Сочетание ингибитора усвоения 5-нт с селективным 5-нт1a антагонистом

Сочетание ингибитора усвоения 5-нт с селективным 5-нт1a антагонистом

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и касается комбинации первого компонента (а), который представляет собой ингибитор повторного усвоения 5-НТ со вторым компонентом (б), который является селективным 5-НТ_1А антагонистом формулы (I), где R₁ представляет собой н-пропил или циклобутил; R₂ представляет собой изопропил, трет-бутил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; R₃ представляет собой атом водорода; R₄ представляет собой атом водорода или метил; в форме (R)-энантиомера в виде свободного основания или его фармацевтически приемлемых солей, к его получению, к фармацевтическим препаратам для лечения аффективных нарушений, содержащим указанное сочетание. Описанная комбинация более эффективна при лечении аффективных состояний. 7 c. и 12 з.п. ф-лы, 1 ил.

Область техники Настоящее изобретение относится к сочетанию ингибитора повторного усвоения (поглощения) 5-НТ и селективного 5-HT_1A антагониста, более конкретно, специфических (R)-5-карбамоил-8-фтор-3-(N, N-дизамещенный-амино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопи-ранов в форме свободного основания или фармацевтически приемлемых солей, к способу получения сочетания, фармацевтической композиции, содержащей указанное сочетание и к применению указанного сочетания путем либо совместного, либо индивидуального введения для улучшения лечения аффективных (эмоциональных) расстройств или заболеваний, таких как депрессия, страх, навязчивое компульсивное заболевание (НКЗ) и т.д.

Предпосылки изобретения На сегодняшний день обычно считается, что для антидепрессантов, включая селективные ингибиторы повторного усвоения 5-НТ (SSRI), требуется 2-4 недели для достижения полного клинического эффекта. С другой стороны, побочные эффекты проявляются немедленно и уменьшаются в течение этого периода. Таким образом, медленное начало воздействия антидепрессантов приводит к появлению периода уязвимости для пациентов, при котором они подвергаются воздействию побочных эффектов при отсутствии лечебного действия лекарственных средств. Лечащему врачу часто трудно убедить пациента продолжить лечение в течение этого периода. Кроме того, так как начало действия лекарств наступает постепенно, пациенты, склонные к самоубийству, остаются инициативными без проявления обратных симптомов, что сохраняет риск суицида и приводит к необходимости частой госпитализации. Антидепрессанты с быстрым проявлением эффекта были бы не только предпочтительны из-за быстрой реализации действия, но также были бы более приемлемы для пациентов и врачей и снижали бы необходимость и длительность госпитализации. Такой же длительный период достижения полного клинического эффекта наблюдался и при лечении других аффективных заболеваний, таких как, например, тревожное состояние и НКЗ.

Описание прототипов В работе Arch. Gen. Phsychiatry, vol.51. Mar. 1994, описано, что бета-блокирующее средство, такое как пиндолол, также обладает высоким сродством к 5-НТ рецепторам и антагонизирует 5-НТ_1А-опосредуемые реакции, вызывает быстрое улучшение состояния пациентов, находящихся в депрессивном состоянии, которых лечат с помощью ингибиторов повторного усвоения серотонина.

Сущность изобретения Антагонизм уменьшения, вызываемого ингибитором острого повторного усвоения 5-НТ, в обороте или круговороте 5-НТ, с помощью селективных 5-HT_1A антагонистов.

Селективные ингибиторы повторного усвоения 5-НТ (SSRI) уменьшают распространение импульса в 5-НТ нервных клетках через негативную реакцию обратного питания, вероятно опосредуемую второстепенными 5-НТ аксонами, высвобождающими 5-НТ в ядра соединительных клеток. С помощью ингибирования соматодендритных 5-HT_1A ауторецепторов селективные антагонисты противодействуют снижению оборота 5-НТ, индуцируемому ингибиторами повторного усвоения 5-НТ. Это указывает на то, что селективная блокада соматодендритного ауторецептора, то есть антагониста 5-HT_1A, может иметь клинический потенциал для повышения эффективности ингибиторов повторного усвоения 5-НТ и обеспечивать новую возможность для быстрого проявления аффективных действий, например, антидепрессантных действий.

Сочетание Таким образом, при комбинировании первого компонента (а), который представляет собой ингибитор повторного усвоения 5-НТ, со вторым компонентом (б), который является селективным 5-HT_1A антагонистом формулы где заместитель R₁ представляет собой н-пропил или циклобутил; заместитель R₂ представляет собой изопропил, трет-бутил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; заместитель R₃ представляет собой атом водорода; заместитель R₄ представляет собой атом водорода или метил; причем указанный 5-HT_1A антагонист находится в форме (R)-энантиомера и указанные компоненты (а) и (б) находятся в виде свободного основания или в виде их фармацевтически приемлемых солей, будет наблюдаться более быстрое проявление воздействия и, следовательно, более эффективное лечение пациентов.

В сочетание настоящего изобретения могут быть включены следующие 5-HT_1A антагонисты в качестве компонента (б): (R)-3-(N-циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-метилкарбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-5-карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (R)-5-Карбамоил-3-(N-трет. -бутил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (R)-5-Карбамоил-3-(N, N-дициклогексиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (R)-5-Карбамоил-3-(N-циклобутил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (R)-5-Карбамоил-3-(N-циклобутил-N-изопропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (R)-5-Карбамоил-3-(N-циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (R)-5-Карбамоил-3-(N-циклогексил-N-н-пропиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран, (R)-5-Карбамоил-3-(N-циклопентил-N-циклобутиламино)-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран.

Раскрытые здесь (R)-5-Карбамоил-8-фтор-3-(N,N-дизамещенный-амино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопираны, описаны в публикации WO 95/11891 (PCT/SE94/01010).

(R)-5-Карбамоил-8-фтор-3-(N, N-дизамещенный-амино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопираны находятся в виде свободного основания или в виде их фармацевтически приемлемых солей. Для образования нетоксичных фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей соединений настоящего изобретения могут быть использованы как органические, так и неорганические кислоты. В качестве примеров можно привести такие кислоты, как серная, азотная, фосфорная, щавелевая, соляная, муравьиная, бромистоводородная, лимонная, уксусная, молочная, винная, дибензоилвинная, памовая, этандисульфокислота, сульфаминовая, янтарная, пропионовая, гликолевая, яблочная, глюконовая, пировиноградная, фенилуксусная, 4-аминобензойная, антраниловая, салициловая, 4-аминосалициловая, 4-гидроксибензойная, 3,4-дигидроксибензойная, 3,5-дигидроксибензойная, 3-гидрокси-2-нафтойная, никотиновая, метансульфоновая, этансульфоновая, гидроксиэтансульфоновая, бензолсульфокислота, пара-толуолсульфокислота, сульфаниловая, нафталинсульфокислота, аскорбиновая, циклогексилсульфаминовая, фумаровая, малеиновая и бензойная. Эти соли легко получают известными методами.

Эти (R)-5-Карбамоил-8-фтор-3-(N, N-дизамещенный-амино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопираны проявляют высокое сродство к специфической подгруппе 5-HT_1A рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) и действуют на этот 5-HT_1A рецептор как антагонисты, а также обладают достаточной биодоступностью после перорального введения.

Приемлемыми известными ингибиторами повторного усвоения 5-НТ (SSRI), которые могут быть использованы в качестве компонента (а) в настоящем изобретении, являются норзимелдин, флуоксетин, пароксетин, циталопрам, кломипрамин, сертралин, флувоксамин, алапроклат, но не ограничиваются только этими SSRI.

Сочетание в соответствии с настоящим изобретением может быть приготовлено в одной фармацевтической рецептуре, которая содержит как активный первый компонент (а), так и активный второй компонент (б), или в виде двух фармацевтических рецептур, одна - для активного первого компонента (а) и одна - для активного второго компонента (б). Фармацевтическая рецептура может иметь форму таблеток или капсул, порошков, смесей, растворов или других приемлемых фармацевтических рецептурных форм.

Сочетание настоящего изобретения может быть приготовлено так, что ингибитор повторного усвоения 5-НТ вводится в тот же препарат, что и описанный выше селективный 5-HT_1A антагонист, например, путем смешения обычным образом.

Настоящее изобретение также включает способ улучшения начала терапевтического действия путем совместного введения сочетания первого компонента (а), который представляет собой ингибитор повторного усвоения 5-НТ, и второго компонента (б), который представляет собой описанный здесь селективный антагонист 5-HT_1A.

Еще один вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комплект, включающий сочетание первого компонента (а), который представляет собой ингибитор повторного усвоения 5-НТ, и второго компонента (б), который представляет собой селективный антагонист 5-HT_1A, необязательно с инструкцией по применению.

Подробное описание изобретения Способы получения (R)-5-Карбамоил-8-фтор-3-(N, N-дизамещенный-амино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиранов Получение (R)-3-амино-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (соединение II) описано в публикации WO 93/07135, содержание которой включено в настоящее описание в качестве справочного материала. Предпочтительным методом введения атома фтора является бромирование ароматического кольца, которое протекает селективно в положение 8. Бромирование может быть осуществлено бромом с использованием катализатора или без него. В качестве других бромирующих агентов могут быть использованы НОВr и N-бромамиды (особенно N-бромсукцинимид). Приемлемыми растворителями для бромирования являются уксусная кислота, диоксан и хлорированные растворители, например, метиленхлорид.

Перед стадией фторирования первичная амино-группа должна быть полностью алкилирована заместителями R₁ и R₂, как указано выше, или защищена приемлемыми группами, которые позднее можно удалить, например, двумя бензильными группами. Введение алкильных групп по атому азота может быть осуществлено восстановительным аминированием из соответствующего альдегида или кетона с использованием подходящего восстановителя, например, NaCNBH₃, или каталитически с использованием Н₂ и соответствующего катализатора, содержащего палладий, платину или никель, в приемлемом растворителе, например, в тетрагидрофуране, диоксане, метаноле или этаноле. Введение алкильных групп также может быть осуществлено путем алкилирования соответствующим алкилгалогенидом, например, хлоридом, бромидом или иодидом, или активированным спиртом, например, алкил-мезилатом или-тозилатом, в подходящем растворителе, например, в диметилформамиде (ДМФА), ацетоне или ацетонитриле, в присутствии приемлемого основания, например, К₂СО₃.

Фторирование может быть проведено путем литирования бромпроизводного с помощью алкиллития, например, н-бутиллития, и последующей реакцией с подходящим фторирующим агентом, предпочтительно N-фтор-N-алкил/арилсульфонамидом, например, N-фторбензолсульфимидом. В качестве растворителя для этой реакции могут быть использованы безводные алифатические простые эфиры, например, тетрагидрофуран (ТГФ) или диэтиловый эфир, или апротонные растворители, например, гексан или бензол. Температура реакции может варьироваться от -100^oС до комнатной, но предпочтительно от -78^oС до -20^oС. Соединения настоящего изобретения могут быть получены из (R)-3-амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиранов (как это описано выше) в соответствии с известными методами, такими как восстановительное аминирование, N-алкилирование, деметилирование и превращение до уходящей группы Y с получением соединения IV.

Соединения формулы I могут быть получены в соответствии со следующими способами: Метод i. Непосредственное превращение соединений формулы IV.

где заместитель Y представляет собой уходящую группу, такую как трифторметилсульфонатную (OSO₂CF₃), атом галогена, например, Сl, Вr или I при катализе переходным металлом (М) с нулевой валентностью, таким как Pd или Ni, который может генерироваться in situ, и подвергаться окислительному присоединению по связи арил-Y. Обработка оксидом углерода с последующим аминированием соответствующим амином (аммиаком или метиламином) дает соединения формулы I, которые затем при необходимости могут быть превращены в соли.

Метод ii. Соединения формулы IV могут быть превращены в соединения формулы V: где заместитель Z представляет собой Сl, Вr, ОН или OR_p, где заместитель R_p представляет собой C₁-C₆-алкил, при катализе переходным металлом с нулевой валентностью, способным подвергаться окислительному присоединению по связи арил-Y, например, по связи арил-OSO₂CF₃. При обработке монооксидом углерода (СО) образуется комплекс арил-СО-металл-Y.

Дополнительными реагентами являются спирт, такой как метанол, этанол, третичный амин, такой как триалкиламин, например, триэтиламин, в инертном органическом растворителе, предпочтительно в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), диоксан, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетон, ацетонитрил и др. Реакцию обычно проводят при температуре в интервале от +40 до +120^oС и давлении 100-500 кПа (Метод ii). Затем необязательно следует гидролиз и обработка тионилгалогенидом, например, тионилхлоридом, с получением соответствующего ацилгалогенидного производного.

Соединения формулы V аминируют (ii_b) подходящим амином (аммиаком или метиламином) в растворителе, например, толуоле, метиленхлориде, бензоле, воде, при кипячении с обратным холодильником в интервале температур 0-100^oС с образованием соединений формулы I.

Фармацевтические рецептуры В соответствии с настоящим изобретением соединения в сочетании будут обычно применяться перорально, ректально или путем инъекций, в форме фармацевтических рецептур, содержащих активный ингредиент в форме или свободного основания или нетоксичной фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, например, в форме гидрохлорида, гидробромида, лактата, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамида, цитрата, тартарата, оксалата и др., в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. Лекарственная форма может быть твердой, полутвердой или жидкой рецептурой. Обычно активные вещества составляют от 0,1 до 99% вес. из расчета на вес рецептуры, более предпочтительно от 0,5 до 20% вес. для рецептур, предназначенных для инъекций, и от 0,2 до 50% вес. для рецептур, приемлемых для перорального применения.

Для получения фармацевтических рецептур сочетания настоящего изобретения в виде стандартных лекарственных форм для перорального применения выбранные соединения могут быть смешаны с твердым наполнителем, например, с лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин, производными целлюлозы, связующими веществами, такими как желатин или поливинилпирролидон, диспергирующими добавками, такими как крахмал-гликолат натрия, структурированный ПВП, кросс-кармелоза натрия, и смазывающими веществами, такими как стеарат магния, стеарат кальция, полиэтиленгликоль, воски, парафин и другие подобные вещества, а затем спрессованы в таблетки. Если необходимо приготовить таблетки с покрытием, то ядра, полученные по описанной выше методике, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать аравийскую камедь, желатин, тальк, диоксид титана и др. С другой стороны, таблетки могут быть покрыты полимерами, которые известны специалистам в данной области, растворенными в легколетучем органическом растворителе или в смеси органических растворителей. К таким покрытиям могут быть добавлены красящие вещества для того, чтобы можно было легко различать таблетки, содержащие различные активные вещества или разные количества активных соединений.

Для рецептуры мягких желатиновых капсул активные вещества могут быть смешаны, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества, в которых используются любые описанные выше для таблеток наполнители, например, лактозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал или амилопектин), производные целлюлозы или желатин. Также в твердые желатиновые капсулы может быть введено жидкое или полутвердое лекарство.

Стандартные лекарственные формы для ректального применения могут представлять собой растворы или суспензии или могут быть изготовлены в виде свечей, содержащих активные вещества в смеси с нейтральной жирной основой, или желатиновых ректальных капсул, содержащих активные вещества в смеси с растительным или парафиновым маслом. Жидкие препараты для перорального применения могут иметь форму сиропов или суспензий, например, растворов, содержащих приблизительно от 0,2 до 20% вес. описанных здесь активных веществ, причем в качестве балансовых ингредиентов используются сахар и смеси этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. Необязательно такие жидкие препараты могут содержать красящие агенты, корригирующие вкус и запах агенты, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя или другие наполнители, хорошо известные квалифицированным в данной области специалистам.

Растворы для парентерального применения путем инъекций могут быть приготовлены в виде водного раствора водорастворимых фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей активных ингредиентов, предпочтительно с концентрацией приблизительно от 0,5 до 10% вес. Эти растворы могут также включать стабилизирующие агенты и/или буферные агенты и могут быть для удобства изготовлены в различных стандартных лекарственных ампулах.

Приемлемые дневные дозы активных соединений в сочетании настоящего изобретения при лечении человека составляют приблизительно 0,01-100 мг/кг веса тела при пероральном введении 0,001-100 мг/кг веса тела при парентеральном введении. Дневные дозы активного 5-HT_1A антагониста могут сильно отличаться от дневных доз ингибитора повторного поглощения 5-НТ, но эти дозы могут быть одинаковыми для обоих активных соединений.

Получение исходных веществ для 5-НТ_1A-антагонистов Синтез 1 (R)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран а)(R)-3-Амино-8-бром-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-Амино-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (25 г, 0,14 моля), полученный по методике публикации WO93/07135, и безводный ацетат натрия (34 г, 0,42 моля) растворяют в уксусной кислоте (500 мл). При комнатной температуре по каплям добавляют раствор брома (23,4 г, 0,15 моля) в уксусной кислоте (500 мл). Добавление брома осуществляют в течение приблизительно 7 дней. Растворитель упаривают в вакууме, а остаток растворяют в смеси 25%-ного раствора гидроксида натрия и диэтилового эфира (реакция экзотермична, смесь охлаждают на ледяной бане). Слои разделяют и водно-щелочную фазу дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные слои сушат (Na₂SO₄), растворитель упаривают, получают 35,5 г маслянистого остатка. Масло растворяют в диэтиловом эфире и раствор охлаждают на ледяной бане (0^oС). По каплям добавляют раствор НСl в диэтиловом эфире до кислой реакции образующейся суспензии (контроль по рН-индикаторной бумаге). Кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из метанола, получают гидрохлорид названного соединения с выходом 70% (28,5 г) Т.пл. 281-282^oС. Хлористоводородную соль распределяют между диэтиловым эфиром и 2 М водным NH₃, свободное основание выделяют экстракцией водно-щелочной фазы диэтиловым эфиром.

[]²¹_D = +40 (С= 0,1, соль с НСl в МеОН). Масс-спектр (газовая хроматография (70 эВ) М+1=259 (53%).

б) (R)-8-бром-3-(N, N-дибензиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран К раствору (R)-3-амино-8-бром-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (11,5 г, 44 ммоля) в 400 мл сухого ацетонитрила добавляют бензилбромид (13 мл, 110 ммолей), безводный карбонат калия (измельченный) (16 г, 116 ммолей) и каталитическое количество KI и нагревают при 85^oС в течение 48 часов.

Растворитель упаривают в вакууме, остаток обрабатывают 2М раствором NН₃ и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные слои промывают рассолом, сушат (МgSO₄), фильтруют, растворитель упаривают в вакууме, получают сырой остаток. Хроматографирование на двуокиси кремния (элюент метиленхлорид) дает 15 г (выход 78%) названного соединения в виде прозрачного масла.

[]²¹_D = -15,5 (С= 0,1, СНСl₃). Масс-спектр (газовая хроматография) (70 эВ) М=437 (15%) в) (R)-3-(N, N-Дибензиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопира (R)-8-Бром-3-(N, N-дибензиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (4,35 г, 9,9 ммоля) растворяют в 45 мл сухого ТГФ и охлаждают до -78^oС. К раствору по каплям добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития (6,8 мл, 10,9 ммоля) и перемешивают при -78^oС в течение 1 часа. В течение 45 минут добавляют по каплям раствор фторбензолсульфонимида (3,8 г, 11,9 ммоля) в 30 мл сухого ТГФ и перемешивают при -78^oС в течение 1 часа. Реакцию останавливают добавлением 3 мл насыщенного раствора NH₄Cl, затем 9 мл раствора, содержащего 2 г NH₂OHHCl и 8 г Na₂СО₃ в 100 мл Н₂O, после чего дают реакционной массе нагреться до комнатной температуры. К смеси добавляют 2М раствор NН₃ и дважды экстрагируют эфиром, промывают рассолом, сушат (Na₂SO₄), фильтруют, упаривают в вакууме, получают сырой продукт. Очистку 8-фтор- (требуемый продукт от 8-бром-производного осуществляют хроматографированием (элюент 25%-ный метиленхлорид в гексане), получают 1,50 г (выход 40%) названного соединения в виде прозрачного масла.

[]²¹_D = -112,1 (С=0,1, СНСl₃). Масс-спектр (газовая хроматография) (70 эВ) М=377 (37%).

г) (R)-3-Амино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-(N, N-Дибензиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (13,0 г, 34,4 ммоля) растворяют в 265 мл метанола и 115 мл ТГФ. К раствору добавляют 10% Pd/C (4 г) и формиат аммония (51,5 г, 0,817 моля). Реакционную смесь нагревают при 50^oС в течение 2,5 часов, после чего фильтруют, упаривают растворитель в вакууме, остаток забирают в 2 М раствор NaOH и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные слои промывают рассолом, сушат (Nа₂SО₄), фильтруют, растворитель упаривают в вакууме, получают 6,2 г (выход 91%) названного соединения в виде прозрачного масла.

[]²¹_D = -15,3 (С= 0,1, СНСl₃). Масс-спектр (газовая хроматография) (70 эВ) М=197 (51%).

Синтез 2 (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран а) (R)-8-Бром-3-(N-изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-(N-Изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (4,02 г, 18,2 ммоля, получен по методике публикации WO93/07135) и безводный ацетат натрия растворяют в уксусной кислоте (80 мл). К полученному раствору в течение 1,5 часа при перемешивании по каплям добавляют раствор брома (0,93 мл, 18,2 ммоля) в уксусной кислоте (40 мл).

Растворитель упаривают в вакууме, остаток забирают в 2 М раствор NaOH и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные слои промывают рассолом, сушат (Na₂SO₄), фильтруют, растворитель упаривают, получают сырой остаток. Хлористоводородную соль получают растворением чистого основания в диэтиловом эфире и добавлением избытка раствора НСl в эфире, получают белое твердое вещество. Соль дважды перекристаллизовывают из смеси этанол-диэтиловый эфир, получают 3,8 г (выход 62%). Т.пл. 257-8^oС.

[]²¹_D = -97,7 (С=0,1, СНСl₃).

Свободное основание, представляющее собой масло, получают из хлористоводородной соли. Масс-спектр (газовая хроматография) (70 эВ) М=301 (100%).

б) (R)-8-Бром-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-8-Бром-3-(N-изопропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (3,8 г, 11,3 ммоля) растворяют в сухом метаноле (80 мл) и добавляют пропаналь (8,1 мл, 0,113 моля). Смесь охлаждают на ледяной бане и добавляют цианборгидрид натрия (1,3 г, 20,3 ммоля), доводят рН до 5 и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Растворитель упаривают в вакууме, остаток помещают в 1 М раствор Nа₂СО₃ и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные слои промывают рассолом, сушат (Nа₂SO₄), фильтруют, растворитель упаривают, получают сырой остаток. Хроматографированием на двуокиси кремния (элюент - 7%-ный этилацетат в гексане) выделяют 3,75 г (выход 97%) названного соединения в виде прозрачного масла.

[]²¹_D = -82,5 (C= 0,1, СНСl₃). Масс-спектр (газовая хроматография) (70 эВ) М=343 (29%).

Хлористоводородную соль получают растворением основания в диэтиловом эфире и добавлением по каплям избытка раствора НС1 в эфире. Соль перекристаллизовывают из смеси этанол-диэтиловый эфир с получением белого твердого вещества. Т.пл. 177-9^oС.

в) (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-8-Бром-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (2,3 г, 6,72 ммоля) растворяют в 25 мл сухого ТГФ и охлаждают до -78^oС. К полученному раствору по каплям добавляют 1,6 М раствор н-бутиллития (4,83 мл, 7,73 ммоля) и перемешивают при -78^oС в течение 1 часа. В течение 20-30 мин добавляют по каплям раствор фторбензолсульфонимида (2,55 г, 8,06 ммоля) в 15 мл сухого ТГФ и перемешивают при -78^oС в течение 4 часов. Реакцию останавливают добавлением 1 мл насыщенного водного раствора NH₄C1, затем 3 мл раствора, содержащего 2 г NH₂OHHCl и 8 г Nа₂СО₃ в 100 мл H₂O, после чего дают реакционной массе нагреться до комнатной температуры. К смеси добавляют 2 М раствор NH₃ и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром, промывают рассолом, сушат (Na₂SO₄), фильтруют, упаривают в вакууме, получают сырой продукт. Хроматографированием на двуокиси кремния (элюент - хлороформ) выделяют 1,0 г (выход 53%) названного соединения в виде прозрачного масла.

[]²¹_D = -89,2 (C= 0,1, СНСl₃). Масс-спектр (газовая хроматография) (70 эВ) М=281 (32%).

Хлористоводородную соль получают растворением чистого основания в диэтиловом эфире и добавлением по каплям избытка раствора НС1 в эфире, при этом образуется белое твердое вещество (спекается при 80^oС).

г) (R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран Гидрохлорид (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (1,03 г, 3,24 ммоля) растворяют в сухом CH₂Cl₂ (30 мл) и охлаждают до -40^oС. К раствору по каплям добавляют раствор ВВr₃ (0,77 мл, 8,1 ммоля) в 5 мл СН₂Сl₂. Охлаждающую баню убирают и после 3 часов перемешивания при комнатной температуре реакция завершается.

Реакционную смесь выливают на лед с 2 М раствором NН₃ и дважды экстрагируют эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывают рассолом, сушат (Na₂SO₄), фильтруют, растворитель упаривают в вакууме, получают сырой продукт. Хроматографированием на двуокиси кремния (элюент - 20%-ный этилацетат в гексане) выделяют 0,84 г (выход 97%) названного соединения в виде прозрачного масла.

[]²¹_D = -94,2 (С= 0,1, СНСl₃). Масс-спектр (газовая хроматография) (70 эВ) М=267 (26%).

Хлористоводородную соль получают растворением чистого основания в диэтиловом эфире и добавлением по каплям избытка раствора НСl в эфире. Соль перекристаллизовывают из смеси СНСl₃/диэтиловый эфир/этилацетат, получают белое твердое вещество. Т.пл. 220-2^oС.

д) (R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (0,71 г, 2,66 ммоля) и коллидин (0,49 мл, 3,72 ммоля) растворяют в 25 мл сухого СН₂Сl₂ и охлаждают до -40^oС. К раствору по каплям добавляют ангидрид трифторметансульфокислоты (0,54 мл, 3,2 ммоля), охлаждение снимают, по достижении реакционной массы температуры 0^oС реакция завершается. Реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂, промывают насыщенным водным раствором NаНСО₃, сушат (MgSO₄), фильтруют, упаривают в вакууме, получают сырой продукт. Хроматографированием на двуокиси кремния (элюент CH₂Cl₂) выделяют 0,82 г (выход 77%) названного соединения в виде прозрачного масла.

[]²¹_D = -85,5 (С= 0,1, СНСl₃). Масс-спектр (газовая хроматография) (70 эВ) М = 399 (6%).

Пример 1.

(R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-N-метилкарбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран а) (R)-3-N-Циклопентиламино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-Амино-8-Фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (1,5 г, 7,6 ммоля), уксусную кислоту (0,45 г, 7,6 ммоля) и циклопентанон (2,5 г, 3 ммоля) растворяют в 30 мл метанола. При перемешивании порциями в течение нескольких минут добавляют цианборгидрид натрия (0,8 г, 13 ммолей) и перемешивают в течение 2 часов. Газовая хроматография показывает 100%-ное образование нового продукта. Растворитель упаривают и добавляют воду, 2 М раствор NН₃ и этилацетат. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат (Na₂SO₄), упаривают, получают 1,3 г (выход 64%) бесцветного масла. Масс-спектрометрия в сочетании с газовой хроматографией дает молекулярный пик 265, что подтверждает образование названного соединения.

б) (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-N-Циклопентиламино-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (1,3 г, 5 ммолей, уксусную кислоту (0,3 г, 5 ммолей) и пропионовый альдегид (1,5 г, 25 ммолей) растворяют в 30 мл метанола. При перемешивании порциями в течение нескольких минут добавляют цианборгидрид натрия (0,8 г, 13 ммолей) и перемешивают в течение 3 часов, после чего газовая хроматография показывает 100%-ное образование нового продукта. Растворитель упаривают и добавляют воду, 2 М раствор NH₃ и этилацетат. Органический слой отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат (Nа₂SO₄), упаривают, получают 1 г (выход 65%) бесцветного масла. Масс-спектрометрия в сочетании с газовой хроматографией дает молекулярный пик 307, что подтверждает образование названного соединения.

в) (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (1 г, 5 ммолей) растворяют в 25 мл CH₂Cl₂ и добавляют избыток раствора НСl в эфире с образованием гидрохлорида. К полученной смеси при перемешивании и охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют раствор ВВr₃ (4 г, 15 ммолей) в 10 мл СН₂Сl₂. Реакционной массе при перемешивании дают нагреться до комнатной температуры в течение 6 часов, после чего ее выливают в воду со льдом и подщелачивают водным аммиаком. Органический слой отделяют, сушат (Na₂SO₄), упаривают, получают темно-коричневое масло. Хроматографированием на двуокиси кремния (элюент - диизопропиловый эфир-гексан, 1:1) выделяют 1,1 г бесцветного масла. Хлористоводородную соль получают из основания и эфирного раствора НС1 и перекристаллизовывают из ацетонитрила, выделяют 0,85 г (выход 52%). Т.пл. 220-221^oС г) (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-гидрокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (0,7 г, 3 ммоля) растворяют в 25 мл СН₂Сl₂ и добавляют триэтиламин (0,3 г, 3 ммоля). К полученному раствору при -20^oС в течение 10 минут по каплям добавляют раствор ангидрида трифторметансульфокислоты (1 г, 4 ммоля) в 5 мл СН₂Сl₂ и перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь выливают в воду со льдом, добавлением водного аммиака доводят рН до 8 и экстрагируют эфиром. Органический слой отделяют, сушат (Na₂SO₄), упаривают масло коричневого цвета. Хроматографированием на двуокиси кремния (элюент СН₂Сl₂-гексан, 1:3) выделяют 0,5 г (выход 44%) бесцветного масла. Масс-спектрометрия в сочетании с газовой хроматографией дает молекулярный пик 425, что подтверждает образование названного соединения.

д) (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-N-метилкарбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (R)-3-(N-Циклопентил-N-н-пропиламино)-8-фтор-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (0,5 г, 1 ммоль) растворяют в 15 мл 1,4-диоксана. К раствору добавляют ацетат палладия (II) (10 мг), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (20 мг) и метиламин (0,15 г, 5 ммолей) и смесь перемешивают в атмосфере монооксида углерода в течение ночи при 70^oС. Упаривание и хроматографирование на двуокиси кремния (элюент - диэтиловый эфир-гексан, 1: 3) приводит к конечному соединению в виде бесцветного масла, из которого получают хлористоводородную соль в виде белых кристаллов. Т.пл. 108^oС.

Пример 2.

(R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-5-карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран а) Метиловый эфир (R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоновой кислоты (R)-8-Фтор-3-(N-изопропил-N-пропиламино)-5-трифторметилсульфонилокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран (2,4 г, 6,0 ммоля), триэтиламин (1,3 г, 12,9 ммоля), 1,3-бис(дифенилфосфино)-пропан (95 мг, каталитическое количество), ацетат палладия (II) (48 мг, каталитическое количество и 30 мл смеси ДМФА-метанол (3:1) смешивают в трехгорлой круглодонной колбе на 50 мл. Колбу вакуумируют и заполняют СО (операцию повторяют дважды). Реакционную смесь перемешивают при 70^oС в течение 7,5 часов в атмосфере СО. Растворитель упаривают в вакууме, остаток обрабатывают смесью диэтиловый эфир-насыщенный раствор NаНСО₃. Слои разделяют, водную фазу экстрагируют один раз эфиром. Объединенные эфирные экстракты сушат (МgSО₄), растворитель упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт очищают хроматографированием на двуокиси кремния (элюент - гексан-этилацетат, 9:1), получают 1,3 г названного соединения (выход 71%).

б) (R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-5-карбамоил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран Метиловый эфир (R)-8-фтор-3-(N-изопропил-N-н-пропиламино)-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-карбоновой кислоты (1,3 г, 4,2 ммоля) и КОН (0,52 г, 8,4 ммоля) смешивают в метаноле (6 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Растворитель упаривают в вакууме. Остаток растворяют в воде и подкисляют добавлением 2 М НСl. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в SOCl₂ (30 мл) и кипятят в течение 2,5 часов. Растворитель упаривают в вакууме, остаток растворяют в CH₂Cl₂ и растворитель упаривают в вакууме (операцию повторяют три раза для удаления избытка SOСl₂). Остаток растворяют в диэтиловом эфире (50 мл), охлаждают до -30^oС и пропускают газообразный NН₃. К смеси добавляют воду, слои разделяют, водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты сушат (К₂СО₃), растворитель упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт очищают быстрым хроматографированием на двуокиси кремния (элюент - этилацетат-гексан, 1:1), получают 1 г названного соединения (выход 80%). Перекристаллизация из смеси этилацетат-гексан дает кристаллы. Т.пл. 139-140^oС.

Пример 3.

(R)-3-(N-трет-Бутил-N-н-пропиламино)-5-карбамоил-8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран а) (R)-8-фтор-5-метокси-3-[N-(4-метоксибензилиден)-амино]-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран Смесь (R)-3-амино-8-Фтор-5-метокси-3,4-дигидро-2Н-1-бензопирана (7,85 г, 39,8 ммоля), 4-метоксибензальдегида (5,42 г, 39,8 ммоля), безводного карбоната калия (10,1 г) и абсолютного EtOH (200 мл) перемешивают при кипячении в течение ночи. Растворитель упаривают в вакууме и добав