Сульфонамиды и способы их получения

Сульфонамиды и способы их получения

Реферат

 

Описываются сульфонамиды общей формулы I, где Х представляет С₃-С₉ алкиленовую группу, R² представляет Н или C₁-С₃ алкил, R¹¹ представляет Н или C₁-С₃ алкил, p представляет 0 или 1, q представляет 0-3, R¹² представляет фенил или нафтил, необязательно замещенный галогеном, метокси- или трифторметилом, 4-бифенил, циклогексил или адамантил и R¹³ независимо выбран из Н, метила и фенила, и способы их получения. Соединения I являются лигандами Н₃-рецепторов гистамина и могут быть использованы в качестве седативных средств, регуляторов сна, противосудорожных средств, антидепрессантов и модуляторов мозгового кровообращения, а также для лечения астмы и синдрома раздражения кишечника. 4 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые связываются с Н₃-рецепторами гистамина, и к способам получения таких соединений.

Гистамин хорошо известен как медиатор некоторых реакций гиперчувствительности организма, таких как, аллергическая сыпь, сенная лихорадка и астма. В настоящее время для лечения этих состояний широко применяются сильные антагонисты гистамина, так называемые "антигистамины".

В 1940 году было замечено, что некоторые физиологические эффекты гистамина, такие как, повышенная секреция кислоты в желудке и стимуляция сердечной мышцы, не блокируются антигистаминами, существующими в то время. Это обстоятельство позволило предположить, что существует, по крайней мере, два различных типа рецепторов гистамина, называемых H₁- и Н₂-рецепторами. Позже были идентифицированы антагонисты Н₂ (такие как, циметидин, ранитидин и фамотидин), которые стали важными средствами для лечения язв желудка.

В начале 1980 годов было установлено, что гистамин также играет определенную роль как нейромедиатор центральной нервной системы. Arrang et al., Nature, 302, 832-837 (1983) высказали предположение о существовании третьего подтипа гистаминового рецептора (Н₃), расположенного пресинаптически на гистаминергических нервных окончаниях. Arrang и др. предположили, что Н₃-рецептор участвует в ингибировании синтеза и высвобождения гистамина по типу обратной связи. Существование Н₃-рецептора было затем подтверждено при разработке селективных Н₃-агонистов и антагонистов (Arrang et al., Nature, 327, 117-123 (1987)). Впоследствии было показано, что Н₃-рецептор регулирует высвобождение других нейромедиаторов как в центральной нервной системе, так и в периферических органах, в частности, в легких и в желудочно-кишечном тракте. Кроме того, сообщалось, что Н₃-рецепторы регулируют высвобождение гистамина из тучных клеток и энтерохромаффин-подобных клеток.

В настоящее время существует потребность в сильных и селективных Н₃-лигандах (как агонистах, так и антагонистах), которые могут быть использованы в качестве инструментов при исследовании роли гистамина как нейромедиатора, а также его роли как нейро-, эндо- и паракринного гормона. Было также предположено, что Н₃-лиганды могут быть использованы в качестве терапевтических средств при ряде показаний, включая их использование в качестве седативных средств, регуляторов сна, противосудорожных средств, регуляторов гипоталамино-гипофизарной секреции, антидепрессантов, и модуляторов мозгового кровообращения, а также для лечения астмы и синдрома раздражения кишечника.

В патентной литературе был описан ряд имидазольных производных, которые предлагалось использовать в качестве Н₃-лигандов. Представительными являются описания в ЕР-А-0197840, ЕР-А-0214058, ЕР-А-0458661, ЕР-А-0494010, ЕР-А-0531219, WO 91/17146, WO 92/15567, WO 93/01812, WO 93/12093, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 93/14070, WO 93/20061, WO 94/17058, WO 95/06037, WO 95/11894, WO 95/14007, US-A-4988689 и US-А-5217986.

Настоящее изобретение относится к новому классу лигандов Н₃-рецептора, имеющих сульфонамидную или сульфамидную группу, расположенную на имидазоловом кольце.

Настоящее изобретение относится к соединению формулы: или где R представляет от 0 до 2 заместителей, выбранных из группы, включающей C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилтио, карбокси, C₁-C₆ карбоалкокси, нитро, тригалогенметил, гидрокси, амино, C₁-C₆ алкиламино, ди(С₁-С₆ алкил)амино, арил, C₁-C₆ алкиларил, галоген, сульфамоил и циано; R¹ представляет C₄-С₂₀ гидрокарбил (в котором один или несколько атомов водорода могут быть замещены галогеном, и вплоть до четырех атомов углерода [а в частности, от 0 до 3 атомов углерода] могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы, при условии, что R¹ не содержит группу -0-0-); R² представляет Н или C₁-C₁₅ гидрокарбил (в котором один или несколько атомов водорода могут быть замещены галогеном, и вплоть до трех атомов углерода могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы, при условии, что R² не содержит группу -0-0-); m=3-15 (предпочтительно 3-10, например, 4-9); n=2-6; каждая группа Х независимо представляет либо одна группа Х представляет -N(R⁴)-, -0- или -S- (при условии, что эта группа Х не является смежной с группой -NR²-), а остальные группы Х независимо представляют , где R³ представляет Н, C₁-C₆ алкил, С₂-С₆ алкенил, -CO₂R⁵, -CONR⁵ ₂, -CR⁵ ₂OR⁶ или -OR⁵ (где R⁵ и R⁶ представляют Н или C₁-С₃ алкил), а R⁴ представляет Н или C₁-C₆ алкил; каждая группа Y независимо представляет -C(R³)R⁴-, или вплоть до двух групп Y представляют -N(R⁴)-, -0- или -S-, а остальные группы Y независимо представляют -С(R³)R⁴-, где R³ определен выше, а одна группа R⁴ по своей структуре представляет имидазоил, имидазоилалкил, замещенный имидазолил или замещенный имидазоилалкил, а остальные группы R⁴ представляют Н или C₁-C₆ алкил, и Z представляет >C(R⁷)NR²- или >N-, где R⁷ представляет любую из групп, указанных выше для R³, и их фармацевтически приемлемым солям.

Настоящее изобретение также относится к производным ("пролекарственным" соединениям), которые разлагаются in vivo с образованием соединений формулы (I) или (II). Пролекарственные соединения обычно (но не всегда) имеют более низкую активность по отношению к рецептору-мишени, чем соединения, на которые они разлагаются. Пролекарственные соединения могут быть, в частности, использованы в случае, когда нужные соединения имеют химические или физические свойства, которые затрудняют их введение или делают его неэффективным. Так, например, нужное соединение может быть лишь плохо растворимым, либо оно может плохо проходить через эпителий слизистой оболочки, либо оно может иметь слишком короткий период полужизни в плазме. Дополнительное обсуждение пролекарственных соединений можно найти в работах Stella, V.J. et al., "Prodrugs", Drug Delivery Systems, pp. 112-176 (1985), и Drugs, 29, pp. 455-473 (1985).

Пролекарственные формы фармакологически активных соединений настоящего изобретения обычно представляют собой соединения формул (I) или (II), имеющих кислотную группу, которая является этерифицированной или амидированной. Такими этерифицированными кислотными группами являются группы -COOR⁸, где R⁸ представляет C₁-C₅ алкил, фенил, замещенный фенил, бензил, замещенный бензил или одну из следующих групп: или Амидированными кислотными группами являются группы формулы -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ представляет Н, C₁-C₅ алкил, фенил, замещенный фенил, бензил, или замещенный бензил, а R¹⁰ представляет -ОН или одну из групп, указанных выше для R⁹.

Соединения формул (I) или (II), имеющих аминогруппу, могут быть дериватизированы кетоном или альдегидом, таким как, формальдегид, с образованием основания Манниха. Это может быть осуществлено путем гидролиза с кинетикой первого порядка в водном растворе.

Фармацевтически приемлемыми солями кислотных соединений настоящего изобретения являются соли, образуемые щелочными металлами и щелочноземельными металлами, такими как, натрий, калий, кальций и магний, a также соли, образуемые органическими основаниями. Подходящими органическими основаниями являются амины, такие как, N-метил-D-глюкамин.

Фармацевтически приемлемыми солями основных соединений настоящего изобретения являются соли, полученные из органических или неорганических кислот. Подходящими кислотами являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, трифторуксусная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.

Соединения настоящего изобретения могут существовать в различных энантиомерных, диастереомерных и таутомерных формах. При этом следует отметить, что настоящее изобретение включает различные энантиомеры, диастереомеры и таутомеры, как в чистом виде, так и в виде смеси энантиомеров, диастереомеров и таутомеров.

Используемый в настоящем описании термин "гидрокарбил" относится к моновалентным группам, состоящим из углерода и водорода. Так, например, гидрокарбильными группами являются алкильная, алкенильная, и алкинильная группы (имеющие как прямые, так и разветвленные цепи), циклоалкильная (включая полициклоалкил), циклоалкенильная и арильная группы, а также их комбинации, такие как, алкиларильная, алкениларильная, алкиниларильная, циклоалкиларильная и циклоалкениларильная группы.

Используемый в настоящем описании термин "карбоциклическая" группа означает одну или несколько замкнутых цепей или колец, которые целиком состоят из атомов углерода. Такими группами являются алициклические группы (такие как, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и адамантил), группы, содержащие алкильные и циклоалкильные части (такие как, адамантанметил), и ароматические группы (такие как, фенил, нафтил, инданил, флуоренил, (1,2,3,4)-тетрагидронафтил, инденил и изоинденил).

Используемый в настоящем описании термин "арил" относится к ароматическим карбоциклическим группам, включая вышеупомянутые группы.

"Гетероциклическая" группа включает одну или несколько замкнутых цепей или колец, которые имеют, по крайней мере, один атом, не являющийся атомом углерода, в замкнутой цепи или кольце. В качестве примеров могут служить бензимидазолил, тиенил, фуранил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, пиранил, пиронил, пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, "тионафтил, бензофуранил, изобензофурил, индолил, оксииндолил, изоиндолил, индазолил, индолинил, 7-азаиндолил, изоиндазолил, бензопиранил, кумаринил, изокумаринил, хинолил, изохинолил, нафтридинил, циннолинил, хиназолинил, пиридопиридил, бензоксазинил, хиноксадинил, хроменил, хроманил, изохроманил и карболинил.

Если в настоящем описании упоминается замещенная карбоциклическая группа (такая как, замещенный фенил) или замещенная гетероциклическая группа, то подразумевается, что число их заместителей составляет от 1 до 3, и эти заместители выбирают из группы, включающей C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, C₁-C₆ алкилтио, карбокси, C₁-C₆ карбоалкокси, нитро, тригалогенметил, гидрокси, амино, C₁-C₆ алкиламино, ди(C₁-C₆ алкил)амино, арил, C₁-C₆ алкиларил, галоген, сульфамоил и циано. Радикал R, если он присутствует, представляет одну или две из вышеуказанных групп, а предпочтительно C₁-С₃ алкил или галоген.

Используемый в настоящем описании термин "галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

R² предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, C₁-С₆ алкил, C₁-C₆ циклоалкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ алкил-гидроксиалкил, арил C₁-C₆ алкил и замещенный арил C₁-C₆ алкил. Например, R² может быть Н или C₁-С₃ алкилом.

В некоторых вариантах настоящего изобретения -Х_m- представляет C₁-С₈ алкиленовую группу, например, бутиленовую группу.

Примерами R¹ являются арил-содержащие группы (такие как, фенил, замещенный фенил, нафтил и замещенный нафтил) и (циклоалкил)алкильные группы (такие как, циклогексилпропил и адамантилпропил).

Предпочтительно, R¹ представляет группу формулы где р=0 или 1; R¹¹ представляет Н или C₁-С₃ алкил, q=0-4, R¹² представляет карбоциклическую, замещенную карбоциклическую, гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу, и R¹³ независимо выбирают из группы, включающей Н, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ циклоалкил, C₁-C₆ гидроксиалкил, C₁-C₆ алкилгидроксиалкил, арил C₁-C₆ алкил, и замещенный арил C₁-C₆ алкил.

Предпочтительно, R¹³ представляет водород.

Имидазоилалкильные группы в соединениях настоящего изобретения обычно имеют от 1 до 8 атомов углерода в алкильной цепи.

Обнаружено, что ряд соединений в предшествующих работах показывают значительные отклонения в своей активности, как было определено в двух анализах с использованием подвздошной кишки, описанных ниже. Анализ данных, полученных в указанных функциональном анализе и в анализе на связывание с радиоактивным лигандом, а также в других подобных биоанализах, дает основание предположить, что такое отклонение может быть связано, по крайней мере, частично, с остаточной эффективностью, свойственной этим структурам. Фактически, это означает, что указанные конкретные соединения могут действовать как агонисты, по крайней мере, в некоторых тканях.

Неожиданно обнаружено, что когда m=3 или более, предпочтительно от 3 до 9, а особенно от 4 до 8, то соединения, описанные в настоящей заявке, не показывают значительного расхождения в этих двух анализах. Таким образом, эти соединения могут считаться истинными антагонистами по отношению к действию нативного гормона, то есть, они потенциально не являются ни частичными, ни полными агонистами. В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к использованию этих соединений в качестве антагонистов гистамина, и к изготовлению лекарственных препаратов для этих целей.

Соединения настоящего изобретения, которые представляют собой сульфонамиды, могут быть получены посредством реакции соответствующим образом защищенного производного соединения формулы: с сульфонилхлоридом формулы R¹SO₂Cl. Подходящими защитными группами для имидазольной части являются тритильная и N,N-диметилсульфамоильная группы. Любые другие функциональные группы в этих реакциях могут быть защищены с использованием реагентов, хорошо известных специалистам.

Реакцию с сульфонилхлоридом осуществляют в подходящем безводном растворителе, таком как, осушенный N,N-диметилформамид или осушенный дихлорметан, в присутствии основания, такого как, триэтиламин. Обычно, реакцию осуществляют при комнатной температуре в течение нескольких часов.

Соединения настоящего изобретения, которые представляют собой сульфамиды, могут быть, в основном, получены путем: a) реакции хлорсульфонилизоцианата с соответствующим спиртом формулы R¹⁴ОH; где является трет-бутилом или бензилом; b) реакции продукте, стадии а) соответствующим образом защищенным производным соединения формулы IV, указанной выше; c) реакции продукта стадии b) с основанием, таким как, гидрид натрия, а затем с соединением формулы R¹-Br, где атом брома связан с атомом углерода группы R¹; и d) обработки продукта стадии с) кислотой для удаления группы R¹⁴OCO и других защитных групп.

В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, реагент, используемый в стадии с) имеет формулу: где q, R¹² и R¹³ являются такими, как они были определены выше.

Особенно предпочтительными спиртами для использования в стадии а) являются трет-бутанол и бензиловый спирт.

На фиг. 1 проиллюстрирован синтез N-[5-(4(5)-имидазоил)пентил]-N'-(4-хлорфенил)метилсульфамида, осуществленный этим способом.

В альтернативном способе сульфамиды настоящего изобретения могут быть получены путем: a) реакции хлорсульфонилизоцианата с соответствующим спиртом формулы R¹⁴ОН, где R¹⁴ является трет-бутилом или бензилом; b) реакции продукта стадии а) с соответствующим образом защищенным производным соединения формулы R¹-H, где атом водорода связан с атомом азота группы R¹; c) реакции продукта стадии b) с соответствующим образом защищенным производным соединения формулы: и d) обработки продукта стадии с) кислотой для удаления группы R¹⁴OCO- и других защитных групп.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения реагент, используемый в стадии b) имеет формулу: где q, R¹² и R¹³ являются такими, как они были определены выше. На фиг.2 проиллюстрирован синтез N-[4-(4(5)-имидазоил) бутил]-N'-циклогексилметилсульфамида, осуществленный указанным способом.

Фармацевтически приемлемые соли кислотных или основных соединений настоящего изобретения могут быть, разумеется, получены стандартными способами, такими как, проведение реакции свободного основания или кислоты с, по крайней мере, стехио-метрическим количеством нужной солеобразующей кислоты или нужного солеобразующего основания.

Подразумевается, что соединения настоящего изобретения могут быть введены перорально или парентерально, включая внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и ректальное введение, а также путем местного применения.

Для перорального введения соединения настоящего изобретения получают, в основном, в виде таблеток или капсул, либо в виде водного раствора или суспензии.

Таблетки для перорального введения могут включать активный ингредиент, смешанный с фармацевтически приемлемыми носителями, таким как, инертные разбавители, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, смазывающие агенты, подслащивающие агенты, ароматизирующие аренты, красители и консерванты. Подходящими инертными разбавителями являются карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, и лактоза; а подходящими дезинтегрирующими агентами являются кукурузный крахмал и альгиновая кислота. Связующими агентами могут быть крахмал и желатин, а замасливающим агентом, если он присутствует, является, в основном, стеарат магния, стериновая кислота или тальк. Если необходимо, то для замедления абсорбции лекарственного средства в желудочно-кишечном тракте, таблетки могут быть покрыты таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат.

Капсулы для перорального введения могут быть жесткими желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешан с твердым разбавителем, и мягкими желатиновыми капсулами, в которых активный ингредиент смешан с водой или маслом, таким как, арахисовое масло, жидкое парафиновое масло или оливковое масло.

Для внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного и внутривенного введения, соединения настоящего изобретения, в основном, готовят в виде стерильных водных растворов или суспензий, забуференных для получения соответствующих рН и изотоничности. Подходящими водными наполнителями являются раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Водные суспензии настоящего изобретения могут включать суспендирующие агенты, такие как, как производные целлюлозы, альгинат натрия, поливинил-пирролидон и трагакантовая камедь, а также смачивающий агент, такой как, лецитин. Подходящими консервантами для водных суспензий являются этил- и н-пропил-п-гидроксибензоат.

Эффективные дозы соединений настоящего изобретения могут быть определены стандартными методами. Точный уровень дозы, требуемый для каждого конкретного пациента, зависит от ряда факторов, включая, тяжесть заболевания, подвергаемого лечению, способ введения лекарственного средства, и вес пациента. Однако, в основном, предусматривается, что суточная доза (вводимая в виде разовой дозы или в виде дробных доз) составляет в пределах от 0,001 до 5000 мг в день, а обычно, от 1 до 1000 мг в день, а более конкретно от 10 до 200 мг в день. В пересчете на единицу веса тела, типичная доза будет, в основном, составлять от 0,01 мкг/кг до 50 мг/кг, а в частности, от 10 мкг/кг до 10 мг/кг, например, от 100 мкг/кг до 2 мг/кг.

Кроме того, настоящее изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами.

ПРИМЕР 1 N-[2-(4(5)-имидазоил)этил]-2-нафталинсульфонамид К суспензии гистамина (824 мг, 7,41 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (2,07 мл, 14,8 ммоль) и 2-нафталинсульфонилхлорид (1,68 г, 7,41 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, выливали в воду (50 мл), и экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (3х20 мл), растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния, 1% NН₃ вод. (880)/10% MeOH/CH₂Cl₂). Полученное масло (R_f 0,17) кристаллизовали из тетрагидрофурана и получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (440 мг, 20%): ¹H-ЯМР (300 Мгц, ДМСО-d₆) 11,73 (1Н, с), 8,41 (1Н, с), 8,13 (2Н, м), 8,02 (1Н, д), 7,80 (1Н, дд), 7,67 (2Н, м), 7,44 (1Н, д), 6,74 (1Н, с), 2,99 (2Н, т), 2,58 (2Н, т). Соль малеиновой кислоты была получена путем лиофилизации эквимолярного раствора продукта и малеиновой кислоты в воде/диоксане. Анализ для C₁₉H₁₉N₃O₆S: Найдено: С 54,67; Н 4,69; N 10,07%.

Вычислено: С 54,67; Н 4,59; N 10,07%.

ПРИМЕР 2 N-[2-(4(5)-имидазоил)этил]бензолсульфонамид Стадия а: N-[2-(1-бензолсульфонил-имидазоил-4-ил)этил]бензолсульфонамид. К суспензии гистамина (337 мг, 3,04 ммоль) в сухом дихлорметане (60 мл) добавляли триэтиламин (1,27 мл, 9,10 ммоль) и бензолсульфонилхлорид (775 мкл, 6,08 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате (50 мл). Гидрохлорид триэтиламина отфильтровывали, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из этилацетата/гексана и получали продукт в виде белого твердого вещества (1,04 г, 93%).

Стадия b. К суспензии продукта стадии а) (1,04 г, 2,82 ммоль) в этаноле (115 мл) добавляли раствор карбоната натрия (1,20 г, 11,3 ммоль) в воде (85 мл). Смесь перемешивали в течение 24 часов и этанол удаляли при пониженном давлении и при температуре окружающей среды. Водную смесь экстрагировали хлороформом (6х50 мл), и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили безводным сульфатом натрия. После фильтрации и упаривания при пониженном давлении получали целевое соединение в виде белого твердого вещества (567 мг, 80%): ¹H-ЯМР (300 Мгц, ДМСО-d₆) 7,77 (2Н, м), 7,60 (3Н, м), 7,46 (1Н, с), 6,74 (1Н, с), 2,94 (2Н, т), 2,57 (2Н, т). Соль малеиновой кислоты получали лиофилизацией эквимолярного раствора продукта и малеиновой кислоты в воде/диоксане. Анализ для C₁₅H₁₇N₃O₆S 1,0 Н₂О: Найдено: С 46,65; Н 4,74; N 10,95%.

Вычислено: С 46,77; Н 4,97; N 10,91%.

ПРИМЕР 3 N-[2-(4(5)-имидазоил)этил]-1-нафталинсульфонамид Cтадия а: N-[2-(1-(1-нафталинсульфонил)-4-имидазоил)этил]-нафталинсульфонамид. К суспензии гистамина (393 мг, 3,54 ммоль) в сухом дихлорметане (60 мл) добавляли триэтиламин (1,48 мл, 10,6 ммоль) и 1-нафталинсульфонилхлорид (2,01 г, 8,85 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов, растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток растворяли в этилацетате (100 мл). Гидрохлорид триэтиламина удаляли путем фильтрации, и фильтрат упаривали при пониженном давлении. После колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 10% этилацетат/гексан) получали продукт (R_f 0,35) в виде бесцветной пены (1,32 г, 76%).

Стадия b. К раствору продукта стадии а (1,18 г, 2,41 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли раствор карбоната натрия (1,02 г, 9,64 ммоль) в воде (35 мл). Смесь перемешивали в течение 18 часов, и нерастворившееся вещество удаляли путем фильтрации. Этанол выпаривали при пониженном давлении при температуре окружающей среда. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрации и сушили в вакууме при 50^oС. После колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 1% NН₃ вод. (880)/10% MeOH/CH₂Cl₂) было получено целевое соединение (R_f 0,29) в виде белого твердого вещества (366 мг, 50%): ¹Н-ЯМР (300 Мгц, ДМСО-d₆): 11,70 (1Н, шир.с), 8,64 (1Н, дд), 8,21 (1Н, д), 8,09 (2Н, м), 8,03 (1Н, т) 7,68 (3Н, м), 7,42 (1Н, д), 6,66 (1Н, с), 2,97 (2Н, м), 2,55 (2Н, м). Соль малеиновой кислоты получали лиофилизацией эквимолярного раствора продукта и малеиновой кислоты в воде/диоксане. Анализ для C₁₉H₁₉N₃O₆S0,6 Н₂О: Найдено: С 53,42; Н 4,73; N 9,69%.

Вычислено: С 53,31; Н 4,75; N 9,82%.

ПРИМЕР 4 N-[2-(4(5)-имидазоил)этил]-3-циклогексилпропансульфонамид Стадия а: 3-Циклогексилпропансульфонилхлорид. Смесь 1-хлор-3-циклогексилпропана (8,00 г, 50 ммоль), тиомочевины (3,80 г, 50 ммоль) и иодида натрия (100 мг) в этаноле (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток растирали с диэтиловым эфиром. Продукт собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили воздухом, в результате чего получали белое твердое вещество (6,64 г), которое суспендировали в воде (50 мл)/дихлорметане (50 мл). Газообразный хлор при интенсивном перемешивании барботировали в смесь в течение 30 минут, поддерживая при этом температуру ниже 20^oС. Органический слой отделяли, а затем промывали охлажденным на льду 10%-ным водным бисульфитом натрия (2х50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х50 мл) и водой (50 мл), после чего сушили сульфатом магния. После фильтрации и упаривания был получен продукт в виде бесцветного масла (3,60 г, 34%).

Стадия b. К суспензии гистамина (222 мг, 2,00 ммоль) в дихлорметане (10 мл) по каплям в течение 5 минут добавляли триэтиламин (278 мкл, 2,00 ммоль), и раствор продукта стадии а (224 мг, 1,00 ммоль) в дихлорметане (2 мл). Смесь перемешивали в течение 18 часов, и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. После колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 1% NН₃ вод. (880)/10% MeOH/CH₂Cl₂) получали целевое соединение (R_f 0,25) в виде бесцветного масла (100 мг, 33%): ¹H-ЯМР (300 Мгц, CDCl₃) 8,80 (1Н, шир.с), 7,52 (1H, дд), 6,83 (1Н, с), 5,80 (1H, шир. с), 3,38 (2Н, т), 2,93 (2Н, т), 2,84 (2Н, т), 1,78 (2Н, м), 1,65 (5Н, м), 1,25 (6Н, м), 0,88 (2Н, м).

ПРИМЕР 5 N-[2-(4(5)-имидазоил)этил]-(3-(1-адамантил)пропан)сульфонами 3-(1-адамантил) пропансульфонилхлорид (700 мг, 2,50 ммоль), полученный способом, в стадии (а) примера 4, подвергали реакции с гистамином (555 мг, 5,00 ммоль) способом, описанным в стадии b примера 4. Таким образом было получено целевое соединение в виде бесцветной пены (340 мг, 39%): ¹H-ЯМР (300 Мгц, CDCl₃) 7,55 (1H, с), 6,86 (1H, с), 5,50 (1H, шир.с.), 3,41 (2Н, т), 2,93 (2Н, т), 2,86 (2Н, т), 1,94 (3Н, с), 1,80-1,59 (8Н, м), 1,46 (6Н, с), 1,12 (2Н, м). Соль малеиновой кислоты получали лиофилизацией эквимолярного растворa продукта и малеиновой кислоты в воде/диоксане. Анализ для С₂₂Н₃₃N₃О₆S0,5 Н₂О: Найдено: С 55,55; H 7,20; N 8,83%.

Вычислено: С 55,44; Н 7,19; N 8,82%.

ПРИМЕР 6 N-[5-(4(5)-имидазоил)пентил]-2-нафталинсульфонамид Стадия а: N-[5-(1-(N', N'-диметилсульфамоил)имидазол-4-ил)пентил]-2-нафталинсульфонамид. К раствору 5-(5-аминопентил)-1-(N,N-диметилсульфамоил)имидазола¹ (166 мг, 0,64 ммоль) и триэтиламина (107 мкл, 0,77 ммоль) в сухом дихлорметане (2 мл), охлажденному на льду, в атмосфере аргона добавляли 2-нафталинсульфонилхлорид (175 мг, 0,77 ммоль). Раствор перемешивали в течение 45 минут при 0^oС, а растворитель выпаривали. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; аммиак (880)/метанол/дихлорметан, 0,5: 5: 95) и получали продукт (R_f 0,76) в виде бесцветной пены (224 мг, 79%).

Стадия b: раствор продукта стадии а (224 мг, 0,50 ммоль) в смеси этанола (4 мл) и 1М хлористоводородной кислоты (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 6 часов, а растворитель удаляли в вакууме. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; аммиак (880)/метанол/дихлорметан, 0,5: 5: 95-1:10:90), получали целевое соединение (R_f 0,26; 1: 10:90 ) и аммиак (880)/метанол/дихлорметан) в виде бесцветной пены (138 мг, 81%): ¹H-ЯМР (300 Мгц, ДМСО-d₆) 11,74 (1Н, шир.с), 8,41 (1H, д), 8,13 (2Н, т), 8,02 (1Н, д), 7,80 (1Н, дд), 7,67 (3Н, м), 7,44 (1Н, с), 6,61 (1Н, с), 2,79 (2Н, дд), 2,37 (2Н, т), 1,40 (4Н, м), 1,22 (2Н, дд). Анализ для C₁₈H₂₁N₃O₂S: Найдено: С 63,04; Н 6,22; N 12,19%.

Вычислено: С 62,95; H 6,16; N 12,23%.

ПРИМЕР 7 N-[4-(4(5)-имидазоил)бутил]-2-нафталинсульфонамид Стадия а: 4-(4-хлорбутил)-1-(трифенилметил)имидазол. Раствор 5-(4-хлорбутил)-2-(трет-бутилдиметилсилил)-1-(N, N-ди-метилсульфамоил)имидазола¹ (8,80 г, 23,2 ммоль) в смеси этанола (100 мл) и 2М хлористоводородной кислоты (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Этанол выпаривали и водный раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (2х50 мл). Водный слой выпаривали, и остаток растворяли в сухом дихлорметане (100 мл). Затем добавляли триэтиламин (6,50 мл, 46,6 ммоль) и трифенилметилхлорид (7,10 г, 25,5 ммоль), и раствор перемешивали в течение 18 часов, промывали водой, и сушили сульфатом магния. После фильтрации и упаривания получали коричневое масло. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 5% метанол/дихлорметан) и получали продукт в виде желтого масла (7,20 г, 77%).

Стадия b: 4-(4-фталимидобутил)-1-(трифенилметил)имидазол. К раствору продукта стадии b (7,20 г, 18,0 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (150 мл) в атмосфере аргона добавляли фталимид калия (1,67 г, 9,00 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали при 100^oС в течение 5 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры, и выливали в воду со льдом (150 мл). Полученный белый осадок собирали путем фильтрации. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором, и сушили сульфатом магния. После выпаривания растворителя, остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 5% метанол/дихлорметан), и выделяли продукт в виде желтого масла (4,50 г, 98%).

Стадия с: 4-(4-аминобутил)-1-(трифенилметил)имидазол. К суспензии продукта стадии b (3,00 г, 5,86 ммоль) в этаноле (30 мл) добавляли гидрат гидразина (1,5 мл, 25,8 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и оставляли для охлаждении до комнатной температуры. Осадок удаляли путем фильтрации. Фильтрат выпаривали, а остаток растирали с хлороформом. Твердое вещество снова удаляли путем фильтрации. Затем фильтрат выпаривали, и процесс растирания повторяли, в результате чего получали продукт в виде желтого масла (2,05 г, 92%).

Стадия d: N-[4-(1-(трифенилметил)имидазол-4-ил)бутил]-2-нафталинсульфонамид. К раствору продукта стадии (с) (465 мг, 1,22 ммоль) и триэтиламина (185 мкл, 1,33 ммоль) в сухом дихлорметане (15 мл) добавляли 2-нафталинсульфонилхлорид (227 мг, 1,22 ммоль). Раствор перемешивали в течение 2 часов и растворитель выпаривали. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 5% метанол/дихлорметан) и получали продукт в виде бесцветной пены (588 мг, 84%).

Стадия е: раствор продукта стадии d (588 мг, 1,02 ммоль) в трифторуксусной кислоте (5 мл) перемешивали в течение 18 часов и растворитель выпаривали. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 1: 10: 90 аммиак (880)/метанол/дихлорметан) и получали целевое соединение (R_f 0,24) в виде белого твердого вещества (96 мг, 63%): ¹H-ЯМР (300 Мгц, ДМСО-d₆) 11,70 (1Н, шир.с), 8,41 (1Н, с), 8,13 (2Н, т), 8,03 (1H, д), 7,80 (1Н, дд), 7,67 (3Н, м), 7,45 (1Н, с), 6,62 (1H, с), 2,76 (2Н, дд), 2,38 (2Н, т), 1,48 (2Н, м), 1,41 (2Н, дд). Соль малеиновой кислоты получали лиофилизацией эквимолярного раствора продукта и малеиновой кислоты в воде/диоксане. Анализ для С₂₁Н₂₃N₃О₆S0,5 Н₂О: Найдено: С 56,55; Н 5,31; N 9,31%.

Вычислено: С 56,62; Н 5,20; N 9,43%.

ПРИМЕР 8 N-[6-(4(5)-имидазоил)гексил]-2-нафталинсульфонамид Целевое соединение получали способом, описанным в примере 6, с использованием 5-(6-аминогексил)-1-(N, N-диметилсульфамоил)имидазола¹ в качестве субстрата в стадии а. Продукт от двух стадий получали в виде белого твердого вещества: ¹H-ЯМР (300 Мгц, ДМСО-d₆) 11,72 (1H, шир.с), 8,41 (1H, дд), 8,13 (2Н, дд), 8,03 (1H, д), 7,80 (1H, дд), 7,67 (3Н, м), 7,44 (1H, с), 6,62 (1H, с), 2,74 (2Н, дд), 2,37 (2Н, т), 1,42 (2Н, м), 1,33 (2Н, м), 1,17 (4Н, м). Анализ для C₁₉H₂₃N₃O₂S0,9 H₂O: Найдено: С 60,99; H 6,59; N 11,17%.

Вычислено: С 61,07; H 6,69; N 11,24%.

ПРИМЕР 9 N-[5-(4(5)-имидазоил)пентил]-(4-хлорфенил)метансульфонамид Стадия а: N-[5-(1-(N',N'-диметилсульфамоил)имидазол-4-ил)пентил]-(4-хлорфенил)метансульфонамид. К раствору 5-(5-аминопентил)-1-(N,N-диметилсульфамоил)имидазола¹ (412 мг, 1,58 ммоль) и триэтиламина (264 мкл, 1,90 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл), охлажденному в атмосфере аргона до -78^oС, по каплям добавляли раствор (4-хлорфенил)метансульфонилхлорида (533 мг, 2,37 ммоль) в сухом дихлорметане (5 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 часов, нагревали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали. После колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 0,5:5:95, аммиак (880)/метанол/дихлорметан) остатка получали продукт (R_f 0,66; 1:10:90, аммиак (880)/метанол/дихлорметан) в виде бесцветного масла (307 мг, 43%).

Стадия b: раствор продукта стадии а (275 мг, 0,61 ммоль) в смеси этанола (4 мл) и 1М хлористоводородной кислоты (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 1:10:90 аммиак (880)/метанол/дихлорметан) и получали продукт (R_f 0,34; 1:10:90, аммиак (880)/метанол/дихлорметан) в виде белого кристаллического твердого вещества (181 мг, 87%): ¹Н-ЯМР (300 Мгц, ДМСО-d₆) 11,75 (1Н, шир.с), 7,46 (1Н, с), 7,43 (2Н, дд), 7,37 (2Н, д), 7,04 (1Н, т), 6,68 (1Н, с), 4,31 (2Н, с), 2,87 (2Н, д), 2,45 (2Н, т), 1,50 (2Н, м), 1,40 (2Н, м), 1,27 (2Н, м). Анализ для C₁₅H₂₀ClN₃O₂S: Найдено: С 52,88; H 6,13; N 12,28%.

Вычислено: С 52,70; Н 5,90; N 12,29%.

ПРИМЕР 10 N-[4-(4(5)-имидазоил)бутил]-(4-хлорфенил)метансульфонамид Целевое соединение получали способом, описанным в примере 9, с использованием 4-(4-аминобутил)-1-(трифенилметил)ими- дазола (пример 7, стадия с) в качестве субстрата в стадии (а). Продукт от двух стадий получали в виде белого твердого вещества: ¹H-ЯМР (300 Мгц, ДМСО-d₆) 7,47 (1Н, с), 7,43 (2Н, дд), 7,37 (2Н, д), 7,05 (1Н, т), 6,69 (1Н, с), 4,31 (2Н, с), 2,89 (2Н, дд), 2,46 (2Н, т), 1,55 (2Н, м), 1,45 (2Н, м). Соль малеиновой кислоты получали лиофилизацией эквимолярного раствора продукта и малеиновой кислоты в воде/диоксане. Анализ для С₁₈Н₂₂СIN_зО₆S: Найдено: С 48,68; Н 5,14; N 9,32%.

Вычислено: С 48,70; Н 5,00; N 9,47%.

ПРИМЕР 11 N-[6-(4(5)-имидазоил)гексил]-(4-хлорфенил)метансульфонамид Целевое соединение получали способом, описанным в примере 9, с использованием 5-(6-аминогексил)-1-(N, N-диметилсульфамоил)имидазола¹ в качестве субстрата в стадии а. Продукт от двух стадий получали в виде белого кристаллического твердого вещества: ¹H-ЯМР (300 Мгц, ДМСО-D₆) 11,71 (1Н, шир.с), 7,46 (1H, с), 7,43 (2Н, ддд), 7,37 (2Н, ддд), 7,05 (1Н, т), 6,68 (1Н, с), 4,31 (2Н, с), 2,86 (2Н, дд), 2,46 (2Н, т), 1,52 (2Н, м), 1,37 (2Н, м), 1,27 (4Н, м). Анализ для С₁₆Н₂₂СIN₃О₂S: Найдено: С 51,51; Н 6,28; N 15,05%.

Вычислено: С 51,81; Н 6,25; N 15,11%.

ПРИМЕР 12 N-[5-(4(5)-имидазоил)пентил]-N'-(4-хлорфенил)метилсульфамид Стадия а: N-[5-(1-(N",N"-диметилсульфамоил)имидазол-4-ил)пентил]-N'-трет-бутоксикарбонилсульфамид. К раствору хлорсульфонилизоцианата (211 мкл, 2,42 ммоль) в сухом дихлорметане (3 мл), охлажденному на льду, в атмосфере аргона по каплям добавляли раствор сухого т-бутанола (346 мкл, 3,63 ммоль) в сухом дихлорметане (3 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 10 минут, и в атмосфере аргона по каплям добавляли к охлажденному льдом раствору 5-(5-аминопентил)-1-(N, N-диметилсульфамоил)имидазола¹ (484 мг, 1,86 ммоль) и триэтиламина (388 мкл, 2,79 ммоль) в сухом дихлорметане (6 мл). Смесь перемешивали в течение 18 часов, нагревали до комнатной температуры, и растворитель выпаривали. После колоночной флэш-хроматографии (двуокись кремния; 0,5:5:95, аммиак (880)/метанол/дихлорметан) остатка получали продукт (R_f 0,29; 1:10:90 аммиак(880)/метанол/дихлорметан) в виде бесцветного масла (400 мг, 49%).

Стадия b. N'-(4-хлорфенил)метил-N-[5-(1-(N", N"-диметилсульфамоил)имидазол-4-ил)пентил]-N'-трет-бутоксикарбонилсульфамид. К раствору продукта стадии а) (390 мл, 0,89 ммоль) и 4-хлорбензилбромида