенного бензоила и фенилацетила, алкоксикарбонила (с образованием сложных эфиров алкилкарбоновой кислоты), диалкил-карбамоила и N-(диалкиламиноэтил)-N-алкилкарбамоила (для образования карбаматов), диалкиламиноацетила и карбоксиацетила.

Подходящим in vivo-гидролизуемым амидом соединения формулы I, содержащего карбоксигруппу, является, например, N-(1-6С)алкил- или N, N-ди-(1-6С)алкиламид, такой как N-метиламид, N-этиламид, N-пропиламид, N,N-диметиламид, N-этил-N-метиламид или N,N-диэтиламид.

Подходящей фармацевтически приемлемой солью соединения формулы (I) является, например, кислотно-аддитивная соль соединения формулы (I), которое является достаточно основным, например кислотно-аддитивная соль, образованная неорганической или органической кислотой, такой как хлороводородная, бромоводородная, серная, трифторуксусная, лимонная или малеиновая кислота; или, например, соль соединения формулы (I), которое является достаточно кислотным, например соль щелочного или щелочноземельного металла, такая как соль кальция или магния, или соль аммония, либо соль, образованная органическим основанием, таким как метиламин, диметиламин, триметиламин, пиперидин, морфолин или трис-(2-гидроксиэтил)амин.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или их in vivo-гидролизуемых амидов или сложных эфиров; причем указанный способ предусматривает удаление защиты у соединения формулы (III): где R⁶ представляет R¹ или защищенный R¹; R⁷ представляет R² или защищенный R²; R³, R⁴, А и В являются такими, как они были определены выше; причем любые необязательные заместители являются необязательно защищенными; и кроме того, присутствует, по крайней мере, одна защитная группа; а затем, если это необходимо: i) получение фармацевтически приемлемой соли; ii) получение in vivo гидролизуемого сложного эфира или амида; iii) преобразование одного необязательного заместителя в другой необязательный заместитель.

Защитные группы могут быть выбраны из любых подходящих групп, описанных в литературе, и могут быть введены стандартными методами.

Защитные группы могут быть удалены любым известным методом, подходящим для удаления данной защитной группы, причем этот метод должен быть выбран так, чтобы он эффективно удалял защитную группу с минимальным воздействием на какие-либо другие группы в молекуле.

Подходящей группой для защиты гидроксигруппы является, например, арилметильная группа (в частности, бензил), три-(C_1-4) алкилсилильная группа (в частности, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил), арилди-(C_1-4) алкилсилильная группа (в частности, диметилфенилсилил), диарил(С_1-4) алкилсилильная группа (в частности, трет-бутилдифенилсилил), (C_1-4) алкильная группа (в частности, метил), (С_2-4) алкенильная группа (в частности, аллил), (C_1-4) алкоксиметильная группа (в частности, метоксиметил) или тетрагидропиранильная группа (в частности, тетрагидропиран-2-ил). Условия удаления вышеуказанных защитных групп могут варьироваться в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, арилметильная группа, такая как бензильная группа, может быть удалена путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле. Альтернативно, триалкилсилильная или арилдиалкилсилильная группа, такая как трет-бутилдиметилсилильная или диметилфенилсилильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная, фосфорная или трифторуксусная кислота, или фторидом щелочного металла или аммония, таким как фторид натрия или предпочтительно фторидтетрабутиламмония. Альтернативно, алкильная группа может быть удалена, например, путем обработки (C_1-4) алкилсульфидом щелочного металла, таким как тиоэтоксид натрия, или, например, путем обработки диарилфосфида щелочного металла, такого как дифенилфосфид лития, или, например, путем обработки тригалогенидом бора или алюминия, таким как трибромид бора. Альтернативно, (C_1-4) алкоксиметильная группа или тетрагидропиранильная группа может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная кислота или трифторуксусная кислота.

Альтернативно, подходящей защитной группой для гидроксигруппы является, например, ацильная группа, например (C_2-4) алканоильная группа (в частности, ацетил) или ароильная группа (в частности, бензоил). Условия удаления вышеуказанных защитных групп могут варьироваться в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная или ароильная группа, может быть удалена, например, путем гидролиза с использованием основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия.

Подходящей защитной группой для амино-, имино- или алкиламиногруппы является, например, ацильная группа, такая как (С_2-4) алканоильная группа (в частности, ацетил), (C_1-4) алкоксикарбонильная группа (в частности, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил), арилметоксикарбо-нильная группа (в частности, бензилоксикарбонил) или ароильная группа (в частности, бензоил). Условия удаления вышеуказанных защитных групп могут варьироваться в зависимости от выбора защитной группы. Так, например, ацильная группа, такая как алканоильная, алкоксикарбонильная или ароильная группа может быть удалена, например, путем гидролиза с использованием подходящего основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия. Альтернативно, ацильная группа, такая как трет-бутоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная или фосфорная кислота или трифторуксусная кислота, и арилметоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, может быть удалена, например, путем гидрирования в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле.

Подходящей защитной группой для карбоксигруппы является, например, этерифицирующая группа, например (C_1-4)aлкильная группа (в частности, метил или этил), которая может быть удалена путем гидролиза с использованием подходящего основания, такого как гидроксид щелочного металла, например гидроксид лития или натрия; и трет-бутильная группа может быть удалена, например, путем обработки подходящей кислотой, такой как соляная, серная, фосфорная или трифторуксусная кислота.

В другом аспекте настоящего изобретения соединения формул (I) или (III) могут быть получены: а) восстановлением соединения формулы (IV): b) когда В представляет активированный гетероцикл и R⁷ представляет водород или C_1-6алкил, взаимодействием соединения формулы (V) с соединением формулы (VI): с) взаимодействием соединения формулы (VII) с соединением формулы (VIII): d) преобразованием X² в R⁶ в соединении формулы (IX) е) когда R⁷ не является водородом, взаимодействием соединения формулы R⁷X³ с соединением формулы (X): f) взаимодействием соединения формулы (XI) с соединением формулы (XII): g) взаимодействием соединения формулы (XIII) с соединением формулы (XIV): h) взаимодействием соединения формулы (XV) с соединением формулы Х⁷R⁴: где R³, R⁴, R⁷, R⁹, А и В определены выше, а Х и X¹ являются уходящими группами, X² является предшественником R⁷; X³ является уходящей группой, X⁴ является удаляемой активирующей группой, X⁵ является уходящей группой, X⁶ является активирующей группой, а X⁷ является уходящей группой; а затем, если необходимо: i) удалением любых защитных групп; ii) получением фармацевтически приемлемой соли; iii) получением in vivo-гидролизуемого сложного эфира или амида; iv) преобразованием необязательного заместителя в другой необязательный заместитель.

Конкретными уходящими группами являются галоген, например хлор, бром и иод, сульфонаты, например тозилат, п-бромбензолсульфонат, п-нитробензолсульфонат, метансульфонат и трифторацетат, или сложные эфиры фосфорной кислоты, такие как сложный эфир диарилфосфорной кислоты.

Соединения формулы (IV) могут быть восстановлены с использованием таких агентов, как боргидрид натрия или циангидрид натрия. Соединения формулы (IV) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (VII) с соединением формулы (XV): где A, R³ и R⁴ определены выше.

Взаимодействие между соединениями формул (VII) и (XV) может происходить в стандартных условиях, которые обычно используют для получения имина (основания Шиффа), который может быть восстановлен in situ. Так, например, образование имина и восстановление in situ может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, в присутствии восстановителя, такого как цианборгидрид натрия (NаСNВН₃) в кислотных условиях (Synthesis 135, 1975; Org. Prep. Proceed. Int. 11, 201, 1979).

Соединения формул (V) и (VI) могут быть подвергнуты взаимодействию в стандартных условиях, например в апротонном растворителе, таком как ДМФ, в присутствии слабого основания при температуре в пределах от комнатной температуры до 180^oС. Подходящими Х являются галоген, тозилат, мезилат и трифторацетат. В частности, Х представляет хлор или бром.

Соединения формул (VII) и (VIII) могут быть подвергнуты взаимодействию в апротонном растворителе, таком как ДМФ, в присутствии основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия, при температуре от 0^oС до 100^oС. Подходящими Х¹ являются галоген, тозилат, мезилат и трифторацетат. В частности, Х¹ является бромом.

Предшественником группы R⁷ является группа, которая может быть преобразована в R⁷.

Конкретно, X² означает циано, карбамоил, алкоксикарбонил, карбокси и активированные карбоксигруппы, такие как хлорангидрид и активированные сложные эфиры.

Цианогруппа может быть преобразована в тетразольное кольцо путем взаимодействия, например, с азидом аммония или олова в апротонном растворителе, таком как ДМФ, при температуре от 100^oС до 130^oС. Дополнительные сведения о синтезе тетразола можно найти в работах S.J. Wittenberger & В.J. Donner JOC, 1993, 58, 4139-4141; B.E. Huff et al., Tet. Lett, 1993, 50, 8011-8014 и J.V. Duncia et al., JOC, 1991, 56, 2395-2400.

Алкоксикарбонил может быть преобразован в карбоксигруппу путем кислотного или основного гидролиза. Так, например, основный гидролиз может быть осуществлен в органическом растворителе, таком как метанол или тетрагидрофуран (ТТФ) при температуре в пределах от комнатной температуры до 100^oC в присутствии гидроксида натрия или гидроксида калия.

Кислотный гидролиз может быть осуществлен, например, в чистой муравьиной кислоте или чистой трифторуксусной кислоте, необязательно, в инертном растворителе, таком как дихлорметан.

Алкоксикарбонил или активированная карбоксигруппа, такая как хлорангидрид или активированный сложный эфир, или ацильная группа, такая как алканоильная группа, могут быть преобразованы в амидную группу путем взаимодействия с соответствующим амином в инертном растворителе, таком как ДМФ или дихлорметан, при температуре от 0^oС до 150^oС и предпочтительно при комнатной температуре в присутствии основания, такого как три