Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование

Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование

Реферат

 

Настоящее изобретение раскрывает новые стереоизомерные индольные соединения формулы (1), где Y, X, R₁, R₂ и R охарактеризованы в описании, способ их получения и использование. Вышеуказанные соединения могут быть получены конденсацией триптофана со стереоизомерной -аминокислотой или карбоновой кислотой с получением амидной формы и последующей циклизацией амидной формы с образованием оксазольного кольца. Соединения обладают физиологической активностью, такой как ингибирующее действие против перокисления липидов и могут использоваться в качестве ингибиторов перокисления липидов, содержащих указанный активный ингредиент. 5 с. и 2 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новым стереоизомерным индольным соединениям или их солям, к способу получения таких соединений и их использованию.

Описание достигнутого уровня техники Известно индольное соединение Мартефрагин A (Martefragin А), которое было выделено из экстракта морской водоросли ("Ayanishiki") (Martensia fragilis Harvey) и которое принадлежит к семейству Congregatocarpus [Proceedings of Japan Pharmaceutical Society, the 116^th annual meeting, page 2215 (1996)].

Известно также, что указанное выше индольное соединение обладает антиоксидантной активностью и имеет ряд применений, включая фармацевтическое. Однако синтетический способ получения и стереохимия указанного индольного соединения до сих пор неизвестны.

Авторы настоящего изобретения попытались, во-первых, синтезировать стереоизомеры вышеуказанного соединения с целью выяснения его пространственной структуры, определения физиологической активности, механизма действия и др. Стратегия синтеза стереоизомеров указанного соединения, выбранная авторами, включает синтез в качестве промежуточных продуктов L-триптофана (2) и стереоизомерной -аминокислоты (3а') (далее стереоизомерная -аминокислота называется как гомоизолейцин).

(где R, R₁ и R₂ имеют указанные ниже значения, а символ * обозначает положение асимметричного атома углерода).

Поскольку стереоизомеры указанного выше гомоизолейцина не относятся к коммерчески доступным соединениям, авторы разработали также способ синтеза стереоизомеров гомоизолейцина, указанный ниже, и благодаря этому смогли успешно синтезировать стереоизомерное индольное соединение (1а') из вышеуказанного L-триптофана (2) и стереоизомерного гомоизолейцина (3а').

Кроме того, на основании того факта, что был разработан способ синтеза стереоизомерного индольного соединения (1а') из указанного выше L-триптофана (2) и стереоизомерного гомоизолейцина (3а'), таким же самым образом, что и стереоизомерный гомоизолейцин, в качестве исходных материалов с целью поиска соединений, обладающих более мощной физиологической активностью, чем указанное соединение (3а'), могут быть синтезированы новые индольные алкалоиды из L-триптофана и различных -аминокислот, отличных от стереоизомерного гомоизолейцина, и в этой связи были получены различные соединения.

Авторы изобретения также обнаружили, что дезаминированная форма вышеуказанного соединения (1а') обладает большей ингибирующей активностью в отношении перокисления липидов, чем любой из четырех изомеров указанного выше Мартефрагина А, такие как (1"S,3"S) форма, (1"R,3"S) форма, (1"R,3"R) форма и (1"S,3"R) форма, и также разработали способы их синтеза.

Раскрытие изобретения Таким образом, настоящее изобретение относится к стереоизомерным индольным соединениям приведенной ниже формулы (1) или их солям: где Y обозначает группу: где Х обозначает алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода (алкильная группа может быть необязательно замещена гидроксильной группой, карбоксильной группой, аминогруппой, метилтиогруппой, меркаптогруппой, гуанидильной группой, имидазолильной группой или бензильной группой), и R₁ и R₂, каждый, независимо обозначает атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу или арильную группу, или Y обозначает группу R обозначает атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, атом одновалентного металла, амин или аммоний; и символ * обозначает положение асимметричного атома углерода.

Особенно может быть указана аминоформа соединения формулы (la): или его соли, а также дезаминированная форма соединения формулы (1а): имеющая формулу (1b), или его соли: где R, R₁, R₂ и Х имеют те же самые значения, что и в формуле (1).

Для соединений вышеуказанных формул (1), (la) и 1(b) могут быть указаны следующие конкретные примеры подходящих заместителей.

Так, в дополнение к тому, что заместитель R обозначает атом водорода, типичными примерами заместителей R являются алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, включающая 1-12, предпочтительно 1-6 атомов углерода, такая как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, третичная бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, октильная группа, децильная группа и додецильная группа; циклоалкильная группа, включающая 5 или 6 атомов углерода в кольце, такая как циклопентильная группа, метилциклопентильная группа, циклогексильная группа и метилциклогексильная группа; арильная группа, включающая 6-16 атомов углерода, и аралкильная группа, включающая 7-16 атомов углерода, такие как фенильная группа, нафтильная группа, бензильная группа и фенилэтильная группа, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, алкоксигруппой, аминогруппой и т.д. Кроме того, заместитель R может представлять собой одновалентный металл, такой как натрий и калий, амин или аммоний.

Кроме того, приемлемые заместители R₁ и R₂ могут представлять собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, включающую 1-12, в частности 1-6, атомов углерода, такую как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, третичная бутильная группа, пентильная группа, гексильная группа, октильная группа, децильная группа и додецильная группа; циклоалкильную группу, включающую 5 или 6 атомов углерода в кольце, такую как циклопентильная группа, метилциклопентильная группа, циклогексильная группа и метилциклогексильная группа; арильную группу, включающую 6-16 атомов углерода, и аралкильную группу, включающую 7-16 атомов углерода, такие как фенильная группа, нафтильная группа, бензильная группа и фенилэтильная группа, которые могут быть замещены атомом галогена, гидроксильной группой, алкоксигруппой, аминогруппой и др.

В качестве примера солей соединений формул (1), (1a) и (1b) могут быть приведены соли неорганических кислот и органических кислот. При этом особенно предпочтительными являются гидрохлориды.

Индольные соединения по настоящему изобретению включают один или более асимметричных атомов углерода, в связи с чем существуют S-форма или R-форма изомеров, в зависимости от их положения. Так, например, в случае аминоформы соединения (1а'): указанное соединение содержит асимметричные атомы углерода в положениях 1" и 3". В связи с этим соединения по настоящему изобретению имеют 4 изомера соответственно положению асимметричного атома углерода, т. е. (1"S,3"S) форма, (1"R, 3"S) форма, (1"R,3"R) форма и (1"S,3"R) форма. Кроме того, дезаминированная форма (1b): индольного соединения по настоящему изобретению содержит асимметричный атом в положении 3". В связи с этим соединение по настоящему изобретению имеет два изомера соответственно положению асимметричного атома углерода, т. е. S-форму и R-форму.

Настоящее изобретение включает все указанные изомеры и смеси таких изомеров.

На приведенной ниже иллюстрации индольное соединение указанной выше формулы (1b) называется также как "дезаминомартефрагин".

Настоящее изобретение также относится к способу получения стереоизомерных индольных соединений формулы (1): конденсацией триптофана формулы (2): с кислотой формулы (3): с получением соединения формулы (4): с последующей циклизацией соединения формулы (4), где Y обозначает группу: где X обозначает алкильную группу, включающую 1-5 атомов углерода (алкильная группа может быть замещена гидроксильной группой, карбоксильной группой, аминогруппой, метилтиогруппой, меркаптогруппой, гуанидильной группой, имидазолильной группой или бензильной группой), и R₁ и R₂, каждый, независимо обозначает атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу или арильную группу, или Y обозначает группу: R обозначает атом водорода, алкильную группу, аралкильную группу, циклоалкильную группу, арильную группу, атом одновалентного металла, амин или аммоний; и символ * обозначает положение асимметричного атома углерода.

В соответствии с рассматриваемым методом аминоформа стереоизомерного индольного соединения вышеуказанной формулы (1а) может быть получена конденсацией триптофана вышеуказанной формулы (2) с кислотой формулы (3а): с получением соединения формулы (4а): и последующей циклизацией соединения формулы (4а), тогда как дезаминированная форма стереоизомерного индольного соединения вышеуказанной формулы (1b) может быть получена конденсацией триптофана вышеуказанной формулы (2) с кислотой формулы (3b): с получением соединения формулы (4b): с последующей циклизацией соединения формулы (4b), где R, R₁, R₂ и Х имеют вышеуказанные значения.

Для соединений вышеуказанных формул (2)-(4), (2а)-(4а) и (2b)-(4b) могут быть указаны те же самые конкретные примеры подходящих заместителей, что и в случае формул (1), (la) и (1b).

Как отмечалось выше, кислота, используемая для синтеза стереоизомерных соединений по настоящему изобретению, представляет собой стереоизомерную -аминокислоту в случае получения аминоформы, а в случае получения дезаминированной формы соединения 4-метилкапроновую кислоту, которая представляет собой стереоизомерную карбоновую кислоту.

Типичные стереоизомерные -аминокислоты включают, например, 4 стереоизомера (+)аланина, (+)валина, (-)лейцина, (+)изолейцина, (+)лизина, (-)серина, (-)треонина, (-)фенилаланина, (-)тирозина, (-)аспарагиновой кислоты, (+)глютаминовой кислоты, (-)метионина, (+)аргинина, (-)гистидина, (+)орнитина, (+)норлейцина, (+)оксиглютаминовой кислоты, (-)цистеина и гомоизолейцина. В связи с тем что 4 стереоизомера гомоизолейцина коммерчески недоступны, примеры их синтеза также приведены в разделе I в рамках Примеров 1-4 получения аминоформ стереоизомерных индольных соединений.

4-Метилкапроновая кислота имеет два изомера, которые получают в качестве промежуточных продуктов, соответственно, при синтезе (2S,4S)-гомоизолейцина в Примере получения 1 и при синтезе (2S,4R)-гомоизолейцина в Примере получения 3, описанных ниже.

В соответствии с настоящим изобретением стереоизомерное индольное соединение получают при (1) конденсации триптофана со стереоизомерной -аминокислотой или 4-метилкапроновой кислотой с образованием амида и затем (2) при проведении окислительной циклизации амида с образованием сразу же, по новому методу синтеза, оксазольного кольца. При конденсации триптофана со стереоизомерной -аминокислотой или 4-метилкапроновой кислотой предпочтительно провести защиту аминогруппы в -аминокислоте. Можно отметить в этом контексте такие способы, как диалкилирование, предпочтительно диметилирование, трет-бутоксикарбонилирование и др., однако с целью защиты аминогруппы предпочтительно иметь в качестве защищающей группы трет-бутоксикарбонильную группу (Воc группу), поскольку, в частности, в таком случае более эффективно проходит конденсация триптофана со стереоизомерной -аминокислотой и последующая циклизация амида.

При этом, в особенности в том случае, если окислительная циклизация амида проводится в присутствии 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (ДДХ), циклизация проходит эффективно и приводит к получению циклической формы с высоким выходом.

В случае соединений формулы (1) по настоящему изобретению можно получать различные виды соединений путем варьирования группы Y, выбирая соответствующий исходный материал, например, используя стереоизомерную -аминокислоту и карбоновую кислоту, и путем варьирования заместителей R, R₁, R₂, при выборе соответствующей сложноэфирной группы в исходном материале, например при использовании сложного триптофанового эфира, и при выборе аминозаместителя в стереоизомерной -аминокислоте или при замене заместителей в соединениях, получаемых после синтеза, другими заместителями R, R₁, R₂, отличными от указанных выше.

Новые стереоизомерные индольные соединения по настоящему изобретению являются алкалоидами, содержащими индольное кольцо и оксазольное кольцо, которые обладают ингибирующим действием против перокисления липидов, и в этой связи они могут использоваться как профилактические препараты и лекарственные средства для лечения нарушений кровообращения, таких как атеросклероз, гипертензия, тромбоз; воспалительных состояний, таких как нефрит; заболеваний печени, таких как алкогольный гепатит; заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как язва желудка; диабета, карциногенеза и старческого состояния, а также нарушений, связанных с ультрафиолетовым облучением, и, кроме того, они могут использоваться как средства защиты от разрушения ультрафиолетовым излучением в косметических продуктах и др.

В этой связи настоящее изобретение относится также к ингибиторам перокисления липидов, содержащим в качестве активного ингредиента стереоизомерные индольные соединения или их соли, которые имеют вышеуказанную формулу (1) и примерами которых могут быть формулы (1а) и (1b).

Наилучший способ осуществления настоящего изобретения I. Синтез аминоформ стереоизомерных индольных соединений (Мартефрагина А и его солей или сложных эфиров) Ниже приведены примеры, иллюстрирующие способ синтеза аминоформ индольных соединений по настоящему изобретению. Перед синтезом соединений по настоящему изобретению осуществляют синтез стереоизомерного гомоизолейцина, который представляет собой исходный материал, по способу, приведенному в Примерах получения 1-4, а в Примерах 1-5 приведены варианты синтеза стереоизомерных индольных соединений с их использованием.

[Пример получения 1] Синтез (2S,4S)-гомоизолейцина (см. схему 1).

(2S, 4S)-гомоизолейцин может быть синтезирован с использованием в качестве исходных материалов оптически активного метилбутанола или оптически активного метилиодбутана.

1. Тозилирование оптически активного метилбутанола (стадия 1 в Схеме 1) 1 г (11,3 ммоль) (S)-2-метил-1-бутанола: (S)-1 (Tokyo Kasei) и 30 мл безводного пиридина помещают в колбу типа "баклажан" объемом 100 мл в атмосфере аргона и перемешивают при 0^oС, а затем добавляют 4,31 г (22,6 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают при 0^oС в течение 30 минут, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Добавляют ледяную воду и доводят рН водного слоя до значения 2-3 3N соляной кислотой и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. После этого экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (75 г SiO₂, гексан/этилацетат = 10:1) с получением 2,5 г тозилированной формы (S)-2 (бесцветное маслянистое вещество: выход - 91,4%).

C₁₂H₁₈SO₃ (М.в. 242,10), бесцветное маслянистое вещество, []²⁰_D+5,66 (с= 1,060, МеОН).

2. Иодирование тозилированной формы (S)-2 (стадия 2 в Схеме 1) 1,94 г (8 ммоль) тозилированной формы (S)-2 и 30 мл безводного ацетона помещают в колбу типа "баклажан" объемом 100 мл в атмосфере аргона, защищают от света и затем добавляют 2,4 г (16 ммоль) иодида натрия. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней добавляют пентан для разбавления реакционного раствора и охлаждают его с целью осаждения натриевой соли. После удаления указанной натриевой соли фильтрованием на стеклянном фильтре проводят экстракцию водой для удаления ацетона, сушат безводным сульфатом магния и отгоняют пентан при нормальном давлении с получением 1,08 г (выход - 68,0%) иодированной формы (S)-3. Структуру полученного вещества подтверждают сравнением с коммерчески доступным препаратом.

3. Синтез сложного малонового эфира с использованием иодированной формы (S)-3 (стадия 3 в Схеме 1) 1,38 г металлического натрия и 50 мл безводного этанола помещают в трехгорлую колбу объемом 200 мл в атмосфере аргона при 0^oС и перемешивают. После растворения всего натрия добавляют 9,45 мл диэтилмалоната по каплям с помощью шприца и затем по каплям добавляют 6,5 мл иодированной формы (S)-3 и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляют 100 мл водного раствора хлорида аммония, удаляют этанол отгонкой при пониженном давлении и остаток экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный слой промывают насыщенным солевым раствором, после чего сушат его безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (200 г SiO₂ для флэш-хроматографии, гексан/этилацетат = 30:1) с получением 8,80 г (выход - 76,5%) формы сложного диэфира (S)-4.

C₁₂H₂₂O₄ (М.в. 230,15), бесцветное маслянистое вещество, []²⁰_D/+15,3 (с= 1,060, МеОН).

4. Гидролиз сложной диэфирной формы (S)-4 (стадия 4 в Схеме 1) 6,90 г сложной диэфирной формы (S)-4 и 20 мл этанола помещают в колбу типа "баклажан" объемом 300 мл и перемешивают. Добавляют 5,71 мг (102 ммоль) гидроксида калия, предварительно растворенного в 100 мл воды, и нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Температуру раствора снова доводят до комнатной температуры и этанол отгоняют при пониженном давлении, а затем удаляют примеси экстракцией этилацетатом. После этого к водному слою добавляют 3N НС1 для доведения значения рН до 1-2 и указанный слой экстрагируют этилацетатом. Органический слой высаливают добавлением хлорида натрия, сушат безводным сульфатом магния и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 5,22 г (выход - 100%) целевого соединения в виде дикарбоновой кислоты (S)-5.

C₈H₁₄0₄ (М.в. - 174,09), белый порошок, []²⁶_D+16,9 (с=1,10, МеОН).

5. Декарбоксилирование дикарбоновой кислоты (S)-5 (стадия 5 в Схеме 1) 5,05 г (29 ммоль) дикарбоновой кислоты (S)-5, 16 мл 7% водного раствора ДМСО и 1,87 г (32 ммоль) хлорида натрия помещают в колбу типа "баклажан" объемом 50 мл и нагревают при температуре 150-175^oС в течение 4 часов. Температуру раствора снова доводят до комнатной температуры, дважды экстрагируют диэтиловым эфиром и промывают органический слой водой. Указанный слой сушат безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (120 г SiO₂, пентан/диэтиловый эфир = 5:1) с получением 2,82 г (выход - 75%) целевой карбоновой кислоты (S)-6. Указанная карбоновая кислота (S)-6 является исходным материалом для синтеза дезаминомартефрагина, описанного ниже.

С₇Н₁₄О₂ (М. в. - 130,10), бесцветное и маслянистое вещество, []²⁶_D+9,69 (с=1,042, МеОН).

6. Синтез хлорангидрида (S)-7 (стадия 6 в Схеме 1) 2,82 г карбоновой кислоты (S)-6, 18,0 мл безводного бензола и 9,0 мл тионилхлорида помещают в колбу типа "баклажан" объемом 50 мл и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. Температуру раствора снова доводят до комнатной температуры и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 2,92 г (выход - 91%) хлорангидрида (S)-7. (S)-7 подвергают конденсации с асимметричной вспомогательной группой (S)-8, без какой-либо очистки после получения подтверждающего спектра ИК абсорбции карбонильной группы, указывающего на наличие хлорангидрида.

С₇Н₁₃С1 (М.в. 148,55), бесцветное и маслянистое вещество.

7. Конденсация асимметричной вспомогательной группы (S)-8 (стадия 7 в Схеме 1) 3,85 г (21,7 ммоль) (4S)-бензилоксазолидинона и 50 мл безводного ТГФ помещают в трехгорлую колбу объемом 200 мл в атмосфере аргона и охлаждают до -78^oС. Затем добавляют 13,6 мл 1,6 М раствора н-бутиллитий/н-гексан и перемешивают при -78^oС в течение 40 минут, после чего добавляют 2,92 г (19,7 ммоль) хлорангидрида (S)-7 и перемешивают при -78^oС в течение 1,5 часов. Затем добавляют водный раствор хлорида аммония и экстрагируют раствор диэтиловым эфиром, промывают насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом магния и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (45 г SiO₂, гексан/этилацетат = 5:1) с получением 4,93 г (выход - 86,5%) целевого соединения (S)-9 в виде бесцветных кристаллов.

С₁₇Н₂₃NO₃ (М.в. 289,29), белый порошок, []²⁷_D+59,3 (с=1,088, СНС1₃).

8. Непосредственное азидирование до карбоксимида (стадия 8 в Схеме 1) 1,03 г (5,19 ммоль) дитриметилсилиламида калия и 10 мл безводного ТГФ помещают в двухгорлую колбу объемом 100 мл в атмосфере аргона и охлаждают до -78^oС. Затем добавляют с помощью канюли 1 г (3,46 ммоль) (S)-9, предварительно растворенного в 10 мл безводного ТГФ, и перемешивают при -78^oС в течение 30 минут. После этого с помощью канюли добавляют 1,35 г (4,36 ммоль) триизопропилбензолсульфонилазида, предварительно растворенного в 6 мл безводного ТГФ, и перемешивают в течение 2 минут и затем добавляют 0,91 мл (15,9 ммоль) ледяной уксусной кислоты. Все это перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом, добавляют к нему насыщенный солевой раствор и дважды экстрагируют этилацетатом. Указанный экстракт промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 1,85 г желтого маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (60 г SiO₂ для проведения флэш-хроматографии, гексан/дихлорметан =3:1) с получением 893 мг (выход - 78,1%) целевой азидной формы (2S,4S)-10.

C₁₇H₂₂N₄О₃ (М. в. 330,39), бесцветные кристаллы, Т.пл.: 71,5-72,5^oС, []²⁴_D+112,2 (с=1,032, СНС1₃).

9. Удаление асимметричной вспомогательной группы [Синтез -азида карбоновой кислоты (2S,4S)-11] (стадия 9 в Схеме 1) 850 мг азидной формы (2S,4S)-10 и 50 мл 75% ТГФ помещают в колбу типа "баклажан" объемом 200 мл в атмосфере аргона и доводят температуру до 0^oС, после чего добавляют 216 мг моногидрата гидроксида лития и перемешивают в течение 1 часа. Добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, отгоняют ТГФ при пониженном давлении, после чего экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой сушат безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 450 мг (выход - 99%) (S)-8. Доводят значение рН водного слоя до 1-2 3N соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, этилацетатный слой сушат безводным сульфатом натрия и затем отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 425 мг (выход - 96,7%) целевого -азида карбоновой кислоты (23,43)-11 в виде бесцветного маслянистого вещества.

С₇Н₁₃N₃О₂ (М. в. 171,101), бесцветное маслянистое вещество, []²³_D+3,26 (с=0,982, СНС1₃).

10. Восстановление -азида карбоновой кислоты: синтез (2S,4S)-гомоизолейцина (стадия 10 в Схеме 1) 378 мг (2,21 ммоль) -азида карбоновой кислоты (2S,4S)-11, 4,0 мл безводного этанола и 37,8 мг 10% Pd-C помещают в колбу типа "баклажан" объемом 25 мл в атмосфере аргона при проведении замещения водородом и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Pd-C удаляют фильтрованием и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 285 мг (выход - 88,9%) (2S,4S)-12 [(2S,4S)-гомоизолейцин] в виде бесцветных кристаллов.

C₇H₁₅NO₂ (М.в. 145,1103), бесцветные кристаллы, ИК: [см^-1] 2962, 2920, 1584, 1513, 1405, 669, 554, 471.

LREIMS: m/z (%) 154 (М⁺, 1), 100 (100).

HREIMS вычислено для C₇H₁₅NO₂: 145,1103, найдено: 145,1127.

[Пример получения 2] Синтез (2R,4S)-гомоизолейцина (см. Схему 2).

Стадии синтеза до момента получения хлорангидрида (S)-7 совпадают с теми, что указаны в Примере получения 1. Используемая асимметричная вспомогательная группа имеет R-конфигурацию. Реакционные стадии после конденсации с асимметричной вспомогательной группой проводят по процедурам, аналогичным тем, что указаны в Примере получения 1. Реакционные стадии от момента конденсации с асимметричной вспомогательной группой до синтеза (2R,4S)-гомоизолейцина [(2R, 4S)-23] и физические данные для (2R,4S)-гомоизолейцина приведены ниже.

[Пример получения 3] Синтез (2S,4R)-гомоизолейцина (см. Схему 3).

(2S, 4R)-гомоизолейцин синтезируют с использованием (S) цитронеллола в качестве исходного материала.

1. Мезилирование (S)-цитронеллола (стадия 1 в Схеме 3) 5 г (32,0 ммоль) (S)-цитронеллола, 180 мл дихлорметана и 4,86 г (35,2 ммоль, 1,1 экв.) триэтиламина помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл в атмосфере аргона и охлаждают льдом до -10^oС, после чего добавляют по каплям 4,03 г (35,2 ммоль, 1,1 экв.) мезилхлорида. После перемешивания реакционного раствора при температуре от -10^oС до 0^oС в течение 2,5 часов его промывают ледяной водой, 5% соляной кислотой и водой, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества (S)-30. Указанное вещество подвергают восстановлению на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

2. Восстановление мезилата (S)-30 (стадия 2 в Схеме 3) 400 мл диэтилового эфира и 1,80 г (47,3 ммоль, 1,4 экв.) алюмогидрида лития помещают в трехгорлую колбу объемом 200 мл, снабженную трубкой с хлоридом кальция и обратным холодильником, и затем охлаждают льдом. Добавляют по каплям раствор 7,92 г (33,8 ммоль) (S)-30 в диэтиловом эфире и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 часов. После завершения реакции реакционный раствор охлаждают льдом и добавляют 3,6 мл воды и перемешивают в течение 1 часа, после чего добавляют еще 2,88 мл 10% водного раствора гидроксида натрия и перемешивают в течение 1 часа, после чего фильтруют через целит для удаления алюмогидрида лития и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 4,5 г (98%) бесцветного маслянистого вещества (R)-31.

3. Окисление (R)-31 (стадия 3 в Схеме 3) 24,1 г (115,6 ммоль, 3,6 экв.) периодата натрия и 175 мл водного раствора ацетона (ацетон:вода = 70:105) помещают в трехгорлую колбу объемом 500 мл в атмосфере аргона и суспендируют. Добавляют по каплям раствор 4,5 г (32,1 ммоль) (R)-31 в ацетоне и доводят температуру до 5^oС. Сразу же добавляют по каплям 40 мл раствора 0,86 г (5,46 ммоль, 0,17 экв.) перманганата калия в воде и 40 мл ацетона. Все перемешивают при температуре от 5^oС до комнатной температуры в течение 20 часов. Красновато-коричневый остаток удаляют фильтрованием через целит, а ацетон отгоняют при нормальном давлении. Затем к остатку добавляют 1N гидроксид натрия до щелочной реакции, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром для удаления растворимых компонентов. Водный слой подкисляют 3N соляной кислотой, экстрагируют диэтиловым эфиром, сушат безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (50 г SiO₂, гексан/этилацетат = 5:1) с получением 2,389 г (57%) (R)-32. (R)-32 является исходным материалом для описанного ниже синтеза дезаминомартефрагина.

4. Стадии (4)-(8) в Схеме 3 Стадии (4)-(8) в Схеме 3 проводят аналогично стадиям (6)-(10) в Примере получения 1. Ниже приведены физические данные полученного (2S,4R)-гомоизолейцина [(2S,4R)-37].

С₇Н₁₅NO₂(М.в.145,1103) бесцветные кристаллы.

ИК (чистый): [cм^-1]: 2964, 1587, 1404.

[Пример получения 4] Синтез (2R, 4R)-гомоизолейцина (см.схему 4).

Стадии получения хлорангидрида (R)-33 совпадают с теми, что были приведены выше в Примере получения 3. Стадии, идущие после конденсации с асимметричной вспомогательной группой, при использовании асимметричной вспомогательной группы в (R) -конфигурации проводят аналогично стадиям, указанным в Примере получения 1.

Стадии от момента конденсации с асимметричной вспомогательной группой до синтеза (2R, 4R)-гомоизолейцина [(2R,4R)-47] и физические данные (2R,4R)-гомоизолейцина приведены ниже.

Кроме того, ниже приведены примеры синтеза стереоизомерных индольных соединений из сложного триптофанового эфира и стереоизомерного гомоизолейцина (см.схему 5).

[Пример 1] Синтез (1"S,3"S)-индола 1. трет-Бутоксикарбонилирование (2S,4S)-гомоизолейцина (стадия 1 в Схеме 5) 1285 мг (1,96 ммоль) (2S,4S)-гомоизолейцина, полученного в Примере получения 1, а также 2,5 мл 1N водного раствора гидроксида натрия, 1,5 мл воды, 1,5 мл диоксана и 643 мг (2,95 ммоль) Вос₂О помещают в колбу типа "баклажан" объемом 25 мл и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и промывают полученную смесь диэтиловым эфиром, после чего водный слой подкисляют (примерно до рН 3) и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Указанный слой промывают водой, безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением 456 мг (выход - 95%) (2S,4S)-13 [Вос-форма (2S,4S)-гомоизолейцина] в виде бесцветного маслянистого вещества.

C₁₂H₂₃NO₄ (М.в. 245,32) бесцветное масло.

ИК (чистый): [см^-1] = 2965, 1724, 1516, 1456, 1252, 1165, 1051, 1024, 852, 779.

2. Конденсация сложного триптофан-0-бензилового эфира и Вос-формы (2S, 4S)-гомоизолейцина (стадия 2 в Схеме 5) 325 мг сложного бензилового эфира L-триптофана, 30 мл безводного ТГФ и 265 мг Вос-формы гомоизолейцина [(2S,4S)-13] помещают в двухгорлую колбу типа "баклажан" объемом 100 мл в атмосфере аргона и доводят температуру до ^oС. Затем с помощью шприца добавляют по каплям 0,3 мл конденсирующего агента ДЭФЦ (диэтилфосфорилцианида) и 0,33 мл триэтиламина и перемешивают при 0^oС в течение 1 часа, затем при комнатной температуре также в течение 1 часа. После этого добавляют этилацетат, сушат насыщенным раствором бикарбоната натрия и отгоняют растворитель при пониженном давлении с получением коричневого маслянистого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (20 г SiO₂, гексан/этилацетат = 2:1) с получением 493,7 мг (выход - 97%) целевого конденсата -дипептида-15 в виде аморфного вещества. Указанное вещество повторно кристаллизуют из этилацетата и гексана.

C₃₀H₃₉N₃O₅ (М. в. 521,66) белый порошок, Т.пл.123,5-124,5^oC, [[]⁶_D] _D ⁶+5,28 (c=0,985,CHCl₃).

ИК (КВr) [см^-1]=3365, 2962, 1734, 1684, 1647, 1520, 1458, 1437, 1275, 1256, 1160, 741.

¹³С-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 172,15 (с), 171,42 (c), 155,44 (c), 136,24 (c), 135,32 (c), 128,50 (c), 128,32 (c), 127,72 (c), 123,07 (c), 122,19 (c), 119,67 (c), 118,65 (c), 111,23 (c), 109,84 (c), 80,01 (c), 67,13 (c), 53,08 (c), 39,59 (c), 30,07 (c), 28,70 (c), 28,29 (c), 27,79 (c), 19,27 (c), 10,84 (c).

LRFABMS: m/z (%) 522 (М+Н⁺, 20), 130 (100) HRFABMS Вычислено для C₃₀H₃₉N₃O₅+H: 522,2968. Найдено: 522,2957 ¹Н-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,14 (1Н, ш, 1-Н) 7,51 (1Н, д, J=7,6, 7-H) 7,28-6,85 (9Н, м, ароматические Н) 6,52 (1Н, д, 2-Н) 5,04 (2Н, с, 4'-Н) 4,93 (1Н, м, 2'-Н) 4,82 (1Н, ш, 9"-Н) 4,07 (1Н, с, 3"-Н) 3,29 (2Н, м, 1'-Н) 1,72 (1Н, м, 5"-Н) 1,40 (9Н, с, BOC-H'ы) 1,28 (2Н, м, 4"-Н) 1,07 (1Н, м) 0,84 (6Н, м, 6"-Н, 7"-Н) 3. ДДХ окисление дипептида-15 (стадия 3 в Схеме 5) 300 мг (0,60 ммоль) дипептида-15, 30 мл безводного ТГФ и 313 мг (1,38 ммоль) ДДХ (2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона) помещают в колбу типа "баклажан" объемом 100 мл в атмосфере аргона и нагревают при температуре кипения с обратным в холодильником в течение 1 часа. Температуру раствора вновь доводят до комнатной температуры и отгоняют ТГФ при пониженном давлении, после чего добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, после чего сушат безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением твердого коричневого вещества. Указанное вещество очищают колоночной хроматографией (10 г SiO₂ для проведения флэш-хроматографии, гексан/этилацетат = 3: 1) с получением 224 мг (выход - 62,5%) целевой циклической формы (1"S,3"S)-16.

C₃₀H₃₅N₃O₅ (М.в. 517,6261) бесцветный порошок, Т.пл. 210,5-211,5 [[]⁶_D] _D ⁶-39,01 (c=0,810,CHCl₃).

ИК (KBr): [cм^-1] = 3278, 2964, 1689, 1593, 1280, 1245, 1188, 1074, 741, 696.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8,66 (1Н, ш, l'N-Н) 8,60 (1Н, с, 2'-Н) 8,13 (1Н, д, J=7,8, 7'-H) 7,45 (3Н, м, 4'-6'-H) 7,24-7,38 (5Н, и, -Ph) 5,32 (2Н, дд, J=12,5, 16,4, -CH₂Ph) 5,28 (1Н, д, 1"-Н) 5,10 (1Н, д, N-Н) 1,74 (1Н, м, 2"-Н) 1,52 (2Н, м, 4"-Н) 1,45 (9Н, с, ВОС-Н) 1,22 (1Н, м, 3"-Н) 0,99 (3Н, д, J=6,6, 6"-Н) 0,88 (3Н, т, J=7,3, 5"-H) LRFABMS: m/z (%) 518 (М+Н, 100) HRFABMS Вычислено для C₃₀H₃₅N₃O₅+H: 518,2655. Найдено: 518,2639.

Элементный анализ для C₃₀H₃₅N₃0₅: Вычислено: С 69,61; Н 6,82; N 8,12.

Найдено: С 68,35; Н 6,83; N 7,74.

4. Де-трет-бутоксикарбонилирование циклической формы (1"S, 3"S)-16 (стадия 4 в Схеме 5) 16,80 мг (0,15 ммоль) циклической формы (1"S,3"S)-16 и 2 мл дихлорметана помещают в двухгорлую колбу объемом 30 мл в атмосфере аргона и охлаждают до температуры 0^oС. Затем добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты, перемешивают при температуре 0^oС в течение 1 часа и затем перемешивают при комнатной температуре до исчезновения исходного материала. Указанный продукт охлаждают снова до 0^oС и нейтрализуют водным насыщенным раствором бикарбоната натрия, после чего удаляют растворитель отгонкой при пониженном давлении и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида натрия, сушат безводным сульфатом натрия и затем отгоняют раствори