Способ получения пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров

Способ получения пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров

Реферат

 

Изобретение относится к новому способу получения диастереомерной смеси пиперидиниламинометил-трифторметиловых циклических эфиров формул Iа и Ib и их фармацевтически приемлемых солей, где R¹ является C₁-С₆ алкилом, R² является C₁-С₆ алкилом, галоген C₁-С₆ алкилом или фенилом или замещенным фенилом, R³ является водородом или галогеном; m = 0, 1 или 2, в котором указанная смесь является высокообогащенной соединением формулы Iа. Описываемый способ заключается во взаимодействии смеси соединений Iа и Ib с кислотой формулы HX, которая выбрана из группы, состоящей из (S)-(+)-миндальной кислоты, D-(-)-винной кислоты, ди-п-толуоил-D-винной кислоты и других кислот, кристаллизации HX соли диастереомерной смеси продуктов из ее раствора, обработки образовавшейся смеси соединений Iа и Ib, которая обогащена соединением формулы Iа. Использование определенных, указанных выше кислот для разделения диастереомерной смеси позволяет достичь высокую степень диастереомерной чистоты (более 95%). Изобретение относится также к смеси соединений Iа и Ib, обогащенной Iа, и к промежуточным соединениям, используемым при получении соединений формул Iа и Ib. 9 с. и 13 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новому способу получения диастереомерной смеси пиперидиниламинометилтрифторметиловых циклических эфиров формул Iа и Ib: и их фармацевтически приемлемых солей, где R¹ является C_1-6 алкилом; R² является C_1-6 алкилом, галоген C_1-6 алкилом или фенилом или замещенным фенилом; R³ является водородом или галогеном; m означает нуль, один или два.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу получения диастереомерной смеси соединений формул Iа и Ib и их фармацевтически приемлемых солей, высокообогащенной соединением формулы Ia. Способ по настоящему изобретению позволяет с помощью селективной кристаллизации выделить диастереомерные смеси соединений формул Iа и Ib, в которых соотношение соединений формулы Iа к Ib превышает 90:10.

Кроме того, настоящее изобретение относится к новым способам получения соединения формулы II: промежуточного соединения, полезного для получения соединений формул Iа и Ib. Кроме того, настоящее изобретение направлено также на другие новые промежуточные соединения, полезные в способе получения смеси соединений формул Iа и Ib. Настоящее изобретение также относится к новому способу очистки некоторых промежуточных соединений для использования в способах по изобретению.

Соединения формулы Iа и Ib, особенно соединения формулы Iа, и их фармацевтически приемлемые соли являются полезными в качестве антагонистов вещества Р, природного ундекапептида, принадлежащего к тахикининовому семейству пептидов, которое широко вовлечено в патофизиологию многочисленных заболеваний, включая нарушения центральной нервной системы, такие как депрессия, чувство тревоги и шизофрения, респираторные и воспалительные заболевания, такие как астма и ревматоидный артрит, желудочно-кишечные нарушения и заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как язвенный колит и болезнь Крона, и в передачу боли, включая мигрень.

Диастереомерная смесь соединений формул Iа и Ib и способ получения диастереомерной смеси описываются в международной патентной публикации WO 99/25714, опубликованной 27 мая 1999 года. Этот источник касается способов получения диастереомерной смеси с использованием способов, иных, чем способы по настоящему изобретению, и он включен в качестве источника во всей его полноте. Настоящее изобретение обеспечивает более практичный, более прямой и дающий больший выход способ получения смеси диастереомеров соединений формул Iа и Ib, высокообогащенной соединением формулы Iа, с помощью новых путей синтеза.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения смеси соединений формул Iа и Ib: высокообогащенной присутствием соединения формулы Iа, и их фармацевтически приемлемых солей, где R¹ является C_1-6 алкилом; R² является C_1-6 алкилом, галоген C_1-6 алкилом или фенилом или замещенным фенилом; R³ является водородом или галогеном; m означает нуль, один или два; включающему стадии (а1) взаимодействия смеси соединений формул Iа и Ib: с кислотой формулы НХ, где НХ выбирается из группы, состоящей из (S)-(+)-миндальной кислоты, D-(-)-винной кислоты, ди-п-толуоил-D-винной кислоты, ((1R)-эндо, анти)-(+)-3-бромкамфора-8-сульфоновой кислоты, хинной кислоты, уксусной кислоты и бромистоводородной кислоты с образованием смеси диастереомерных соединений формул Va и Vb соответственно, обогащенной присутствием соединения формулы Va: (b1) предоставления возможности НХ соли смеси диастереомерных продуктов стадии (а1) кристаллизоваться из ее раствора в соответствующем растворителе; и (с1) обработки образовавшейся смеси соединений, полученной со стадии (b1), основанием.

Наиболее предпочтительным воплощением изобретения является случай, когда кислота НХ стадии (а1) является (3)-(+)-миндальной кислотой. Более предпочтительным воплощением изобретения является такое, когда соответствующий растворитель стадии (а1) выбирается из группы, состоящей из метанола, этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, этилацетата, изопропилацетата, метил-трет-бутилового эфира, диизопропилового эфира, толуола, ацетонитрила, ацетона, воды и смеси любых из вышеуказанных растворителей. В наиболее предпочтительном воплощении соответствующим растворителем стадии (а1) является этанол. Более предпочтительным воплощением изобретения является такое, когда основание стадии (с1) выбирается из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси калия, карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната калия и бикарбоната калия.

Настоящее изобретение также относится к получению фармацевтически приемлемых солей смеси соединений формул Iа и Ib, высокообогащенной соединением формулы Iа, которое включает обработку смеси соединений Iа и Ib, которая обогащена одним из диастереомерных соединений формулы Iа, протонной кислотой H⁺Y^-, где анион Y^- выбран из группы, состоящей из гидрохлорида, гидробромида, сульфата, бисульфата, фосфата, кислого фосфата, ацетата, лактата, цитрата, кислого цитрата, тартрата, битартрата, сукцината, малеата, фумарата, глюконата, сахарата, бензоата, метансульфоната, этансульфоната, бензолсульфоната, п-толуолсульфоната и памоата (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоата)) с образованием смеси соединений VIa и VIb, высокообогащенной кислотно-аддитивной солью диастереомерного соединения формулы VIa: где n определяется присущими характеристиками формы соединений Iа и Ib, когда они закомплексованы с определенной кислотой НY, и n является целым числом от одного до двух. Способ по изобретению также относится к получению гидратов соединений формул VIa и VIb, в которых между нулем и тремя молекулами воды может быть связано с каждой молекулой соединений формул VIa и VIb, причем указанные гидраты образуются на стадии, на которой соединения формул Iа и Ib обрабатываются протонной кислотой.

Более предпочтительным воплощением изобретения является такое, при котором используемой протонной кислотой является соляная кислота, и n равно 2. Предпочтительным воплощением изобретения является случай, когда полученное соотношение соединений VIa и VIb составляет 90:10 или выше. Более предпочтительным воплощением изобретения является такое, когда полученное соотношение соединений VIa и VIb составляет 98:2 или выше.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формул Iа и Ib, высокообогащенных присутствием соединения формулы Iа, дополнительно включающему стадию взаимодействия соединения формулы III: с соединением формулы IV: в присутствии восстанавливающего агента с получением смеси соединений формул Iа и Ib.

В предпочтительном воплощении изобретения восстанавливающий агент выбирается из группы, состоящей из триацетоксиборгидрида натрия, цианоборгидрида натрия и боргидрида натрия. В более предпочтительном воплощении изобретения восстанавливающим агентом является триацетоксиборгидрид натрия.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формул Iа и Ib, высокообогащенных присутствием соединения формулы Iа, дополнительно включающему стадию формилирования соединения формулы II: где R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше; m означает 0, 1 или 2, гексаметилентетрамином в присутствии кислоты с образованием соединения формулы III. В предпочтительном воплощении изобретения кислота в реакции формилирования является трифторуксусной кислотой, глицероборной кислотой, уксусной кислотой или соляной кислотой. Наиболее предпочтительной кислотой является трифторуксусная кислота.

Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формул Iа и Ib, высокообогащенных присутствием соединения формулы Iа, в котором соединение формулы II: в которой R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше; m означает 0, 1 или 2, получают способом, включающим стадии: (а2) взаимодействия соединения формулы VII: с соединением формулы CF₃SiR⁴ ₃, где R⁴ является (C₁-С₆) алкилом или фенилом, в присутствии фторидного источника с образованием соединения формулы VIII: (b2) удаления силильной защитной группы из продукта стадии (а2) с помощью обработки основанием или фторидным источником с образованием соединения формулы IX: (с2) гидролиза сложно-эфирной группы продукта стадии (b2) в присутствии основания с образованием соединения формулы Х: и (d2) проведения реакции циклизации кольца продукта стадии (с2) в присутствии основания и активирующего агента, выбранного из группы, состоящей из метансульфонилхлорида, метансульфонового ангидрида, п-толуолсульфонилхлорида, п-толуолсульфонового ангидрида и трифторметансульфонового ангидрида.

В более предпочтительном воплощении настоящего изобретения источник фтора на стадии (а2) выбирается из группы, состоящей из фторида цезия, фторида калия и фторида алкиламмония. Наиболее предпочтительным фторидом алкиламмония является фторид тетрабутиламмония. В наиболее предпочтительном воплощении изобретения источником фтора на стадии (а2) является фторид цезия. Предпочтительными растворителями для стадии (а2) являются диметилформамид, диметилацетамид, толуол, дихлорметан, дихлорэтан и тетрагидрофуран. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (а2) является диметилформамид.

На стадии (b2) предпочтительными основаниями являются гидроокись натрия или гидроокись калия, и предпочтительными фторидными источниками являются фторид тетрабутиламмония, фторид цезия, комплекс фтористоводородной кислоты-пиридина и фтористоводородная кислота. Наиболее предпочтительным фторидным источником является фторид тетрабутиламмония. Предпочтительными растворителями для стадии (b2) являются тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, метил-трет-бутиловый эфир, дихлорметан и толуол. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (b2) является тетрагидрофуран.

Предпочтительными основаниями на стадии (с2) являются гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия и бикарбонат калия. Предпочтительным основанием на стадии (с2) является гидроокись натрия. Предпочтительными растворителями для стадии (с2) являются вода, тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропанол, 1,4-диоксан и сочетание любых из этих растворителей. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (с2) является смесь воды и тетрагидрофурана.

На стадии (d2) наиболее предпочтительным активирующим агентом является метансульфонилхлорид. Предпочтительными основаниями для стадии (d2) являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат цезия и карбонат калия. Наиболее предпочтительным основанием для стадии (d2) является триэтиламин. Предпочтительными растворителями для стадии (d2) являются дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диизопропиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (d2) является дихлорметан.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формул Iа и Ib, высокообогащенных присутствием соединения формулы Iа, в котором соединение формулы II: в которой R¹, R² и R³ имеют значения, определенные выше; m означает 0, 1 или 2; получают с помощью способа, включающего стадии: (а3) взаимодействия соединения формулы XI: со спиртом формулы R¹OH в присутствии кислоты, где R¹ имеет значения, определенные выше, с образованием соединения формулы XII: (b3) взаимодействия продукта стадии (а3) с соединением формулы CF₃SiR⁴ ₃, где R⁴ является (C₁-C₆) алкилом или фенилом, с образованием соединения формулы XIII: (с3) взаимодействия продукта стадии (b3) с фторидным источником с получением лактона формулы XIV: (d3) взаимодействия лактонового продукта стадии (с3) с восстанавливающим агентом необязательно в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения формулы XV: и (е3) взаимодействия продукта стадии (d3) с восстанавливающим агентом необязательно в присутствии кислоты Льюиса с получением соединения формулы II.

Согласно еще одному предпочтительному воплощению изобретения кислота стадии (а3) выбирается из группы, состоящей из серной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты и метансульфоновой кислоты. Наиболее предпочтительной кислотой для стадии (а3) является серная кислота.

На стадии (b3) предпочтительными фторидными источниками являются фторид цезия, фторид калия и фторид алкиламмония, такой как фторид тетрабутиламмония. Наиболее предпочтительным фторидным источником является фторид цезия. Предпочтительными растворителями для стадии (b3) являются диметилформамид, диметилацетамид, дихлорметан и тетрагидрофуран. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (b3) является диметилформамид.

Предпочтительными фторидными источниками для стадии (с3) являются фторид тетрабутиламмония, фторид цезия, комплекс фтористоводородной кислоты и пиридина и фтористоводородная кислота. Наиболее предпочтительным фторидным источником для стадии (с3) является фторид тетрабутиламмония. Предпочтительными растворителями для стадии (с3) являются тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, метил-трет-бутиловый эфир, дихлорметан и толуол. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (с3) является тетрагидрофуран.

Предпочтительными восстанавливающими агентами для стадии (d3) являются боргидрид натрия, комплекс борана и тетрагидрофурана, комплекс борана и диметилсульфида, диборан, боргидрид лития, боргидрид кальция, алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, L-селектрид и К-селектрид. Наиболее предпочтительным восстанавливающим агентом является боргидрид натрия. Предпочтительной кислотой Льюиса для стадии (d3) является комплекс трифторида бора и диэтилового эфира. Предпочтительными растворителями для стадии (d3) являются тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир и диметоксиэтан. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (d3) является тетрагидрофуран.

Предпочтительными восстанавливающими агентами для стадии (е3) являются триэтилсилан или трифенилсилан в присутствии кислоты Льюиса, такой как эфират трифторида бора или трифторуксусная кислота, предпочтительно трифторуксусная кислота. Предпочтительными растворителями для стадии (е3) являются дихлорметан, дихлорэтан и хлороформ. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (е3) является дихлорметан.

В другом предпочтительном воплощении на стадии (е3) соединение формулы XIV обрабатывают катализатором, таким как платина, окись платины или гидроокись палладия, предпочтительно платина, в растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно этанол, в атмосфере водорода, необязательно под давлением выше, чем атмосферное давление.

Настоящее изобретение относится также к способу получения соединений формул Iа и Ib, высокообогащенных присутствием соединения формулы Iа, в котором соединение формулы III: очищают способом, включающим стадии (а4) образования гидразона с помощью реакции соединения формулы III с гидразоном формулы XVI: в присутствии кислоты, дающим соединение формулы XVII: и (b4) гидролиза продукта стадии (а4) с помощью обработки реагентом, выбранным из группы, состоящей из хлорида меди (II), йодида меди (II), ацетата меди (II), сульфата меди, серной кислоты, уксусной кислоты и соляной кислоты.

Предпочтительные кислоты для стадии (а4) включают уксусную кислоту, серную кислоту, соляную кислоту, метансульфоновую кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Наиболее предпочтительной кислотой для стадии (а4) является уксусная кислота. Предпочтительными растворителями для стадии (а4) являются метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, вода и смесь любых из вышеуказанных растворителей. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (а4) является смесь метанола и воды.

Наиболее предпочтительным реагентом для стадии (b4) является хлорид меди (II). Предпочтительными растворителями для стадии (b4) являются трет-бутиловый спирт, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, вода и смесь любых из вышеуказанных растворителей. Наиболее предпочтительным растворителем для стадии (b4) является смесь трет-бутилового спирта и воды.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает способы получения фармацевтических композиций смесей соединений формул Iа или Ib или их фармацевтически приемлемых солей. Способ получения такой фармацевтической композиции включает добавление смеси соединений формулы Iа и Ib или их фармацевтически приемлемых солей к фармацевтически приемлемому носителю или разбавителю.

Настоящее изобретение относится также к новым промежуточным соединениям, используемым в способе изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, соединения формул VII, IX, XIII, XIV, XV и XVII и их соли.

Термин "алкил", используемый здесь, если не указано иначе, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие нормальные, разветвленные или циклические группы и их сочетания.

Термин "замещенный фенил", используемый здесь, если не указано иначе, означает фенил, замещенный одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителем(ями), такими как галоген, гидрокси, (С₁-С₆) алкил или (C₁-С₆) алкокси.

Термин "гало" или "галоген", используемый здесь, если не указано иначе, означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин "подходящий растворитель" или "соответствующий растворитель", используемый здесь, если не указано иначе, означает среду, которая служит для растворения конкретного указанного вещества(в), соединения(ний) или реагента(тов) для образования однородно диспергированной смеси этого вещества или соединения на молекулярном или ионном уровне.

Термин "протонная кислота", используемая для получения кислотно-аддитивных солей соединений способа данного изобретения, представляет такие кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие соли, как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)).

Термин "обогащенный", используемый здесь, если не указано иначе, означает преобладание в соотношении выше, чем 1:1, одного конкретного вещества или изомера над другим или другими компонентами в смеси.

Термин "высокообогащенный", используемый здесь, если не указано иначе, означает преобладание в соотношении по меньшей мере 90:10 одного конкретного соединения или изомера над другим или другими компонентами в смеси. Если не указано иначе, данное изобретение относится ко всем оптическим изомерам, таутомерам и стереоизомерам любого из соединений, описанных здесь.

Термин "фармацевтически приемлемая соль", используемый здесь, если не указано иначе, относится к кислотно-аддитивной соли протонной кислоты, определенной здесь, или гидрату кислотно-аддитивной соли.

Подробное описание изобретения Диастереомерную смесь пиперидиниламинометилтрифторметиловых циклических эфиров формул Iа и Ib, высокообогащенную соединением формулы Iа, можно получить в соответствии с новым способом, представленным на реакционной схеме 1 (см. в конце описания). Новые способы для получения критического промежуточного соединения при получении пиперидиниламинометилтрифторметиловых циклических эфиров соединения формулы II могут осуществляться в соответствии со схемами 2 и 3 (см. в конце описания). Новый способ очистки ключевого промежуточного соединения в способе по схеме 1 представлен на схеме 4 (см. в конце описания). Если не указано иначе, переменные R¹, R², R³, R⁴, m и n имеют значения, описанные выше.

Стадия 1 на схеме 1 является формилированием. Соединение формулы II обрабатывают гексаметилентетрамином в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, глицероборная кислота, уксусная кислота или соляная кислота, предпочтительно трифторуксусная кислота, необязательно в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, гептан или нитрометан, предпочтительно без растворителя, при температуре между 0 и 100^oС, предпочтительно при 70^oС, в течение периода времени между 10 мин и 24 ч, предпочтительно 3 ч, с последующим добавлением воды для получения соединения формулы III. В этот момент соединение формулы III может очищаться по способу изобретения, как показано ниже на схеме 4, перед проведением стадии 2.

Стадия 2 на схеме 1 является восстановительным сочетанием. Альдегид формулы III обрабатывают амином формулы IV или его солью в присутствии восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия или боргидрид натрия, предпочтительно триацетоксиборгидрид натрия, в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, толуол, уксусная кислота, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, предпочтительно дихлорметан, при температуре между -20 и 60^oС, предпочтительно 0^oС, в течение периода времени между 30 мин и 24 ч, предпочтительно 3 ч, для получения смеси соединений формул Iа и Ib.

Стадия 3 на схеме 1 представляет образование соли. Смесь соединений Iа и Ib обрабатывают кислотой формулы НХ, такой как (S)-(+)-миндальная кислота, D-(-)-винная кислота, ди-п-толуоил-D-винная кислота, ((1R)-эндо,анти)-(+)-3-бромкамфора-8-сульфоновая кислота, хинная кислота, уксусная кислота, бромистоводородная кислота, предпочтительно (S)-(+)-миндальная кислота, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, толуол, ацетонитрил, ацетон, вода или смесь вышеуказанных растворителей, предпочтительно этанол, при температуре между -20 и 70^oС, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между 30 мин и 48 ч, предпочтительно 18 ч, с получением смеси соединений формул Va и Vb, которая обогащена соединением формулы Va. Стадия 3 позволяет выделить смеси соединений формул Va и Vb, в которых соотношение соединений формулы Va к Vb составляют выше, чем 70:30, и в основном 80:20 или выше.

Стадия 4 на схеме 1 представляет образование кислотно-аддитивной соли. Смесь соединений формул Va и Vb, высокообогащенной соединением Va, обрабатывают основанием, таким как гидрооокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия или бикарбонат калия, в воде в присутствии сорастворителя, такого как толуол, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат или дихлорметан, предпочтительно диизопропиловый эфир, при температуре между 0 и 40^oС, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между 10 мин и 48 ч, предпочтительно 18 ч, с получением смеси соединений формул Iа и Ib, которая обогащена соединением формулы Iа. Соотношение соединения Iа и Ib, полученное на данном этапе стадии 4, составляет 70:30 или выше, но в основном 80:20 или выше. Данную смесь обрабатывают протонной кислотой HY, определенной выше, предпочтительно соляной кислотой, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, вода и смесь вышеуказанных растворителей, предпочтительно смесь метанола и воды, при температуре между 0 и 60^oС, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между 1 и 48 ч, предпочтительно 18 ч, с получением смеси соединений формул VIa и VIb, которая высокообогащена соединением формулы VIa, и где n имеет значения, как определено выше. Стадия 4 позволяет выделить смеси соединений формул VIa и VIb, в которых соотношение соединения формулы VIa к VIb выше, чем 90:10, и может приблизиться к 98:2 или выше. Стадию 4, если нужно, можно повторить для получения более высоких соотношений.

Стадия 1 на схеме 2 является ацилированием арена, которое протекает с защитой спирта по способу, аналогичному известному способу (Sternberg E.D.; Vollhardt К. Р. С. , J. Org. Chem. 1984, 49, 1574-1583). Арен формулы XVIII обрабатывают ацилирующим агентом формулы R²(C=O)-X', где R² имеет значения, определенные выше, и X' является галогеном, R²(C=O)-O- или другой подходящей группой в ацилирующем агенте, как это известно специалистам в этой области, в присутствии кислоты, такой как трибромид алюминия, трихлорид алюминия, тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или полифосфорная кислота, предпочтительно трибромид алюминия, в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, нитрометан, нитробензол, дисульфид углерода или хлорбензол, предпочтительно дихлорметан, при температуре между -20 и 125^oС, предпочтительно между 0 и 20^oС, в течение периода времени между 10 мин и 10 ч, предпочтительно примерно 1 ч, с получением соединения формулы VII.

Стадия 2 на схеме 2 представляет присоединение трифторметильной группы к кетону с использованием модификации известного способа (Prakash G.K.S.; Krishnamurti R.; Olah G.A., J. Am. Chem. 1989, 111, 393-395). Кетон формулы VII обрабатывают соединением формулы CF₃SiR⁴ ₃, где R⁴ имеет значения, определенные выше, в присутствии фторидного источника, такого как фторид цезия, фторид калия или фторид алкиламмония, такой как фторид тетрабутиламмония, предпочтительно фторид цезия, в присутствии растворителя, такого как диметилформамид, диметилацетамид, толуол, дихлорметан, дихлорэтан или тетрагидрофуран, предпочтительно диметилформамид, при температуре между -78 и 50^oС, предпочтительно при комнатной температуре в течение периода времени между 10 мин и 18 ч, предпочтительно 45 мин, с получением соединения формулы VIII.

Стадия 3 на схеме 2 является снятием защиты со спирта. Соединение формулы VIII обрабатывают реагентом, таким как гидроокись натрия, гидроокись калия или фторидный источник, такой как фторид тетрабутиламмония, фторид цезия, комплекс фтористоводородной кислоты-пиридина или фтористоводородная кислота, предпочтительно фторид тетрабутиламмония, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, метил-трет-бутиловый эфир, дихлорметан или толуол, предпочтительно тетрагидрофуран, при температуре между -40 и 60^oС, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между 5 мин и 5 ч, предпочтительно 1 ч, с получением соединения формулы IX.

Стадия 4 на схеме 2 является гидролизом сложного эфира. Соединение формулы IX обрабатывают реагентом, таким как гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, бикарбонат калия, предпочтительно гидроокись натрия, в растворителе, таком как вода, тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропанол, 1,4-диоксан или сочетание вышеуказанных растворителей, предпочтительно смесь воды и тетрагидрофурана, при температуре между 0 и 75^oС, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между 1 и 48 ч, предпочтительно 12 ч, с получением соединения формулы X.

Стадия 5 на схеме 2 является циклизацией. Соединение формулы Х обрабатывают активирующим агентом, таким как метансульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфонилхлорид, п-толуолсульфоновый ангидрид или трифторметансульфоновый ангидрид, предпочтительно метансульфонилхлорид, и основанием, таким как триэтиламин, диизопропилэтиламин, 2,6-лутидин, пиридин, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат цезия или карбонат калия, предпочтительно триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, толуол, диизопропиловый эфир или метил-трет-бутиловый эфир, предпочтительно дихлорметан, при температуре между -40 и 75^oС, предпочтительно между 0^oС и комнатной температурой, в течение периода времени между 1 и 48 ч, предпочтительно 12 ч, с получением соединения формулы II.

Стадия 1 на схеме 3 является ацилированием арена. Арен формулы XIX обрабатывают ацилирующим агентом формулы R²(С=О)-X', где R² имеет значения, определенные выше, и X' является галогеном, R² (С=О)-О- или другой подходящей группой в ацилирующем агенте, известной для специалистов в данной области, в присутствии кислоты, такой как трибромид алюминия, трихлорид алюминия, тетрахлорид олова, тетрахлорид титана или полифосфорная кислота, предпочтительно трибромид алюминия, в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан, нитрометан, нитробензол, дисульфид углерода или хлорбензол, предпочтительно дихлорметан, при температуре между -20 и 125^oС, предпочтительно между 0 и 20^oС, в течение периода времени 10 мин и 10 ч, предпочтительно примерно 1 ч, с получением соединения формулы XI.

Стадия 2 на схеме 3 является этерификацией. Карбоновую кислоту формулы XI обрабатывают спиртом формулы R₁OH, где R¹ имеет значения, определенные выше, в присутствии кислоты, такой как серная кислота, соляная кислота, бромистоводородная кислота, трифторуксусная кислота или метансульфоновая кислота, предпочтительно серная кислота, при температуре между 0 и 100^oС, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между 10 мин и 48 ч, предпочтительно 16 ч, с получением соединения формулы XII.

Стадия 3 на схеме 3 представляет присоединение трифторметильной группы к кетону с использованием модификации известного способа (Prakash G.K.S.; Krishnamurti R.; Olah G.A., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 393-395). Кетон формулы XII обрабатывают соединением формулы CF₃SiR⁴ ₃, где R⁴ имеет значения, определенные выше, в присутствии фторидного источника, такого как фторид цезия, фторид калия или фторид алкиламмония, такой как фторид тетрабутиламмония, предпочтительно фторид цезия, в присутствии растворителя, такого как диметилформамид, диметилацетамид, дихлорметан или тетрагидрофуран, предпочтительно диметилформамид, при температуре между -78 и 50^oС, предпочтительно при 0^oС, в течение периода времени между 10 мин и 18 ч, предпочтительно 7 ч, для получения соединения формулы XIII.

Стадия 4 на схеме 3 является лактонизацией. Соединение формулы XIII обрабатывают фторидным источником, таким как фторид тетрабутиламмония, фторид цезия, комплекс фтористоводородной кислоты-пиридина или фтористоводородная кислота, предпочтительно фторид тетрабутиламмония, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, метил-трет-бутиловый эфир, дихлорметан или толуол, предпочтительно тетрагидрофуран, при температуре между -40 и 60^oС, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между 5 мин и 5 ч, предпочтительно 1 ч, с получением соединения формулы XIV.

Стадия 5 на схеме 3 является восстановлением лактона.

Соединение формулы XIV обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, комплекс борана-тетрагидрофурана, комплекс борана-диметилсульфида, диборан, боргидрид лития, боргидрид кальция, алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, L-селектрид или К-селектрид, необязательно в присутствии кислоты Льюиса, такой как комплекс трифторида бора-диэтилового эфира, предпочтительно боргидрид натрия, в присутствии комплекса трифторида бора-диэтилового эфира, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир или диметоксиэтан, предпочтительно тетрагидрофуран, при температуре между -78 и 60^oС, предпочтительно между 0^oС и комнатной температурой, в течение периода времени между 30 мин и 48 ч, предпочтительно 16 ч, с получением соединения формулы XV.

Стадия 6 на схеме 3 является восстановлением. Соединение формулы XV обрабатывают восстанавливающим агентом, таким как триэтилсилан или трифенилсилан, в присутствии кислоты Льюиса, такой как эфират трифторида бора или трифторуксусная кислота, предпочтительно трифторуксусная кислота, в растворителе, таком как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ, предпочтительно дихлорметан, при температуре между -78 и 60^oС, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между 5 мин и 5 ч, предпочтительно 2 ч, с получением соединения формулы II. Альтернативно соединение формулы XV обрабатывают восстанавливающим агентом, то есть катализатором, таким как платина, окись платины или гидроокись палладия, предпочтительно платина, в растворителе, таком как метанол, этанол или изопропанол, предпочтительно этанол, в атмосфере водорода, необязательно под давлением, при температуре между комнатной температурой и 100^oС, предпочтительно при комнатной температуре, в течение периода времени между 1 и 48 ч, предпочтительно 5 ч, с получением соединения формулы II.

Альтернативно соединение III можно очистить дериватизацией. Стадия 1 на схеме 4 является образованием гидразона. Соединение формулы III обрабатывают гидразоном формулы XVI с кислотой, такой как уксусная кислота, серная кислота, соляная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота, предпочтительно уксусная кислота, в растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, вода или смесь любых из вышеуказанных растворителей, предпочтительно смесь метанола и воды, при температуре между 0 и 110^oС, предпочтительно при кипячении с обратным холодильником, в течение периода времени между 30 мин и 10 ч, предпочтительно 90 мин, с получением соединения формулы XVII.

Стадия 2 на схеме 4 является гидролизом гидразона. Соединение формулы XVII обрабатывают реагентом, таким как хлорид меди (II), йодид меди (II), ацетат меди (II), сульфат меди, серная кислота, уксусная кислота или соляная кислота, предпочтительно хлорид меди (II), в растворителе, таком как трет-бутиловый спирт, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, вода или смесь любых из вышеуказанных растворителей, предпочтительно смесь трет-бутилового спирта и воды, при температуре между 0 и 110^oС, предпочтительно при 70^oС, в течение периода времени между 30 мин и 10 ч, предпочтительно 2,5 ч, с получением соединения формулы III.

Получение других соединений по настоящему изобретению, конкретно не описанных в вышеупомянутом экспериментальном разделе, можно проводить, используя сочетания реакций, описанных выше, которые знакомы специалистам в данной области.