Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным цефалоспорина общей формулы I, в которой R¹ обозначает водород или сложноэфирную группу, R² обозначает группу формулы (IIа, IIb, IIс), Y обозначает водород, алкил, замещенный алкил или ацил, R₄ обозначает водород, фенил, циклоалкил или алкил, R₅ обозначает водород, фенил, циклоалкил, низший алкил, насыщенный или ненасыщенный 5-6-членный гстероциклил, необязательно замещенный алкилом, трифторалкилом, оксо или аминогруппой, бензотиазолил или группу формулы (IId, IIe, IIf), R₇ обозначает алкил, R₈ обозначает водород, циклоалкил или алкил, R₉ обозначает водород или алкил, R₁₀ обозначает водород, алкил, замещенный алкил, где заместитель выбран из трифторалкила, пиридила, гидрокси, алкокси, галогена, амино или остатка сульфоновой кислоты; гидрокси, амино, фенил, алкенил, циклоалкил или группу формулы -N=CH-Phe, где Phe обозначает фенил, замещенный гидрокси, или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота обозначают насыщенный, ненасыщенный или замещенный 5-6-членный гетероциклил, содержащий один или два атома азота или кислорода, причем заместитель выбирают из формила или алкила и т.д. Соединение формулы IVa, R_x представляет собой группу формулы -NН-С(СН₃)₃ и т.д., R_y представляет собой NH, и R_z представляет собой водород и т. д. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболеваний, вызванных бактериями, содержит соединение формулы I в форме фармацевтически приемлемой соли или в свободной форме в комбинации с по меньшей мере одним фармацевтическим носителем или разбавителем. Способ лечения заболеваний, вызванных микробами, заключается в введении субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного соединений формулы I. Технический результат - получение новых антибактериальных цефалоспоринов. 4 с. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл.

I -O-Y IIa -N=R₆ IIc

Изобретение относится к антибактериальным соединениям, которые являются 7-ациламино-3-(имино)метил цефалоспоринами.

В частности в настоящем изобретении предлагается соединение формулы где R₁ обозначает водород или эфирную составляющую, R₂ обозначает группу формулы или где Y обозначает водород, алкил, алкенил, ацил, карбамоил или арил, R₄ обозначает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, ацил или гетероциклил, R₅ обозначает водород, алкил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероциклил или группу формулы или где R₇ обозначает алкил или арил, R₈ обозначает водород, циклоалкил или алкил, R₉ обозначает водород или алкил, R₁₀ обозначает водород, алкил, гидрокси, амино, фенил, алкенил, циклоалкил, арил, гетероциклил или группу формулы -N=CH-Phe где Рhе обозначает арил, R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота обозначает гетероциклил, Z обозначает кислород, серу или N-R₁₃, где R₁₃ обозначает водород, алкил или циклоалкил, R₁₁ обозначает водород, алкил, арил, циклоалкил или гетероциклил, или R₄ и R₅ вместе с атомом азота обозначают гетероциклил, R₆ обозначает гетероциклил и Ас обозначает (1) группу (2) группу формулы или где В обозначает N или СН, Z₁ обозначает арил, циклоалкил, 1,4-циклогексадиенил или гетероциклил, Z₂ обозначает водород, алкил или -CH₂COOZ₅, где Z₅ обозначает водород, алкил или циклоалкил, Z₃ обозначает водород или алкил, Z₄ обозначает водород или органический радикал, D обозначает кислород или СН₂.

Подгруппа по изобретению включает в себя любые из индивидуальных групп со значениями, указанными здесь.

R₁ может быть водородом или эфирной составляющей. Эфирная составляющая включает в себя алкил, предпочтительно С_1-6алкил; арилалкил, например бензил, алкоксибензил, такой как 4-метоксибензил; инданил, фталидил, алкоксиметил, например метоксиметил; (С_1-6)алканоилокси(С_1-6)алкил, (C_1-6)алкоксикарбонил-окси(С_1-6)алкил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил и эфирные составляющие, которые образуют с СОО-группой физиологически гидролизуемый и приемлемый сложный эфир, например известный среди гидролизуемых эфирных групп в области цефалоспоринов. Соединение формулы I может, следовательно, быть в форме физиологически гидролизуемого и физиологически приемлемого сложного эфира. Под физиологически гидролизуемыми и физиологически приемлемыми эфирами здесь подразумевается сложный эфир, в котором группа СОО-этерифицирована и который может гидролизоваться в физиологических условиях с образованием кислоты, которая сама по себе является физиологически приемлемой в рекомендуемых дозах. Этот термин, таким образом, следует понимать как определенные регулярные пролекарственные формы. Эфирная составляющая может быть предпочтительно составляющей, которая является легко гидролизуемой в физиологических условиях. Такие эфиры могут вводиться предпочтительно перорально. Парентеральное введение может быть показано, если эфир per se является активным соединением или если гидролиз происходит в крови.

Y может быть предпочтительно водородом, незамещенным алкилом или алкилом, замещенным, например, гидроксилом или предпочтительно остатком карбоновой кислоты. Остаток карбоновой кислоты включает в себя остаток карбоновой кислоты в свободной форме или в форме соли, остаток эфира карбоновой кислоты и амида карбоновой кислоты. Карбоновая кислота представляет собой, например, С_1-7карбоновую кислоту, предпочтительно C_1-5алифатическую карбоновую кислоту, алкильная часть которой включает низший алкил. Алкокси группа эфира карбоновой кислоты включает C_1-6, предпочтительно С_1-4 алкокси группу. Алкил представляет собой предпочтительно низший алкил. Алкильная группа является предпочтительно незамещенной или замещенной остатками карбоновых кислот.

R₄ может быть предпочтительно водородом или алкилом, например низшим алкилом.

R₅ может быть предпочтительно водородом; незамещенным алкилом; алкилом, замещенным, например, оксо, алкил или галогенированными алкил группами; амино; одно- или более чем однократно замещенным гетероциклилом; или группой формул IId, IIе, IIf. Гетероциклил включает в себя ненасыщенный или насыщенный гетероциклил, имеющий, например, 5 или 6 членов в кольце и, например, 1-3 гетероатома, таких как N, О, S, предпочтительно N, или конденсированный гетероциклил, такой как бензотиазолил.

R₄ и R₅ вместе с атомом азота могут быть гетероциклилом, имеющим предпочтительно 5 или 6 членов в кольце и имеющим предпочтительно 1-3 гетероатома, например атома азота; который может быть незамещенным гетероциклилом или одно- или более чем однократно замещенным гетероциклилом, например замещенным оксо, амино, алкил группами.

R₆ может быть насыщенным или ненасыщенным гетероциклилом, имеющим предпочтительно 5 или 6 членов в кольце и имеющим, например, 1 или 2 азотных гетероатома; например незамещенным гетероциклилом; или одно- или более чем однократно замещенным гетероциклилом, например амино, алкил или тионо группами.

R₇ может быть предпочтительно алкилом.

R₈ может быть предпочтительно алкилом или циклоалкилом.

R₉ может быть предпочтительно водородом или низшим алкилом.

R₁₃ может быть предпочтительно алкилом.

R₁₀ может быть предпочтительно водородом; арилом; алкенилом; циклоалкилом; незамещенным алкилом; замещенным алкилом, например группами гидрокси, галоген, гетероциклил, таким как пиридил, амино, например Н(алкил)₂ или N⁺(алкил)₃; или может быть группой -N=CH-Ar где Аr обозначает гетероциклил; незамещенный арил или замещенный арил, например гидрокси или алкокси группами; предпочтительно арил, который может быть предпочтительно фенилом.

R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота могут быть гетероциклилом, имеющим предпочтительно 5 или 6 членов в кольце и 1-3 гетероатома, таких как N, S, О, например N, О; предпочтительно насыщенным гетероциклилом. Гетероциклил включает в себя незамещенный гетероциклил или замещенный гетероциклил, например группами ацил, формил, алкил, например низший алкил. Примеры включают в себя пирролидин, морфолин, пиперазин, предпочтительно пиперазин.

R₁₁ может быть предпочтительно водородом; незамещенным алкилом; замещенным алкилом, например группами аминоалкил, диаминоалкил, триаминоалкил; арилом, таким как дигидроксифенил; циклоалкилом; или незамещенным гетероциклилом; или замещенным гетероциклилом, например группами алкил, тионогетероциклил; гетероциклилом, имеющим предпочтительно 5 или 6 членов в кольце и 1-3 гетероатома, предпочтительно N атома.

Если не указано иначе, здесь любая углеродсодержащая группа может содержать до 20 атомов углерода, например алкил включает в себя C_1-20, например С_1-8алкил. Низший алкил включает в себя, например, С_1-4алкил, предпочтительно С_1-2алкил. Алкенил включает в себя C_2-20, например С_2-8алкенил. Низший алкенил включает, например, С_3-5алкенил, предпочтительно С₃алкил. Циклоалкил включает в себя, например, С_3-6циклоалкил, конкретно С₃, C₅ или С₆циклоалкил. Алкил, алкенил и циклоалкил включают в себя незамещенный алкил, алкенил или циклоалкил и замещенный алкил, алкенил или циклоалкил, например галогеном, производным сульфоновой кислоты, таким как SO₃Н, СF₃, гидрокси, алкокси, ацил, алкиламино, пиридил группами. Циклоалкил предпочтительно незамещенный. Ацил включает в себя C_1-12, например С_1-6ацил, особенно С_1-4ацил. Ацил включает незамещенный ацил и замещенный ацил, например гидрокси, алкокси, амино группами. Арил включает в себя фенил. Арил может быть незамещенным арилом или замещенным арилом, например алкил, алкоксил, ацил группами, галогеном, гидрокси, незащищенной или защищенной амино группой. Алкоксил включает в себя алкоксил, в котором алкильная часть такая же, как определено выше.

Гетероциклил включает в себя гетероциклил, имеющий 5 или 6 членов в кольце и 1-3 гетероатома азота, серы и/или кислорода, включая, например, конденсированный гетероциклил, такой как, например, бензтиазолил. Гетероциклил далее включает в себя незамещенный гетероциклил и замещенный гетероциклил, например оксо, алкокси, гидрокси, тионо, меркапто, алкилтио, имино, алкиламино, алкилимино, амино, галоген, ацил, СF₃, СНО, алкил, циклоалкил группами.

Карбамоил включает в себя карбамоильную группу или карбомоил, имеющий алкильные или арильные остатки.

Z₁ обозначает незамещенный циклоалкил, 1,4-циклогексадиенил, гетероциклил или арил и одно- или более чем однократно замещенный циклоалкил, 1,4-циклогексадиен, гетероциклил или арил, например карбокси, амино, нитро, циано группами, низшим алкилом, низшей алкокси, гидрокси группами, галогеном, -CO-N(Z₅Z₆), -N(Z₆)-COOZ₇, Z₆CO-, Z₆OCO-, Z₆COO-группами.

Z₂ обозначает водород; CH₂COOZ₅; незамещенный низший алкил; одно- или более чем однократно замещенный низший алкил, например карбоксил, амино, нитро, циано, низшей алкил, низшей алкокси, гидрокси, галоген, -COZ₅Z₆, -N(Z₆)-COOZ₇, Z₆CO-, Z₆OCO- или Z₆COO- группами.

Z₃ обозначает водород или низший алкил.

Z₄ обозначает водород или органический радикал, предпочтительно водород; низший алкил; циклоалкил; аралкил; ацил; карбоксиалкил; Z₆CO- C(Z₇Z₈)COOZ₆ или предпочтительно в том случае, когда Z₁ в группе обозначает группу 2-аминотиазол-4ил или 2-аминотиа-3,5-диазол-4ил, Z₄ обозначает группу формулы где Z₉ и Z₁₀ независимо один от другого обозначают водород или защищенный или незащищенный карбоксил, Z₁₁ обозначает водород или ацетил, Z₁₂ обозначает незащищенный или защищенный карбоксил, Z₁₃ обозначает водород или метил, Z₁₄ обозначает водород; хлоро; незащищенный или защищенный карбоксил; метил; изопропил; гидрокси; метокси; ацетокси, Z₁₅ и Z₁₆ обозначают независимо друг от друга водород, гидрокси, метокси, этокси, 2-метокиэтоксиметокси, ацетокси, хлороацетокси, буганоилокси, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, амино, ацетиламино, бензилоксикарбониламино или метансульфонил группу; или Z₁₅ и Z₁₆ обозначают вместе этилендиокси или карбонилдиокси группу, Z₁₇ обозначает водород, гидрокси, ацетокси, метил, метокси, хлороацетокси группу при условии, что не все Z₁₄, Z₁₅, Z₁₆ и Z₁₇ обозначают водород, Z₁₈ и Z₁₉ обозначают независимо друг от друга водород или метил, Z₂₀, Z₂₁, Z₂₂, Z₂₃ и Z₂₄ обозначают независимо друг от друга водород, галоген или гидроксильную группу, Z₂₅ и Z₂₆ обозначают независимо друг от друга водород; С_1-5алкил; незамещеннй фенил или замещенный фенил, Z₂₇ обозначает незамещенный низший алкил или замещенный низший алкил, Z₂₈ и Z₂₉ обозначают независимо друг от друга водород или гидроксильную группу, и n обозначает 0 или 1, Z₅ обозначает водород, алкил, предпочтительно низший алкил, Z₆ и Z₇ обозначают независимо друг от друга водород или алкил, предпочтительно низший алкил, Z₆ и Z₇ вместе с атомом углерода обозначают циклоалкил и Z₅ и Z₆ вместе обозначают циклоалкил.

Z₄ может быть выбран из следующих групп: или Например, Ас может обозначать группу формулы или Предпочтительно Ас обозначает соединение формулы где W обозначает СН или N, V обозначает СН или N-O и R₃ обозначает водород, ацил, карбоксил или алкил.

Конфигурация R₃ в группе -C=V-R₃ может быть син[(Z)] или анти[(Е)] и предпочтительно син[(Z)].

Если R₃ обозначает алкил, то R₃ включает в себя незамещенный алкил или замещенный алкил, например галогеном, карбоксилом. Предпочтительно W обозначает СН.

В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы где W обозначает СН или N, V обозначает СН или N-O, R₁ обозначает водород или эфирную группу, R₂ обозначает группу формулы или где Y обозначает водород; незамещенный низший алкил или замещенный низший алкил остатком карбоновой кислоты, эфира карбоновой кислоты или амида карбоновой кислоты, R₄ обозначает водород, фенил, циклоалкил или низший алкил, R₅ обозначает водород, низший алкил, гетероциклил или группу формул или где R₇ обозначает низший алкил, R₈ обозначает водород, циклоалкил или низший алкил, R₉ обозначает водород или низший алкил, R₁₀ обозначает водород, гидроксил; амино; фенил; алкенил; циклоалкил; гетероциклил; незамещенный алкил; замещенный алкил СF₃, ОН, алкокси, карбоксилом, галогеном, амино, моноалкиламино, диалкиламино, триалкиламино группой, пиридилом или остатком сульфоновой кислоты; группу формулы где R₁₂ обозначает водород или низший алкил, Z обозначает кислород, серу или N-R₁₃, где R₁₃ обозначает водород или низший алкил и R₁₁ обозначает водород; дигидроксифенил; циклоалкил; гетероциклил; незамещенный низший алкил; замещенный низший алкил пиридилом или моноалкиламино, диалкиламино или триалкиламино группами; R₄ и R₅ и/или R₉ и R₁₀ независимо друг от друга вместе с азотом обозначают гетероциклил, R₆ обозначает гетероциклил и R₃ обозначает водород; ацил; карбоксил; незамещенный алкил; замещенный алкил галогеном или карбоксилом.

В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы где R_1p такой же, как R₁ в формуле I, Ас такой, как определено в формуле I, R_2p обозначает группу формул или где Y_p такой же, как Y в формуле IА, R_4p такой же, как R₄ в формуле IА, и R_5p обозначает водород, циклоалкил, низший алкил или группу формулы или где R_8p такой же, как R₈ в формуле IА, Z_p такой же, как Z в формуле IА, R_9p такой же, как R₉ в формуле IА, R_7p обозначает метил, R_10p обозначает водород, низший алкил или гидрокси и R_4p и R_5p и/или R_9p и R_10p независимо друг от друга вместе с азотом обозначают гетероциклил и соединений формул IIbр, IIdр и IIер обозначают любую таутомерную форму в свободной форме или, если такая форма существует, в форме соли присоединения кислоты, внутренней соли, четвертичной соли или их гидрата.

В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы где Ас такой же, как определено в формуле I, R_1q такой же, как R₁ в формуле IА, и R_2q обозначает группу формулы или где Y_q такой же, как Y в формуле IА, R_4q такой же, как R₄ в формуле IА, и R_5q обозначает водород, циклоалкил, низший алкил или группу формул или где R_7q такой же, как R₇ в формуле IА, R_8q такой же, как R₈ в формуле IА, Z_q такой же, как Z в формуле IА, R_9q такой же, как R₉ в формуле IА, R_10q обозначает водород, низший алкил или гидрокси и R_4q и R_5q и/или R_9q и R_10q независимо друг от друга вместе с азотом обозначают гетероциклил и соединение формул IIbр, IIdр и IIер обозначают любую таутомерную форму в свободной форме или, если такая форма существует, в форме соли присоединения кислот, внутренней соли, четвертичной соли или их гидрата.

В дальнейшем аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы где R_1s такой же, как R₁ в формуле IА, V_s такой же, как V в формуле IА, W_s такой же, как W в формуле IА, R_3s обозначает водород, низший ацил; незамещенный алкил; замещенный низший алкил карбоксилом и/или фтором и R_2s обозначает группу формулы или где Y_s обозначает водород; незамещенный низший алкил или замещенный алкил карбоксилом, R_4s обозначает водород или низший алкил и R_5s обозначает водород; насыщенный или ненасыщенный незамещенный гетероциклил, имеющий 5 или 6 членов в кольце и 1-3 гетероатома азота; насыщенный или ненасыщенный, одно- или более чем однократно замещенный гетероциклил оксо-группой, низшим алкилом, аминогруппой или CF₃, имеющий 5 или 6 членов в кольце и 1-3 гетероатомов азота; бензотиазолил или группу формулы или где Z_s такой же, как Z в формуле I, R_7s обозначает низший алкил, R_8s обозначает водород, циклоалкил или низший алкил, R_9s обозначает водород или низший алкил, R_10s обозначает водород; фенил; аллил; циклоалкил; незамещенный алкил; замещенный алкил группой СF₃, диалкиламино, триалкиламино, гидрокси, пиридилом или SО₃Н, и R_11s обозначает водород; пиридил; циклоалкил; незамещенный низший алкил; замещенный низший алкил пиридилом или триалкиламино; насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, имеющий 5 или 6 членов в кольце и 1-3 гетероатома азота; или одно- или более чем однократно замещенный гетероциклил низшим алкилом и/или группой тионо, имеющий 5 или 6 членов в кольце и 1-3 гетероатома азота; R_4s и R_5s вместе с атомом азота обозначают гетероциклил, выбранный из насыщенного незамещенного гетероциклила, имеющего 5 или 6 членов в кольце и 1 или 2 гетероатома азота; насыщенного, одно- или более чем однократно замещенного гетероциклила оксогруппой или низшим алкилом, имеющего 5 или 6 членов в кольце и 1 или 2 гетероатома азота и/или R_9s и R_10s вместе с атомом азота обозначают насыщенный незамещенный гетероциклил, имеющий 5 или 6 членов в кольце и 1 или 2 гетероатома азота и/или кислорода; ненасыщенный, одно- или более чем однократно замещенный гетероциклил группой СНО или низшим алкилом, имеющий 5 или 6 членов в кольце и 1 или 2 гетероатома азота и/или кислорода.

В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы где W обозначает СН или N.

V обозначает СН или N-O, R₁ обозначает водород или эфирную группу и R₂ обозначает группу формулы -N (R₄R₅) IIb где R₄ такой, как обозначено в п.1, и R₅ обозначает группу формулы где Z обозначает -N-R₁₃, где R₁₃ такой, как обозначено в п.1, и R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота обозначают гетероциклил, который является пиперазинилом.

В другой аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение, выбранное из 7-[[(2-амино-4-тиазолил)-(Z)-(гидроксиимино)ацетил]амино]-3-[[(аминоиминометил)гидразоно]метил]-3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение Примера 2).

7-[[(2-амино-4-тиазолил)-(Z)-(гидроксиимино)ацетил]-амино]-3-[[(пиперазиноиминометил)гидразоно] метил] -3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение примера 96), 7-[[(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-(фторметоксиимино)ацетил] амино] -3-[[(пиперазиноиминометил)гидразоно] метил] -3-цефем-4-карбоновой кислоты (соединение примера 139).

Соединение формул I, IА, Iр, Iq, Is, IVi, IVa и VIa может существовать в равновесии с таутомерными формами. Настоящее изобретение включает соединение формул I, IA, Ip, Iq, Is, IVi, IVa и VIa в любой таутомерной форме, в которой оно может существовать.

В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается способ для производства соединения формулы I взаимодействием соединения формулы где Ас такой, как определено в формуле I и a) либо ) R_b обозначает гидрокси, a R_c и R_d вместе образуют связь, либо ) R_d обозначает водород, катион, эфиробразующую группу или силилгруппу, а R_b и R_c вместе обозначают оксо в свободной форме или в форме соли присоединения кислоты с группой формулы H₂N-R₂ где R₂ такой, как определено в формуле I, или b) взаимодействием соединения формулы где R₁ и R₂ такие, как определено в формуле I, с соединением формулы Ac-X' где Ас такой, как определено в формуле I, a X' обозначает уходящую группу.

По желанию, реакционные группы могут быть защищены защитными группами, которые могут быть теми, которые отщепляются либо в условиях реакции, либо после окончания реакции, описанной выше. Соединение формулы I, где R₁ обозначает водород, может быть превращено в соединение формулы I, где R₁ обозначает группу эфира карбоновой кислоты. Соединение формулы I может быть выделено из реакционной смеси обычным способом.

Способ а) может быть проведен следующим образом.

Соединение формулы III в растворителе, который является инертным в условиях реакции, такой как вода, смесь воды и низшего спирта и/или диоксана или диполярный дегидрогенизированный растворитель, например диметилформамид или диметилсульфоксид, возможно смешанный со спиртом или водой, подвергают взаимодействию с соединением формулы IV при температуре примерно -20-50^oС. Оптимальный рН может быть достигнут путем добавления неорганической или органической кислоты или основания. Соединение формулы I, полученное таким образом, может быть выделено обычным способом, например добавлением антирастворителя или хроматографическими методами.

Способ b) может быть осуществлен следующим образом.

Реакцию проводят стандартно, например соединение формулы I может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы VII в растворителе, например растворением или суспендированием в смеси ацетон/вода, например при комнатной температуре.

Реактивные группы могут быть защищены, предпочтительно путем технологии силилзащитных групп. Подходящие растворители включают растворители, которые являются инертными в реакционных условиях, такие как хлорированные углеводы, нитрилы, такие как ацетонитрил, эфиры, такие как тетрагидрофуран, или смесь таких растворителей. Далее, подходящие растворители включают диполярные дегидрогенизированные растворители, например N,N-диметилформамид. Защитные группы могут быть отщеплены традиционным способом.

Исходное соединение формулы II, например, может быть получено а) реакцией соединения формулы где либо ) R_a обозначает соль -NH₂ с неорганической или органической кислотой, R'_b обозначает гидрокси, и R'_c и R'_d вместе обозначают связь, либо ) R_a обозначает NH₂, R'_d обозначает водород, и R'_b и R'_c вместе обозначают оксо, с агентом силилирования и, соединение, полученное в стадии а) формулы где Sil обозначает силил группу, и либо ) R''_b обозначает -Osil, и R''_c и R''_d вместе обозначают связь, либо ) R''_d обозначает Sil, и R''_b и R''_c вместе обозначают оксо, ацилируют либо непосредственно в реакционной смеси, либо после выделения из реакционной смеси.

Ацилирование можно проводить стандартным способом.

Соединение формулы IIIc может быть получено а) для производства соединения формулы в форме соли неорганической или органической кислоты, и где R'''_b обозначает гидрокси, и R'''_c и R'''_d вместе обозначают связь, путем взаимодействия соли органической или неорганической кислоты соединения формулы где R₁₄ и R₁₅ являются одинаковыми или разными и каждый обозначает водород или органический остаток в органическом растворителе, иногда в присутствии воды, с озоном; b) для производства соединения формулы путем обработки соединения формулы IIIе, где R'''_b, R'''_e и R'''_d такие, как определено выше, основанием.

Соединения формулы IV являются частично новыми и могут быть получены аналогично стандартным методам, или как описано в примерах.

В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы H₂N-R_2i IVi где R_2i обозначает группу формулы -N (R_4iR_5i) IIbi где R_4i такой же, как R₄ в формуле I, и обозначает водород или алкил и R_5i обозначает группу формулы где Z_i обозначает N-R_13i, где R_13i такой же, как R₁₃ в формуле I, и обозначает предпочтительно водород или алкил, или R_9i и R_10i вместе с атомом азота обозначают гетероциклил, который является пиперазинилом; или R_4i такой же, как R₄ в формуле I, и обозначает предпочтительно водород и R_5i обозначает группу формулы где R_8i обозначает алкил, предпочтительно по меньшей мере С₂алкил; или циклоалкил, предпочтительно циклопропил и R_7i обозначает алкил, предпочтительно метил; или R_4i такой же, как R₄ в формуле I, и обозначает предпочтительно водород или алкил и R_5i обозначает группу формулы где Z_i обозначает N-R_13i, где R_13i обозначает водород, алкил или циклоалкил, предпочтительно водород или алкил, R_9i обозначает водород и R_10i обозначает CH₂CF₃, С(СН₃)₃, ОН или алкильную группу, имеющую по крайней мере 2 атома углерода, которые замещены диалкиламином или триалкиламмонием, гидрокси; или R_4i такой же, как R₄ в формуле I, и обозначает предпочтительно водород; R_5i обозначает группу формулы где Z_i обозначает N-R_13i, где алкил R_13i обозначает алкил или циклоалкил, предпочтительно алкил, и R_9i и R_10i вместе с атомом азота обозначают гетероциклил, который является морфолилом или пирролидинилом; или R_4i такой же, как R₄ в формуле I, и обозначает предпочтительно водород, R_5i обозначает группу формулы где Z_i обозначает N-R_13i, где R_13i обозначает водород, алкил или циклоалкил, предпочтительно водород, R_9i обозначает водород, R_10i обозначает циклоалкил, предпочтительно циклопропил; или R_4i такой же, как R₄ в формуле I, и обозначает предпочтительно водород; R_5i обозначает группу формулы где Z_i обозначает N-R_13i, где R_13i такой же, как R₁₃ в формуле I, и обозначает предпочтительно водород, R_9i обозначает водород или алкил, предпочтительно водород, и R_10i обозначает группу -N = CH-Phe где Phe обозначает фенил, предпочтительно дигидроксифенил, или R_4i такой же, как R₄ в формуле I, и обозначает предпочтительно водород, R_5i обозначает группу формулы где Z_i обозначает N-R_13i, где R_13i обозначает водород, алкил или циклоалкил, предпочтительно водород, R_11i обозначает дигидроксифенил или пирролидил, замещенный алкилом; или Z_i обозначает кислород и R_11i обозначает группу формулы В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы где R_x представляет собой группу формулы -NH-C(CH₃)₃ или -NH-CH₂CF₃ или R_y представляет собой NH и R_z представляет собой водород; или R_x представляет собой группу формулы R_y представляет собой NН и R_z представляет собой СН₃; или R_x представляет собой -SСН₃, R_y представляет собой группу формулы = N-C₄H₉ и R_z представляет собой водород; или R_x представляет собой группу формулы -NHOH или -NH-CH₂-CH₂-OH R_y представляет собой N-СН₃ и R_z представляет собой водород; или R_x представляет собой группу R_y представляет собой N-C₂H₅ и R_z представляет собой водород; или R_x представляет собой группу R_y представляет собой кислород и R_z представляет собой водород.

Соединения формулы VI частично новые и могут быть получены аналогично стандартным методам или как описано в примерах.

В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение формулы где R₁ такой, как определено в формуле I, и R_xx обозначает группу где R_x, R_y и R_z такие, как определено выше.

В этой спецификации, если не обозначено иначе, такие термины как "соединение формулы I, IА, Is Ip, Iq, IVi, IVa и VIa" включают соединение в любой форме, например в форме соли или в форме свободного основания. Настоящее изобретение, следовательно, включает соединение в свободной или основной форме или, где такая форма существует, в форме соли, например в форме соли присоединения кислоты, внутренней соли, четвертичной соли и/или в сольватной форме, например в форме гидрата. Соль может быть фармацевтически приемлемой солью формул I, IА, Is Iр, Iq, такой как соль металла или аминная соль. Соли металлов включают, например, соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, алюминия, предпочтительно соли натрия или калия. Аминные соли включают, например, соли триалкиламина, новокаина, дибензиламина и бензиламина. Свободная форма соединения формул I, IА, Is Ip, Iq, IVi, IVa и VIa может быть превращена в соль и наоборот.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предлагаются соединение формул I, IА, Is Iр, Iq, IVi, IVa и VIa в свободной форме или в форме соли, например в форме соли присоединения кислоты или в форме соли металла; и соединение формул I, IА, Is Iр, Iq, IVi, IVa и VIa в форме сольвата.

Соединение формулы I также может быть получено аналогично другим способам, традиционным в химии -лактама.

Соединения формулы I, здесь и далее обозначенные как "активное соединение(я) по изобретению" проявляют фармакологическую активность и, следовательно, полезны как фармацевтические препараты. В частности активные соединения по изобретению показывают противомикробную, например антибактериальную активность против грамотрицательных и грамположительных бактерий, таких как Pseudbmonas, например Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens; Enterobacter, например Enterobacter cloacae; Enterococcus, например Enterococcus faecalis; Моrахеllа, например Moraxella catarrhalis; Haemophilus, например Наеmорhilus influenza; Klebsiella, например Klebsiella edvardsii, Klebsiella pneumoniae; Streptococcus, например Strepfococcus pneumoniae, Streptococcus durans, Streptococcus faecium, Streptococcus pyogenes; Staphylococcus, например Staphylococcus aureus, Staphylococcus pyogenes; Escherichia, например Escherichia соli; и Proteus, например Proteus mirabilis, in vitro в Тесте разведения агара согласно National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993, Document M7-A3 Vol.13, No. 25: "Methods for dillution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standart" и in vivo на модели септической мыши. Активные соединения по изобретению показывают активность на мышах, когда вводятся в дозах примерно от 0,05 до 50 мг/кг веса тела (значение дозы агента, приводящей к 50% эффекту, ED₅₀) Активные соединения проявляют значения МНК (мкг/мл) в Тесте разведения агара от приблизительно 0,005 до примерно 50. Активные соединения по изобретению проявляют удивительно всеохватывающий спектр активности.

Например, было определено, что значения МНК (мкг/мл) соединения Примера 139 против, например, Enterococcus faecalis, штаммы АТТС 29212 или АТСС 51299, составляют примерно 0,08-0,25; против Staphylococcus aureus, штаммы АТСС 29213 или АТСС 9144, составляют примерно 0,2-0,4 и против Pseudomonas aeruginosa, штамм 27853, примерно 0,8.

Активные соединения по изобретению, следовательно, полезны для лечения микробных, например бактериальных, заболеваний.

В другом аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного, предпочтительно противомикробного агента, такого как антибиотик.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предлагается соединение по п.1 для применения в приготовлении медикамента для лечения микробных заболеваний, например заболеваний, вызываемых бактериями, такими как Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Моrахеllа, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia и Proteus.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предлагается способ лечения микробных заболеваний, при котором на субъект, нуждающийся в таком лечении, воздействуют эффективным количеством соединения формулы I.

При таком показании подходящая доза будет варьироваться в зависимости от, например, используемого соединения формулы I, хозяина, режима воздействия и природы и серьезности патсостояний, предназначенных для лечения. Однако в общем для удовлетворительных результатов для крупных млекопитающих, например человека, предписываемая суточная доза составляет в пределах примерно от 0