Производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Производные нитрометилтиобензола, способ их получения (варианты) и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным нитрометилтиобензола общей формулы 1, в которой Р обозначает радикал (I), (II) или (III). Описаны способы получения этих соединений и их применения в качестве лекарственных средств. Эти соединения ингибируют фермент альдозоредуктазу и могут применяться для лечения или предупреждения периферических и автономных нейрологических связанных с диабетом осложнений, почечных и глазных нарушений, таких как катаракта и ретинопатия. 11 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

-(CO-NH)_m-SO₂-R (I)

Изобретение относится к новым производным нитрометилтио-бензола, к способам их получения и к их терапевтическому применению, в частности, для лечения или предупреждения осложнений, связанных с диабетом.

Диабет характеризуется высокой концентрацией глюкозы в крови. Эта глюкоза обычно подвергается метаболизму под действием фермента гексокиназы в процессе первой стадии гликолиза, что приводит к ее расщеплению с получением пирувата. Когда концентрация глюкозы является слишком высокой, гексокиназа становится насыщенной и вступает в действие второй путь метаболизма глюкозы; он представляет собой полиольный путь, в котором последовательно участвуют два фермента: альдозоредуктаза, которая превращает глюкозу в сорбит, и L-идитодегидрогеназа, которая превращает сорбит в фруктозу. В случае диабета избыток глюкозы ускоряет образование сорбита, который обладает способностью накапливаться. Это приводит к серьезным метаболическим нарушениям, таким как, например, повышение осмотического давления, которое может привести к дегенерации ткани. Поэтому ингибиторы альдозоредуктазы пригодны для лечения или предупреждения некоторых осложнений, вызванных диабетом.

В литературе описаны многие продукты, являющиеся ингибиторами альдозоредуктазы, которые активны in vitro и in vivo. В основном они являются производными гидантоина, сукцинимидов и уксусных кислот. В последние годы производные (фенилсульфонил)нитрометана предложены в ЕР 304190, а в WO 90/08761 описано, в частности, соединение 3,5-диметил-4[(нитрометил)сульфонил] анилин. Получен целый ряд производных этого соединения, таких как продукты N-ацилирования, описанные в ЕР 469887, и (оксамидо- и уреидофенилсульфонил)нитрометаны, описанные в ЕР 469889.

В настоящем изобретении предлагаются производные нитрометилтиобензола общей формулы (1) где P обозначает радикал (I): -(СО-NH)_m-SО₂-R; радикал (II): или радикал (III): R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, бензил, дифенилметил, нафтил, циклоалкилалкил, в котором алкильный фрагмент обозначает С₁-С₄алкил и циклоалкильный фрагмент обозначает С₃-С₇циклоалкил, и стирил, причем указанный радикал необязательно может быть замещен одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте R обозначает ароматический С₃-С₅гетероциклический радикал, несущий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, причем указанный радикал необязательно может быть замещен одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, и необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, которые необязательно могут быть замещены одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными; или в альтернативном варианте R обозначает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С₃-С₇циклоалкил или циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил; Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси, нитро, пиано, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, С₁-С₄алкилсульфонил, С₁-С₄алкилтио и фенил; X обозначает атом водорода или галогена; m равно 0 или 1; n равно 0, 1 или 2; Т₁ и Т₂ независимо друг от друга обозначают атом водорода или С₁-С₄алкильную группу; u равно 0 или 1; А обозначает С₁-С₈алкилен или группу где y обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4; при этом подразумевается, что, если P обозначает радикал (III), а также может обозначать связь, их таутомерные формы и их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми основаниями.

Понятие "С₁-С₄алкил" обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, включающий 1-4 атома углерода. Следовательно, понятие алкоксигруппа обозначает группу алкил-0, где алкил имеет указанное выше значение.

В качестве ароматических С₃-С₅гетероциклов, включающих 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S и N, следует упомянуть фуран, тиофен, пиррол, оксазол, тиазол, имидазол, пиразол, изоксазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин и пиразин, причем предпочтительными являются пиридин и тиофен.

В контексте настоящего описания понятие "галоген" обозначает атом фтора, брома, хлора или йода.

Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Согласно изобретению циклоалкилалкильная группа обозначает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой.

Понятие "алкиленовый радикал" обозначает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, такую как -СН₂-, -CH₂-CH₂-CH₂- или -СН₂-СН(СН₃)-СН₂-.

Группа формулы: соответствует одной из следующих формул: где y равно 0, 1, 2, 3 или 4.

Согласно изобретению, когда P обозначает радикал (II) формулы: А выбирают из группы, включающей: - связь, С₁-С₈алкиленовый радикал и - группу формулы где y обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4.

В противоположность этому, когда P обозначает -(СО-NH)m-SО₂-R или радикал (III) формулы то А выбирают из группы, включающей: - C₁-C₈алкиленовый радикал и - группу формулы где y обозначает целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 и 4.

Возможные таутомерные формы соединений формулы (1) являются составной частью изобретения.

Аддитивные соли соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, в которых X обозначает атом водорода и n равно 1 или 2, также являются составной частью изобретения, например, соли щелочных или щелочно-земельных металлов, такие как соли натрия, калия, кальция или магния, соли алюминия, соли аммония или соли органического основания, несущего фармацевтически приемлемый катион.

Первая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых: P обозначает -(CO-NH)m-S0₂-R; R обозначает радикал, выбранный из группы, включающей фенил, дифенилметил, нафтил и стирил, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте R обозначает ароматический С₃-С₅гетероциклический радикал, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S или N, указанный радикал необязательно является замещенным одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, и необязательно может быть сконденсирован с 1 или 2 фенильными кольцами, которые необязательно замещены одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, или в альтернативном варианте R обозначает С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С₃-С₇циклоалкил или циклоС₃-С₇циклоалкилС₁-С₄алкил; Z, X, m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Вторая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых: Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R; R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, С₁-С₄алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, которые могут быть одинаковыми или различными, С₃-С₇циклоалкил, циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил или дифенилметил; Z выбирают из группы, включающей атом галогена, С₁-С₄алкил, C₁-С₄алкокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, С₁-С₄алкилсульфонил и фенил; X, m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Среди этой второй группы предпочтительных соединений особенно предпочтительными являются соединения, в которых: P обозначает -(СО-NН)m-SO₂-Р; R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, бензил, бензил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С₃-С₇циклоалкил, циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил; Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил; X обозначает водород или хлор; m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Третья группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых: P обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R; R обозначает фенил, фенил, замещенный одной или несколькими группами Z, которые могут быть одинаковыми или различными, метил, С₃-С₇-циклоалкил, циклоС₃-С₇алкилС₁-С₄алкил, стирил, тиенил, пиридил, нафтил, дибензофурил, дифенилметил или 2,2,2-трифторэтил; Z выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, метокси, нитро, трифторметил, трифторметокси, ацетамидо, метилсульфонил и фенил; Х обозначает водород или хлор; m и n имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Четвертая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых: P обозначает: А обозначает связь или С₁-С₈алкилен, u, n, X, Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Пятая группа предпочтительных соединений включает соединения формулы (1), в которых: Р обозначает: А обозначает группу n, X, y, T₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1).

Особенно предпочтительными являются следующие соединения: N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид, 3,4-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамид, 3-бром-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид, N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-(трифторметил)бензолсульфонамид, N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-4-фторбензолсульфонамид, N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-фторбензолсульфонамид, N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]фенилметансульфонамид, 2,3-дифтop-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид, 3,5-дифтор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид, N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]-2-фторбензолсулфонамид и следующие соединения: N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид, N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,8-октандиамид, N,N'-бис[4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,5-пентандиамид, N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]этандиамид, N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил] мочевина, N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,4-бутандиамид, N,N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-1,3-пропандиамид, N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]-1,3-бензолдисульфонамид, N, N'-бис[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] -1,3-бензолдиметансульфонамид.

Соединения по изобретению получают согласно следующим способам.

(А) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом водорода, m равно 0 и n равно 2, сульфонилхлорид формулы RSO₂Cl, где R имеет указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы (2) где Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1), в присутствии пригодного основания.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 10^oС до температуры кипения растворителя.

В качестве особенно предпочтительных оснований следует отметить карбонат кальция (способ А1) или пиридин (способ А2).

(Б) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом галогена, предпочтительно хлора, m равно 0 и n равно 2, соответствующий N-галоидсукцинимид подвергают взаимодействию с соединением формулы (3) где R, Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1), в присутствии источника свободных радикалов, такого как 2,2'-азобисизобутиронитрил.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в галоидуглеводородном растворителе, таком как четыреххлористый углерод, поддерживая температуру на уровне температуры дефлегмации.

(В) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом водорода, m равно 1 и n равно 2, сульфонилизоцианат формулы R-S0₂-N=C=0, где R имет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (2), указанным выше.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в галоидуглеводородном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре, близкой к комнатной температуре.

(Г) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом водорода и m и n равны 0, сульфонилхлорид формулы RSO₂Cl, где R имеет значения, указанные выше, подвергают взаимодействию с соединением формулы (10) где Т₁ и Т₂ имеют значения, указанные выше для формулы (1), в присутствии пригодного основания.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, близкой к комнатной температуре. Особенно пригодным основанием является, например, карбонат кальция.

(Д) Когда Р обозначает -(CO-NH)m-SO₂-R, X обозначает атом водорода, m равно 0 и n равно 1, окислитель, такой как мета-хлорпербензойная кислота, подвергают взаимодействию с соединением формулы (4), где R, Т₁ и Т₂ имеют указанные выше значения.

Способ предпочтительно осуществляют в растворителе, например в хлороформе, при температуре, близкой к комнатной температуре.

(Е) Когда Р обозначает радикал (II) формулы: u равно 1, Х обозначает атом водорода и n равно 2, дихлорид приведенной ниже формулы (5): Cl-(CO-A)_u-COCl (5) подвергают взаимодействию по крайней мере с двумя молярными эквивалентами указанного выше соединения формулы (2) в присутствии основания.

Реакцию предпочтительно проводят в растворителе, например в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 10^oС до температуры кипения растворителя.

В качестве особенно предпочтительных оснований следует отметить карбонат кальция (способ Е1) или пиридин (способ Е2).

Молярное соотношение соединения формулы (2) и соединения формулы (5) предпочтительно составляет от 2 до 4. Однако следует отметить, что без какого-либо отрицательного воздействия на реакцию может использоваться большее количество производного анилина.

(Ж) Когда Р обозначает радикал (III) формулы: Х обозначает атом водорода и n равно 2, сульфонилдихлорид приведенной ниже формулы (6) Cl-SO₂-A-SO₂-Cl (6) подвергают взаимодействию по крайней мере с двумя молярными эквивалентами указанного выше соединения формулы (2) в присутствии основания.

И в этом случае также примерами предпочтительных оснований являются карбонат кальция (способ Ж1) или пиридин (способ Ж2).

Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе при температуре от 10^oС до температуры кипения растворителя.

Как правило, достаточно подвергать взаимодействию 2-4 молярных эквивалента соединения формулы (2) с дихлоридом формулы (6), хотя большее количество не оказывает отрицательного воздействия на реакцию.

(З) Когда Р обозначает радикал (II) формулы: где u равно 0, Х обозначает атом водорода и n равно 2, трихлорметилхлорформиат подвергают взаимодействию по крайней мере с 2 молярными эквивалентами указанного выше соединения формулы (2) в присутствии основания.

Реакцию предпочтительно проводят в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от 10^oС до температуры кипения растворителя.

В качестве особенно предпочтительного основания следует отметить карбонат кальция. Молярное соотношение соединения формулы (2) и трихлорметилхлорформиата предпочтительно находится в диапазоне от 2 до 4.

Соединение указанной выше формулы (2), которое является промежуточным продуктом, получают согласно WO 90/08761 путем щелочного гидролиза соединения формулы (9). Последнее соединение получали приведенным ниже способом, в частности, используя новую реакцию нитрометаннатрия с арилтиоцианатом формулы (7), с получением соединения формулы (8): Промежуточное соединение формулы (10) получают путем щелочного гидролиза соединения формулы (8): В одном из вариантов осуществления этого способа получают 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилин, который представляет собой соединение формулы (2), в котором Т₁ и Т₂ обозначают -СН₃.

Ингибирование фермента альдозоредуктазы и уменьшение накопления сорбита может быть продемонстрировано с помощью приведенных ниже стандартных лабораторных тестов.

1) Исследование in vitro: ингибирование альдозоредуктазы Применяемую альдозоредуктазу получают из хрусталика глаза самцов крыс линии Wistar согласно модифицированному способу S. Hayman и др. (Journal of Biological Chemistry 240, стр. 877, 1965). Экстракт фермента разбавляют в фосфатном буфере в присутствии NADPH и различных концентраций тестируемых продуктов. Реакцию инициируют с помощью L-глицеральдегида и скорость реакции измеряют, определяя исчезновение NADPH спектрометрически при 340 нм. Скорость реакции рассчитывают для каждой концентрации продуктов и затем с помощью линейной интерполяции определяют концентарцию, необходимую для 50%-ного снижения скорости реакции (IС₅₀).

2) Исследование in vivo: уменьшение наколения сорбита У самцов крыс линии Wistar весом 200-250 г моделируют диабет путем внутривенной инъекции стрептозотоцина (60 мг/кг). Затем через 4 ч, 30 ч и 52 ч после инъекции стрептозотоцина им вводят оральным путем тестируемые продукты в форме суспензии. Через 18 ч после последнего орального введения крыс умерщвляют и декаптируют, а затем удаляют седалищный нерв. После экстракции измеряют уровень сорбита в нервах согласно ферментативному методу, описанному у H.J.Bergmeyer (Methods of enzymatic analysis, под ред. H.J.Bergmeyer, Academic Press New York 3, стр. 1323, 1974). Процент защитного действия рассчитывают для каждого продукта для всей группы животных, больных диабетом, относительно уровня сорбита в седалищном нерве у крыс, не больных диабетом.

В качестве примера ниже в таблице приведены результаты исследования некоторых тестируемых продуктов.

Соединения по изобретению могут применяться в виде лекарственных средств в качестве ингибиторов альдозоредуктазы и, в частности, для лечения связанных с диабетом осложнений, таких как катаракты, ретинопатии, нейропатии, нефропатии и определенные сосудистые заболевания.

Эти лекарственные средства могут вводиться орально в форме таблеток с быстрым высвобождением или с контролируемым высвобождением, желатиновых капсул или гранул, внутривенно в форме инъецируемого раствора, трансдермально в форме адгезивного трансдермального устройства или местно в форме глазных капель, раствора, крема или геля.

Действующее вещество объединяют с различными фармацевтическими эксципиентами. Суточные дозы могут находиться в диапазоне от 5 мг до 200 мг действующего вещества.

Ниже в качестве примеров, не ограничивающих объем изобретения, приведен ряд фармацевтических композиций.

Композиция в форме таблетки с быстрым высвобождением: действующее вещество 100 мг; эксципиенты: лактоза, кукурузный крахмал, поливидон, тальк, стеарат магния.

Композиция в форме таблетки с контролируемым высвобождением: действующее вещество 100 мг; эксципиенты: лактоза, поливидон, тальк, стеарат магния, полимер (производное целлюлозы или производное акрила или метакрила, производное винила или глицерида).

Композиция в форме капсулы с желатиновым покрытием: действующее вещество 100 мг; эксципиенты: лактоза, кукурузный крахмал, тальк, стеарат магния.

Композиция в виде пузырька с раствором для инъекций: действующее вещество 200 мг; эксципиенты: маннит, вода для препарата для инъекций.

Композиция в виде крема (композиция на 100 г крема): действующее вещество 2 г; эксципиенты: самоэмульгирующийся цетилстеариловый спирт, цетиларилоктаноат, нипазол, сорбиновая кислота, пропиленгликоль, карбопол.

Композиция в форме глазных капель: действующее вещество 15 мг; эксципиенты: хлорид натрия, бензалкониумхлорид, вода для препарата для инъекций.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

В данных, полученных с помощью ядерного магнитного резонана (ЯМР), использованы следующие сокращения: s обозначает синглет, d обозначает дублет, t обозначает триплет, q обозначает квартет и m обозначает комплексный мультиплет; химические сдвиги выражены в част./млн.

Пример 1 (способ Al) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид К смеси, содержащей 9,5 г (38,9 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 180 мл тетрагидрофурана, последовательно добавляют в атмосфере азота 7,85 г (78,4 ммоля) карбоната кальция и 7,45 мл (58,4 ммоля) бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. После добавления 2,5 мл (19,6 ммоля) бензолсульфонилхлорида кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 6 ч. Добавляют еще 2,5 мл (19,6 ммоля) бензолсульфонилхлорида и кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 22 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на 600 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Эти объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный пастообразный остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и кристаллизацией из смеси гексана и метиленхлорида, получая 6,2 г (41%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамида.

t_пл 129-131^oС (гексан/метиленхлорид) Элементный анализ: С₁₅Н₁₆N₂О₆S₂ (М=384,41) Рассчитано, %: С 46,86; Н 4,20; N 7,29; S 16,68.

Обнаружено, %: С 47,16; Н 4,14; N 7,38; S 16,87.

ИК: 3241, 1594, 1558, 1474, 1349, 1322, 1160, 1140, 1090, 601 см^-1.

¹H-ЯМР (ДMCO-d₆): =2,52 (6Н, s); 6,50 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,04 (2Н, s); 7,63-7,72 (3Н, m); 7,94-7,97 (2Н, m); 11,16 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Исходный продукт 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]анилин получают, осуществляя последовательно приведенные ниже стадии 1-5.

Стадия 1: К раствору, содержащему 121,2 г (1 моль) 3,5-диметиланилина в 1,75 л безводного N,N-диметилформамида, в атмосфере азота быстро добавляют 251,2 г (3,30 моля) тиоцианата аммония. Температура повышается с 18 до 35^oС. Через 1,5 ч, когда температура раствора понизилась до комнатной, быстро добавляют 263,3 г (1,65 моля) безводного сульфата меди. Реакционную смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 дней и затем сливают на 8 л воды. Значение рН доводят до 7,5, добавляя 550 г (6,55 моля) бикарбоната натрия. Затем смесь фильтруют, твердую часть промывают этилацетатом, а жидкую часть экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические жидкие фазы промывают 500 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный пастообразный остаток кристаллизуют из 500 мл гексана, получая 128,8 г (72%) 4-амино-2,6-диметилфенилтиоцианата, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК: 3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342, 1191, 856, 850 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,58 (6Н, s); 5,86 (2Н, s); 6,65 (2Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Стадия 2: К смеси, содержащей 75,2 г (422 ммоля) 4-амино-2,6-диметилфенилтиоцианата в 500 мл безводного метиленхлорида в атмосфере азота быстро добавляют 46,9 г (463 ммоля) триэтиламина, а затем по каплям добавляют 32,8 г (418 ммолей) ацетилхлорида. Температура повышается до 41^oС, при этом образуется осадок. На следующий день реакционную смесь сливают на 400 мл воды. Нерастворимую часть выделяют фильтрацией, промывают 100 мл метиленхлорида и сушат. Получают 61,8 г (67%) вызывающего раздражение и слезотечение твердого вещества бежевого цвета с t_пл 204-206^oС, состоящего в основном из 4-ацетамидо-2,6-диметилфенилтиоцианата, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК: 1670, 1595, 1541, 1401, 1369, 1325, 1261 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,08 (3Н, s); 2,52 (6Н, s); 7,54 (2Н, s); 10, 13 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Стадия 3: К раствору, содержащему 6,95 мл (128 ммолей) нитрометана в 140 мл безводного N,N-диметилформамида, в атмосфере азота быстро добавляют 9,4 г (184 ммоля) метоксида натрия. Температура самопроизвольно повышается до 35^oС и затем температуру реакционной смеси повышают до 40^oС и смесь выдерживают при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры по каплям добавляют в течение 1 ч 20 мин раствор, содержащий 12,9 г (58,6 ммоля) 4-ацетамидо-2,6-диметилфенилтиоцианата в 140 мл безводного N,N-диметилформамида. Смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре и затем сливают на 1 л воды. Полученный раствор, значение рН которого составляет примерно 10, промывают дважды 500 мл этилацетата и затем нейтрализуют до рН 7 с помощью разбаленной соляной кислоты. Этот водный раствор с нейтральным значением рН экстрагируют 4 раза 500 мл этилацетата. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Полученный твердый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид/этилацетат, 2/1), получая 8,3 г (56%) твердого вещества с t_пл 160-163^oС, состоящего в основном из N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]фенил]ацетамида.

ИК: 1666, 1599, 1554, 1554 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): 2,10 (3Н, s); 2,46 (6Н, s); 5,69 (2Н, s); 7,47 (2Н, s); 10,03 (1H, s, заменяемый на СF₃СООD).

Стадия 4: К раствору, содержащему 10,0 г (39,3 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамида в 1 л уксусной кислоты, быстро добавляют нагретый до 50^oС раствор, содержащий 18,6 г (118 ммолей) перманганата калия в 500 мл воды. Реакционную смесь выдерживают при 65^oС в течение 30 мин и затем охлаждают до комнатной температуры в ледяной бане. Затем до полного обесцвечивания добавляют насыщенный водный раствор метабисульфита натрия (примерно 25 мл). Смесь сливают на 2,5 л воды и перемешивают в течение 1 ч. Образовавшийся твердый продукт отделяют фильтрацией, промывают водой и сушат, получая 6,1 г (54%) белого твердого продукта с t_пл 180-182^oС, состоящего в основном из N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]ацетамида, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

ИК: 1677, 1595, 1559, 1534, 1382, 1367, 1330, 1315, 1260, 1152, 871, 746, 639, 615 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,25 (3Н, s); 2,71 (6Н, s); 6,64 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 7,68 (2Н, s); 10,48 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Стадия 5: Смесь, содержащую 13,1 г (45,8 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] ацетамида и 10,6 г (265 ммолей) гранулированного гидроксида натрия в 150 мл воды, выдерживают при 80^oС в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на 850 мл воды. Подкисление до рН 5 с помощью уксусной кислоты (примерно 20 мл) приводит к осаждению твердого продукта, который выделяют фильтрацией. Этот твердый продукт дважды промывают 50 мл воды и сушат, получая 10,6 г (95%) твердого вещества бежевого цвета с t_пл 128-130^oС, состоящего в основном из 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина, который применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Аналитический образец получают перекристаллизацией из смеси гексана и этилацетата.

t_пл 130-132^oС Элементный анализ: C₉H₁₂N₂O₄S (М=244,26) Рассчитано, %: С 44,25; Н 4,95; N 11,47; S 13,13.

Обнаружено, %: С 44,24; Н 4,95; N 11,55; S 13,15.

ИК: 3472, 3374, 1630, 1600, 1550, 1341, 1317, 1154, 726 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,40 (6Н, s); 6,23 (4Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,35 (2Н, s).

Пример 2 (способ А2) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид К смеси, содержащей 1,0 г (4,09 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина и 0,65 г (8,22 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, в 19 мл безводного тетрагидрофурана, быстро добавляют в атмосфере азота 1,08 г (6,11 ммоля) бензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. На следующий день ее сливают на смесь воды и льда и подкисляют 1 н. соляной кислотой. Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении.

Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и кристаллизацией из смеси гексана и метиленхлорида, получая 1,1 г (70%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил] бензолсульфонамида, который по всем параметрам идентичен соединению, полученному в примере 1.

Пример 3 (способ Г) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]фенил]бензолсульфонамид К раствору, содержащему 0,80 г (3,77 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] анилина в 30 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют в атмосфере азота 0,75 г (7,49 ммоля) карбоната кальция, а затем 1,0 г (5,66 ммоля) бензолсульфонилхлорида. После перемешивания в течение 3 дней при комнатной температуре реакционную смесь сливают на воду и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 0,9 г (68%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]фенил] бензолсульфонамида.

t_пл 146-148^oC Элементный анализ: C₁₅H₁₆N₂O₄S₂ (M=352,41) Рассчитано, %: С 51,12; Н 4,58; N 7,95; S 18,19.

Обнаружено, %: С 50,95; Н 4,54; N 8,03; S 18,05.

ИК: 3275, 1596, 1554, 1474, 1467, 1379, 1323, 1163, 1092, 872, 688 см^-1.

¹H-ЯМР (ДMCO-d₆): =2,26 (6Н, s); 5,53 (2Н, s); 6,85 (2Н, s); 7,48-7,60 (3Н, m); 7,74-7,77 (2Н, m); 10,46 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Исходный продукт 3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]анилин получают согласно следующему способу.

Смесь, содержащую 1,6 г (6,29 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] ацетамида и 1,44 г (36,0 ммолей) гранулированного гидроксида натрия в 20 мл воды, выдерживают при 80^oС в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь сливают на воду и экстрагируют дважды этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: гексан/этилацетат, 2/1), получая 0,8 г (60%) масла, состоящего из 3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио]анилина.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,31 (6Н, s); 5,43 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 5,52 (2Н, s); 6,39 (2Н, s), Пример 4 (способ Д) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфинил]фенил]бензолсульфонамид К раствору, содержащему 2,2 г (6,24 ммоля) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)тио] фенил] бензолсульфонамида в 79 мл безводного хлороформа, быстро добавляют 1,3 г (5,46 ммоля) 70-75%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем сливают на раствор, содержащий 0,33 г (3,93 ммоля) бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток последовательно очищают хроматографиями на колонках на силикагеле (элюент для первой хроматографии: метиленхлорид; элюент для второй хроматографии: гексан/этилацетат, 2/1) и кристаллизацией из гексана, получая 0,98 г (42%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфинил]фенил] бензолсульфонамида.

t_пл>50^oC (разложение при 130^oС) Элементный анализ: С₁₅Н₁₆N₂О₅S₂ (М=368,41) Рассчитано, %: С 48,90; Н 4,38; N 7,60; S 17,40.

Обнаружено, %: С 48,96; Н 4,66; N 7,47; S 17,58.

ИК: 1595, 1557, 1160, 1091, 1074, 602 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,43 (6Н, s); 6,14 (2Н, s, заменяемый на СF₃СООD); 6,88 (2Н, s); 7,57-7,66 (3Н, m); 7,85-7,88 (2Н, m); 10,79 (1Н, s, заменяемый на СF₃СООD).

Пример 5 (способ А1) 4-Xлop-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]бензолсульфонамид К смеси, содержащей 1,8 г (7,37 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 45 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют 1,45 г (14,5 ммоля) карбоната кальция и затем 2,3 г (10,9 ммоля) 4-хлорбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 27 ч и затем сливают на 200 мл воды. Эту смесь экстрагируют 3 раза метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид) и перекристаллизацией из хлороформа, получая 0,44 г (14%) 4-хлор-N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] фенил]бензолсульфонамида.

t_пл 160-162^oС (хлороформ) Элементный анализ: C₁₅H₁₅C1N₂O₆S₂ (M=418,86) Рассчитано, %: С 43,01; Н 3,61; N 6,69.

Обнаружено, %: С 42,99; Н 3,59; N 6,72.

ИК: 1594, 1562, 1346, 1167, 1147, 621 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,48 (6Н, s); 6,46 (2Н, s, заменяемый на СF₃СОOD); 6,99 (2Н, s); 7,67-7,72 (2Н, m); 7,89-7,93 (2Н, m); 11,18 (1Н, s, заменяемый на CF₃COOD).

Пример 6 (способ А2) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-метилбензолсульфонамид К раствору, содержащему 2,0 г (8,19 ммоля) 3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил] анилина в 50 мл безводного тетрагидрофурана, последовательно добавляют в атмосфере азота 1,3 мл (16,1 ммоля) пиридина, высушенного над гидроксидом калия, и 2,3 г (12,1 ммоля) 3-метилбензолсульфонилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч и затем выдерживают при 40^oС в течение 1 ч, после чего ее сливают на смесь, содержащую 100 мл воды и 100 мл льда. Эту смесь подкисляют до рН 3, добавляя 1 н. соляную кислоту, и экстрагируют 3 раза 100 мл метиленхлорида. Объединенные органические экстракты промывают 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Образовавшийся остаток очищают хроматографией на колонках на силикагеле (элюент: метиленхлорид), получая 2,3 г (71%) N-[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-3-метилбензолсульфонамида.

t_пл 179-181^oС (гексан/этилацетат) Элементный анализ: C₁₆H₁₈N₂O₆S₂ (M=398,44) Рассчитано, %: С 48,23; Н 4,55; N 7,03; S 16,09.

Обнаружено, %: С 48,21; Н 4,61; N 7,06; S 15,99.

ИК: 3244, 1594, 1565, 1339, 1308, 1182, 1159, 1148, 607 см^-1.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): =2,38 (3Н, s); 2