Производные оксадиазола

Производные оксадиазола

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным оксадиазола общей формулы I, в которой Х и Y означают кислород или азот, причем Х и Y не могут быть одновременно кислородом или азотом; Z означает радикал формулы II, R¹ означает фенильный радикал, который при необходимости замещен напрямую или через алкиленовые мостики с числом атомов углерода от 1 до 4 однократно, двухкратно или трехкратно одним или несколькими заместителями из ряда галоген, С₁-С₄-алкил, СF₃, -NR⁵R⁶, NO₂, -OR⁷. Производные оксадиазола общей формулы I могут быть использованы в качестве лекарств при невродегенеративных заболеваниях и ишемии мозга различного происхождения. К ним относятся, например, эпилепсия, гипоклемия, гипоксия, аноксия, травма мозга, отек мозга, амиотропный латеральный склероз, болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера. 7 з.п. ф-лы, 6 табл.

Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям с биологической активностью, в частности к производным оксадиазола.

Известны производные оксадиазола, обладающие активностью, нейрозащитным действием (см. заявку ЕР-А-504574).

Задачей данного изобретения является расширение арсенала производных оксадиазола, обладающих нейропротективным действием.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными оксадиазола общей формулы (I) в которой Х и Y означают кислород или азот, причем Х и Y не могут быть одновременно кислородом или азотом; Z означает радикал формулы в которых S¹ и S² означают радикалы формулы в которых V означает кислород, серу; В и D означают одинаковые или различные C₁-С₁₀-алкиленовые мостики, которые, соответственно, могут быть однократно или многократно замещены такими заместителями, как =0, 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан.

S¹ и S² означают радикалы формулы в которой V и В имеют вышеприведенные значения, a U означает С₃-С₆-циклоалкильную группу или С₆-С₁₀-арильную группу, которые, соответственно, могут быть однократно или многократно замещены С₁-С₄-алкилом, -NR⁵R⁶; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой В и D имеют вышеприведенные значения и обе группы D и оба радикала R⁴ могут быть одинаковыми или различными; S¹ и S² означают радикалы формулы причем V и D имеют вышеприведенные значения; S¹ и S² означают радикалы формулы , причем V и U имеют вышеприведенные значения; S¹ и S² означают радикалы формулы причем D имеет вышеприведенные значения и обе группы D и оба радикала R⁴ могут быть одинаковыми или различными; S¹ и S² означают радикалы формулы в которых Е означает NR⁷ (n, m=2 или 3 и n+m>2); S¹ и S² означают радикалы формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения и W означает радикал формулы при необходимости замещенный С₁-С₄-алкилом, в которых Е означает NR⁷, a n, m, l=0,1 или 2, или W означает подсоединенный через атом углерода 5, 6-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов из ряда азот, кислород, который при необходимости может быть замещен бензилом или С₁-С₄-алкилом; S¹ и S² означают радикалы формулы -V-W в которой V и W имеют вышеприведенные значения; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой В имеет вышеприведенные значения и оба заместителя R⁷ могут быть одинаковыми или различными; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой оба заместителя R⁷ могут быть одинаковыми или различными; S³ и S⁴ означают радикалы формулы в которой В, V и D имеют вышеприведенные значения; S³ и S⁴ означают радикалы формулы в которой В и D имеют вышеприведенные значения и обе группы D и оба заместителя R⁴ могут быть как одинаковыми, так и различными; S³ и S⁴ означают радикалы формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; S³ и S⁴ означают радикалы формулы в которой D имеет вышеприведенные значения, и обе группы D и оба заместителя R⁴ могут быть как одинаковыми, так и различными; Q означает конденсированный, однократно ненасыщенный 5-членный цикл, который может содержать один или несколько гетероатомов из ряда кислород; S⁵ означает радикал формулы -D-R⁴ в которой D имеет вышеприведенные значения; R¹ означает фенильный радикал, который при необходимости замещен напрямую или через алкиленовые мостики с числом атомов углерода от 1 до 4 однократно, двухкратно или трехкратно одним или несколькими заместителями из ряда галоген, С₁-С₄-алкил, -CF₃, -NR⁵R⁶, -NO₂, -OR⁷, или заместителем формулы в которой В, V или D имеют вышеприведенные значения; R¹ означает фенил, который замещен заместителем формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; R¹ означает фенил-С₁-С₆-алкил, предпочтительно фенил-С₁-С₄-алкил, фенил-С₂-С₆-алкенил; R¹ означает радикал формулы М-, причем М - это 5, 6-членный гетероцикл, присоединенный через С- или N-атом, который содержит один гетероатом из ряда азот, кислород или сера; R¹ означает С₃-С₇-циклоалкильный радикал; R¹ означает, при необходимости замещенный С₁-С₄-алкилом, предпочтительно метилом, норборнановый, норборненовый радикалы, предпочтительно адамантан или норадамантан радикалы; R¹ означает при необходимости замещенный радикал формулы R² и R³ означают одинаковые или различные радикалы такие, как водород, галоген, -OR⁷, C₁-С₁₀-алкил; R⁴ означает амин формулы -NR⁵R⁶; R⁴ означает N-оксид формулы R⁵ означает водород, С₁-С₁₀-алкил; R⁶ означает водород, C₁-С₁₀-алкил; R⁶ означает С₆-С₁₀-арил, предпочтительно фенил; R⁷ означает водород, С₁-С₄-алкил; при необходимости, в форме их рацематов, их энантиомеров, в форме их диастереомеров или их смесей, а также, при необходимости, их фармакологически безопасных солей с кислотами.

Предпочтительны соединения общей формулы (I) в которой Х и Y означают кислород или азот, причем Х и Y не могут быть оба одновременно кислородом или азотом, Z означает радикал формулы в которой S¹ и S² означают радикалы формулы в которой V означает кислород, серу, В и D означают одинаковые или, различные С₁-С₄-алкиленовые мостики, которые могут быть замещены такими заместителями, как =0; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой V и В имеют вышеприведенное значение, a U означает С₃-С₆-циклоалкильную или С₆-С₁₀-арильную группы, которые могут быть замещены такими заместителями, как С₁-С₄-алкил, -NR⁵R⁶; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой В и D имеют вышеприведенные значения и обе группы D, а также оба радикала R⁴ могут быть как одинаковыми, так и различными; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой V и U имеют вышеприведенные значения S¹ и S² означают радикалы формулы в которой D имеет вышеприведенное значение и обе группы D, а также оба радикала R⁴ могут быть как одинаковыми, так и различными; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой Е означает NR⁷ (n, m=2 или 3 и n+m>2); S¹ и S² означают радикалы формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения, a W означает радикал формулы при необходимости С₁-С₄-алкилом, в котором Е означает NR⁷, n, m, l=0, 1 или 2, или W означает присоединенный через атом углерода 5, 6-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов из ряда азот, кислород, который, при необходимости, может быть замещен бензилом или С₁-С₄-алкилом; S¹ и S² означают радикалы формулы -V-W в которых V и W имеют вышеприведенные значения; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой В имеет вышеприведенные значения и заместители R⁷ могут быть как одинаковыми, так и различными; S¹ и S² означают радикалы формулы в которой заместители R⁷ могут быть как одинаковыми, так и различными; S³ и S⁴ означают радикалы формулы в которой В, V и D имеют вышеприведенные значения; S³ и S⁴ означают радикалы формулы в которой В и D имеют вышеприведенные значения и обе группы D, а также оба заместителя R⁴ могут быть как одинаковыми, так и различными; S³ и S⁴ означают радикалы формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; S³ и S⁴ означают радикалы формулы в которой D имеет вышеприведенные значения и обе группы D, а также оба заместителя R⁴ могут быть одинаковыми или различными; Q означает конденсированный, однократно ненасыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов из ряда кислород; S⁵ означает радикал формулы -D-R⁴, в которой D имеет вышеприведенные значения; R¹ означает фенильный радикал, который при необходимости однократно или многократно замещен одним или несколькими заместителями такими, как галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, С₁-С₄-алкильный радикал, -СF₃, -NR⁵R⁶, -NO₂, -OR⁷ или одним радикалом формулы в которой В, V и D имеют вышеприведенные значения; R¹ означает фенильный радикал, который может быть замещен заместителем формулы в которой В, V и U имеют вышеприведенные значения; R¹ означает фенильный радикал, который замещен заместителем формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; R¹ означает фенил-С₁-С₄-алкил, предпочтительно бензил, фенил-С₂-С₄-алкенил; R¹ означает радикал формулы М-, причем М - это 5 или 6-членный гетероцикл, присоединенный через С- или N-атом, который содержит один гетероатом из ряда азот, кислород или сера; R¹ означает С₃-С₇-циклоалкил, предпочтительно циклопропил или циклопентил; R¹ означает, при необходимости замещенный С₁-С₄-алкилом предпочтительно метилом, норборнан-, норборнен-радикалы, предпочтительно адамантан- или норадамантан-радикалы; R¹ означает, при необходимости однократно или многократно замещенный галогеном, гидроксигруппой или метоксигруппой радикал формулы R² и R³ означают одинаковые или различные радикалы такие, как водород, гидроксигруппа, галоген, предпочтительно фтор, хлор или бром, С₁-С₄-алкилоксигруппа, предпочтительно метилоксигруппа, С₁-С₄-алкил; R⁴ означает -NR⁵R⁶, R⁴ означает N-оксид с формулой R⁵ означает водород, C₁-C₄-алкил, R⁶ означает водород, С₁-С₄-алкил; R⁶ означает фенильный радикал, R⁷ означает водород, С₁-С₄-алкил; при необходимости в форме их рацематов, их энантиомеров, в форме их диастереомеров и их смесей, а также, при необходимости, их фармакологически безопасных солей с кислотами.

Особенно предпочтительны производные оксадиазола общей формулы (I) в которой Х и Y означают кислород или азот, причем Х и Y не могут быть одновременно кислородом или азотом, Z означает радикал формулы в которой S¹ означает радикал формулы в которой V означает кислород, серу и В и D означают одинаковые или различные С₁-С₄-алкиленовые, мостики, которые могут быть замещены такими заместителями, как =0; S¹ означает радикал формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; S¹ означает радикал формулы в которой V имеет вышеприведенные значения и U означает С₃-С₆-циклоалкильную или фенильную группы, которые могут быть замещены С₁-С₄-алкилом; S¹ означает радикал формулы в которой В и D имеют вышеприведенные значения и обе группы D, а также оба заместителя R⁴ одинаковы или различны; S¹ означает радикал формулы в которой D имеет вышеприведенные значения и обе группы D, а также оба заместителя R⁴ одинаковы или различны; S¹ означает радикал формулы в которой Е означает NR⁷ (с n, m=2 или 3 и n+m>2); S¹ означает радикал формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения, a W означает радикал формулы при необходимости замещенный С₁-С₄-алкилом, в которой Е означает NR⁷, n, m, l=0, 1 или 2, или W означает присоединенный через атом углерода 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит один или несколько гетероатомов из ряда азот, кислород и который при необходимости замещен бензилом или С₁-С₄-алкилом; S¹ означает радикал формулы -V-W в которой V и W имеют вышеприведенные значения; S² означает радикал формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; S⁴ означает радикал формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; Q означает конденсированный, однократно ненасыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий один или несколько гетероатомов из ряда кислород; S⁵ означает радикал формулы -D-R⁴, в которой D имеет вышеприведенные значения; R¹ означает бензильный или фенильный радикал, причем последний может быть однократно или многократно замещен одним или несколькими заместителями такими, как фтор, хлор или бром, -С₁-С₄-алкил, -CF₃, -NMe₂,-NEt₂, -NO₂ или -OR⁷; R¹ означает фенильный радикал, замещенный радикалом формулы в которой V означает кислород и D означает С₁-С₄-алкильный мостик; R¹ означает 5- или 6-членный гетероцикл, присоединенный через атом углерода или азота, который содержит один гетероатом из ряда азот, кислород или сера; R¹ означает циклопропил, цикпопентил или циклогексил; R¹ означает норборнан, норборнен, адамантан или норадамантан, при необходимости замещенные метальной группой; R¹ означает радикал формулы R¹ означает -СН=СН-фенил; R² означает водород, фтор, хлор, бром, C₁-C₄-алкилоксигруппу, С₁-С₄-алкил или гидроксигруппу; R³ означает водород; R⁴ означает -NR⁵R⁶; R⁴ означает N-оксид формулы R⁵ означает водород, C₁-С₃-алкил; R⁶ означает водород, C₁-С₃-алкил, бензил или фенил; R⁷ означает водород, С₁-С₄-алкил, бензил; при необходимости, в форме их рацематов, их энантиомеров, в форме стереомеров или их смесей, а также при необходимости, их фармакологически безопасных солей с кислотами.

Особый интерес представляют соединения общей формулы (I) в которой Х и Y означают кислород или азот, причем Х и Y не могут быть оба одновременно кислородом или азотом; Z означает радикал формулы в которой S¹ означает радикал формулы в которой V означает кислород, серу, В означает -CH₂- и D означает одну из групп -СН₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-С(СН₃)Н-, -СН₂-СО-, -СН₂-СН₂-СО-; S¹ означает радикал формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; S¹ означает радикалы пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил; S¹ означает радикал формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения, а W означает радикал формулы при необходимости замещенный С₁-С₄-алкильной группой или W означает присоединенный через атом углерода 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий азот, который при необходимости замещен бензилом или C₁-C₄-алкилом; R¹ означает радикал формулы -V-W, в которой V и W имеют вышеприведенные значения S² означает радикал формулы -(CH₂)_0,1-O-(CH₂)_2,3-R⁴, Q означает конденсированный, однократно ненасыщенный 5-членный цикл, который может содержать один гетероатом из ряда кислород; S⁵ означает радикал формулы -D-R⁴, в которой D имеет вышеприведенные значения; R¹ означает радикалы циклопропил, циклопентил, бензил или фенил, причем последний может быть однократно или многократно замещен одним или несколькими заместителями, такими как фтор, хлор, бром, С₁-С₄-алкил, -CF₃, -NMe₂, -NO₂ или -OR⁷; R¹ означает фенил, замещенный радикалом формулы -O-(CH₂)_2,3-R⁴, R¹ означает фуран, тиофен, пиридин или пиррол; R¹ означает норборнан, норборнен, адамантан или норадамантан; R¹ означает -СН=СН-фенил; R² означает водород, фтор, хлор, бром, С₁-С₄-алкилоксигруппу, С₁-С₄-алкил или гидроксигруппу; R³ означает водород; R⁴ означает -NR⁵R⁶ или N-оксид формулы R⁵ означает водород, C₁-С₃-алкил; R⁶ означает водород, С₁-С₃-алкил, бензил или фенил; R⁷ означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил; при необходимости, в форме их рацематов, их энантиомеров, в форме их диастереомеров и их смесей, а также, при необходимости, их фармакологически безопасных солей с кислотами.

Особый интерес представляют далее соединения общей формулы (I) в которой Х и Y означают азот или кислород, причем Х и Y не могут быть одновременно кислородом или азотом, Z означает радикал формулы в которой S¹ означает радикал формулы в которой V означает кислород, серу, В означает -СН₂- и D означает одну изгрупп-CH₂,-CH₂-CH₂-,-СН₂-СН₂-СН₂-,-СН₂-С(СН₃)Н-,-СН₂-СО-,-СН₂-СН₂-СО-; S¹ означает радикал формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения; S¹ означает радикалы пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил; S¹ означает радикал формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения и W означает радикал с формулой при необходимости замещенный С₁-С₄-алкильной группой, или W означает присоединенный через атом углерода 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий азот, который может быть, при необходимости, замещен бензилом или ₁-С₄-алкилом; S¹ означает радикал формулы -V-W, в которой V и W имеют вышеприведенные значения; Q означает конденсированный, однократно ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который содержит один гетероатом из ряда кислород; S⁵ означает радикал формулы -D-R⁴, в которой D имеет вышеприведенные значения; R¹ означает радикалы циклопропил, циклопентил или фенил, причем фенильный цикл может быть однократно или многократно замещен одним или несколькими заместителями, такими как фтор, хлор, бром, С₁-С₄-алкильный радикал, -СF₃, -NMe₂, -NO₂ или -OR⁷; R¹ означает фуран, тиофен, пиридин или пиррол; R¹ означает норборнан, норборнен, адамантан или норадамантан; R¹ означает -СН=СН-фенил; R² означает водород, фтор, хлор, бром, С₁-С₄-алкилоксигруппу, С₁-С₄-алкил или гидроксигруппу; R³ означает водород; R⁴ означает, -NR⁵R⁶ или N-оксид формулы в которой R⁵ означает водород, С₁-С₃-алкил; R⁶ означает водород, С₁-С₃-алкил, бензил или фенил; при необходимости, в форме их рацематов, их энантиомеров, в форме их диастереомеров и их смесей, а также, при необходимости, их фармакологически безопасных солей с кислотами.

Далее представляют большой интерес соединения общей формулы (I) в которой Х и Y означает кислород или азот, причем Х и Y не могут быть оба одновременно кислородом или азотом; Z означает радикал формулы в которой S¹ означает радикал формулы в которой V означает кислород, серу и D означает одну из групп -CH₂-, -СН₂-СН₂-, -СН₂-СН₂-СН₂-, -СН₂-С(СН₃)Н-,-СН₂-СО-, -СН₂-СН₂-СО-; S¹ означает радикалы пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил; S¹ означает радикал формулы в которой V и D имеют вышеприведенные значения и W означает радикал формулы или W означает присоединенный через атом углерода 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий азот, который при необходимости, замещен метильной группой; S¹ означает радикал формулы -V-W, в которой V и W имеют вышеприведенные значения; Q означает конденсированный, однократно ненасыщенный 5-членный гетероцикл, который содержит один гетероатом из ряда кислород; S⁵ означает радикал формулы -D-R⁴, в которой D имеет вышеприведенные значения; R¹ означает фенильный радикал, который при необходимости, однократно или многократно замещен одним или несколькими заместителями такими, как фтор, хлор, бром, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, -CF₃ или -OR⁷; R¹ означает фуран, тиофен или пиридин; R² означает водород, фтор, хлор, бром, метил, метилоксигруппу или гидроксигруппу; R³ означает водород; R⁴ означает -NR⁵R⁶ или N-оксид с формулой R⁵ означает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил; R⁶ означает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, бензил или фенил; R⁷ означает водород, метил или этил; при необходимости, в форме их рацематов, их энантиомеров, в форме их диастереомеров и их смесей, при необходимости, их фармакологически безопасных солей с кислотами.

Особое значение имеют далее соединения общей формулы (I) в которой Х и Y означают кислород или азот, причем Х и Y не могут быть одновременно кислородом или азотом; Z означает радикал формулы, в которой S¹ означает радикал формулы в которой V означает кислород и D означает одну из групп -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -СН₂-С(СН₃)Н-,-СН₂-СН₂-СО-; S¹ означает радикалы N-пиперазинил; S¹ означает радикал формул в которой V и D имеют вышеприведенные значения, a W означает радикал формулы или W означает присоединенный через атом углерода 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий азот, при необходимости замещенный метильной группой; S¹ означает радикал формулы -V-W, в которой V и W имеют вышеприведенные значения; Q означает конденсированный, однократно ненасыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома кислород; S⁵ означает радикал формулы -D-R⁴, в котором D имеет вышеприведенные значения; R¹ означает фенильный радикал, который может быть однократно или многократно замещен одним или несколькими заместителями такими, как фтор, хлор, бром, метильный радикал, -СF₃, гидроксигруппа, метилоксигруппа или этилоксигруппа; R¹ означает фуран, тиофен или пиридин; R² означает водород, фтор, хлор или метил; R³ означает водород; R⁴ означает -NR⁵R⁶; R⁵ означает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил; R⁶ означает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, бензил или фенил; при необходимости в форме их рацематов, их энантиомеров, в форме их диастереомеров и их смесей, при необходимости, их фармакологически безопасных солей с кислотами.

Особенно предпочтительны согласно изобретению соединения общей формулы (I) в которой Х и Y означают кислород или азот, причем Х и Y не могут быть одновременно кислородом или азотом; Z означает радикал формулы в которой S¹ означает один из радикалов -O-CH₂-CH₂-R⁴, -O-СН₂-С(СН₃)Н-R⁴, -O-С(СН₃)Н-CH₂-R⁴ или -CH₂-CH₂-CO-R⁴; S¹ означает один из радикалов -O-CH₂-W или -O-W, в которых W означает присоединенный через атом углерода 5- или 6-членный гетероцикл, включающий атом азота, который, при необходимости, замещен метильной группой; Q означает конденсированный, однократно ненасыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий в качестве гетероатома кислород; S⁵ означает радикал формулы -CH-R⁴; R¹ означает фенильный радикал, который может быть однократно или многократно замещен одним или несколькими заместителями такими, как фтор, хлор, бром, метил, -СF₃, гидроксигруппа, метилоксигруппа или этилоксигруппа; R¹ означает тиофен; R² означает водород, фтор, хлор или метил; R³ означает водород; R⁴ означает -NR⁵R⁶; R⁵ означает водород, метил, этил, изопропил; R⁶ означает водород, метил, этил, изопропил, бензил или фенил; при необходимости в форме их рацематов, их энантиомеров, в форме их диастереомеров или их смесей; при необходимости, их фармакологически безопасных солей с кислотами.

Под алкильными группами или алкилами (и в том случае, когда они являются составными частями других заместителей, например алкиленовых мостиков) понимают, если иначе не оговорено, разветвленные или неразветвленные алкильные группы с числом атомов углерода от 1 до 10, предпочтительно с числом атомов углерода от 1 до 4, в качестве примера можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил. Для обозначения метильной, этильной, бутильной или трет-бутильной групп используются и сокращения Me, Et, Bu и tBu.

Замещенные алкильные группы, если иначе не оговорено (и в том случае, когда они являются составными частями других заместителей) могут иметь, например, один или несколько заместителей из следующего ряда галоген, гидрокси-, меркапто-, C₁-C₆-алкилокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, циано-, нитро-группа, =О, -СНО, СООН, -COO-C₁-C₆-алкил, -S-C₁-C₆-алкил.

Под алкенильными группами (и в том случае, когда они являются составными частями других заместителей) понимают разветвленные или неразветвленные алкенильные группы с числом атомов углерода от 2 до 10, предпочтительно, с числом атомов углерода от 2 до 3, содержащие, как минимум, одну двойную связь, например, и вышеназванные алкильные группы, если они содержат, как минимум, одну двойную связь, как, например, винил (при условии, что не образуются неустойчивые енамины или энолэфиры), пропенил, изо-пропенил, бутенил, пентенил, гексенил.

Замещенные алкенильные группы, если это иначе не оговорено (и в том случае, если они являются составными частями других заместителей) могут иметь один или несколько заместителей из следующего ряда галоген, гидрокси-, меркапто-, C₁-С₆-алкилокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, циано-, нитро-группа, =О, -СНО, -СООН, -СОО-С₁-С₆-алкил и -S-C₁-С₆-алкил.

Под алкинильными группами (и, в том случае, когда они являются составными частями других заместителей) понимают алкинильные группы с числом атомов углерода от 2 до 10, которые содержат, как минимум, одну тройную связь, например, этинил, пропаргил, бутинил, пентинил, гексинил.

Замещенные алкинильные группы, если это иначе не оговорено, (и в том случае, когда они являются составными частями других заместителей) могут иметь один или несколько заместителей из ряда галоген, гидрокси-, меркапто-, С₁-С₆-алкилокси-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, циано-, нитро-группа, =O, -СНО, -СООН, -COO-C₁-С₆-алкил, -S-C₁-С₆-алкил.

Под циклоалкильными радикалами с числом атомов углерода от 3 до 6 понимают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, которые могут быть замещены разветвленной или неразветвленной алкильной группой с числом атомов углерода от 1 до 4, гидроксигруппой и/или галогеном или как уточнено выше. Под галогеном понимают фтор, хлор, бром или йод.

Под арилом понимают ароматическую циклическую систему, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, которая, если это не уточнено иначе, может иметь заместители из ряда C₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксигруппа, галоген, гидрокси-, меркапто-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-группа, СF₃-, циано-, нитро-группа, -СНО, -СООН, -COO-C₁-С₆-алкил, -S-C₁-C₆-алкил. Предпочтительным арильным радикалом является фенил.

В качестве примера присоединенных через атом углерода 5- или 6-членных гетероциклов, которые содержат такие гетероатомы, как азот, кислород или серу, можно назвать фуран, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, 2-гидроксиметилфуран, тетрагидрофуранон, -бутилролактон, -пиран, -пиран, диоксалан, тетрагидропиран, диоксан, тиофен, дигидротиофен, тиолан, дитиолан, пиррол, пирролин, пирролидин, пиразол, пиразолин, имидазол, имидазолин, имидазолидин, триазол, тетразол, пиридин, пиперидин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиперазин, триазин, тетразин, морфолин, тиоморфолин, оксазол, изоксазол, оксазин, тиазол, изотиазол, тиадиазол, оксадиазол, пиразолидин, причем гетероцикл может быть замещен, как указано в уточнениях.

"=О" означает атом кислорода присоединенный через двойную связь.

В данном изобретении описаны соединения, которые неожиданно обнаружили высокое сродство к следующим типам рецепторов: "Na⁺ канал site 2" место связывания, гистамин H1 рецептор, 5-гидрокситриптамин 1А рецептор, 5-гидрокситриптамин 2А рецептор, сигма рецептор. Кроме того, эти соединения обнаруживают антагонистическую активность на АМРА-рецепторе.

Нейропротективное действие соединений согласно изобретению было подтверждено на животных. Исходя из этих результатов, соединения согласно изобретению могут быть использованы при невродегенеративных заболеваниях, а также при ишемии мозга различного происхождения.

Соединения согласно изобретению могут быть получены при применении известных способов, среди прочих и так как описано ниже.

На первой стадии нитрил общей формулы (I), опираясь на способы, известные из литературы (L.F.Tietze, T.Eicher, "Reaktionen und Sinthesen im Organisch-chemischen Praktikum und Forschungslaboratorium", 2 изд. 1991, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, стр. 340), при реакции с гидроксиламином превращают в амидоксим общей формулы (2) (схема 1). При реакции этого амидоксима (2) при щелочных условиях реакции с производными бензойной кислоты, замещенной нуклеофильными группами, общей формулы (3) получают оксадиазолы общей формулы (4). Производные бензойной кислоты (3), которые имеют боковые цепи с функциональными группами, можно использовать при применении соответствующих защитных групп.

В качестве оснований подходят алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов, например, метанола, этанола, изопропанола, н-, втор- и трет-бутильного спирта. Подходящими щелочными и щелочноземельными металлами являются литий, натрий, калий, магний, кальций. Метилат натрия, этилат натрия, изопропилат натрия, трет-бутилат калия и метилат калия особенно предпочтительны в качестве оснований. Кроме того, согласно изобретению пригодны такие основания, как гидриды щелочных и щелочноземельных металлов.

в которой L' = отщепляемая групп, например хлор, бром или алкоксигруппа; L = отщепляемая группа, например, хлор, бром, иод, метансульфонил; Nu = -ОН, -SH, -NH₂ =VH, согласно вышеприведенным уточнениям, или Nu = -B-OH, -B-SH, -B-NH₂ =B-VH согласно вышеприведенным уточнениям, Sⁿ = S¹, S², S³, S⁴ или S⁵ согласно вышеприведенным уточнениям.

Модификация боковой цепи при образовании производных оксадиазола общей формулы (Ia') происходит согласно схеме 1 при завершающей реакции соединения (4) с электрофильными соединениями общей формулы (5). Для этого к оксадиазолам (4) после добавления одного основания в инертном растворителе при комнатной температуре добавляют электрофильное соединение (5) и через промежуток времени до 1 часа, предпочтительно, через от 15 до 30 минут, нагревают при обратной перегонке в течение времени от 4 до 12 часов, предпочтительно от 6 до 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры большую часть растворителя отгоняют в вакууме, а продукт после промывки и сушки очищают кристаллизацией или хроматографически. Согласно изобретению используют в качестве оснований гидриды щелочных и щелочноземельных металлов. Предпочтительны гидриды натрия, лития, калия, а также магния, кальция. Подходящими инертными растворителями являются диметилформамид, метиленхлорид, а также циклические эфиры такие, как тетрагидрофуран или, предпочтительно, диоксан. Наряду с этим, в качестве оснований используют алкоголяты щелочных и щелочноземельных металлов, например метанола, этанола, изопропанола, н-, втор-, трет-бутанола. Пригодны такие щелочные и щелочноземельные металлы, как литий, натрий, калий, магний и кальций. Применяют метилат натрия, этилат натрия, изопропилат натрия, трет-бутилат калия и метилат калия. Согласно изобретению также применяют гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов лития, натрия, калия, а также магния и кальция, однако предпочтительны гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись лития и гидроокись кальция в спиртовом или водном растворе.

Оксадиазолы общей формулы (Ia), которые вместо фенильного цикла, содержащегося в формуле (Ia¹), содержат гетероароматический цикл, получают аналогичным способом.

Реакция ароматических нитридов общей формулы (6) с электрофилами общей формулы (5) дает согласно схеме 2 ароматические цианиды, замещенные боковой цепью Sⁿ (n=1, 2, 3, 4), общей формулы (7). При этом нитрилы (6) после добавления основания в инертном растворителе при комнатной температуре или при нагреве предпочтительно от 40 до 80^o депротонируются и в заключение добавляют электрофилы (5). Полученный раствор в течение времени от 0,25 до 2 часов нагревают от 40 до 80^o и после охлаждения до комнатной температуры отгоняют растворитель в вакууме. Этот продукт после промывки и сушки без дальнейшей очистки напрямую вводят в следующую стадий. Согласно изобретению в качестве основания используют гидр