Алкилзамещенные циклические амины в качестве селективных лигандов d3-допамина

Алкилзамещенные циклические амины в качестве селективных лигандов d3-допамина

Реферат

 

Изобретение относится к алкилзамещенным циклическим аминам формулы I, где Х и Y находятся в положении 5, 6 или 7, где i) n = 1, Х представляет (СН₂)_mCONR₄R₅, (CH₂)_mNR₄CONR₅, (CH₂)_mNHSO₂R₃, (где m = 0 или 1, за исключением того, что когда m = 0, то Y не может быть водородом и Y представляет водород или OR₆; ii) n = 0 или 1, тогда Х и Y находятся в 0-положении относительно друг друга и вместе образуют: а) -С(О)NR₁₀C(O)-, b) -C(O)NR₄(CH₂)_xNR₁₀C(O)- (где х = 0 или 1); с) -СН₂NR₁₀C(O)-; d) -(CH₂)NR₁₀C(O)-, e) -CH₂C(O)NR₁₀, g) -N(R₃)-C(O)-O-, j) -CH₂N(R₈)CH₂-; (iii) n = 0 и Y представляет OR₉, тогда Х представляет (CH₂)_mCONR₄R₅, (CH₂)_mNHCOR₃ (где m = 0 или 1); R₁ и R₂ представляют, независимо, С₁-С₈-алкил, R₃ представляет С₁-С₈-алкил, арил; R₄ и R₅ представляют, независимо, Н, С₁-С₈-алкил, С₁-С₆-алкиларил или арил; R₆ представляет С₁-С₈-алкил, R₈ представляет С₁-С₈-алкил, SO₂R₄ (при условии, что R₄ не является водородом); R₁₀ представляет Н, С₁-С₈-алкил, С₁-С₆-алкиларил, арил, арил во всех перечисленных значениях представляет фенил, возможно замещенный метилом, нитро, хлором, фтором, бромом, амино, CN, карбоксамидо, ацетилом; или представляет тиофенил, изаксазолил, имидазолил. Соединения I являются селективными лигандами D3-допамина, что позволяет их использовать при лечении нарушений ЦНС. 15 з. п. ф-лы, 3 табл.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Изобретение относится к арилзамещенным циклическим аминам для лечения болезней ЦНС, таких как шизофрения, болезнь Паркинсона, поздняя дискинезия, тучное компульсивное нарушение, депрессия и тревожное состояние, которые преимущественно связаны с рецептором D3-допамина. Рецептор D3-допамина недавно был клонирован Sokoloff et al. (Nature, 347, 146 (1990)). Было высказано предположение, что этот подтип рецептора играет роль при действии антипсихотических средств. Интересно, что данный рецептор имеет относительно высокое содержание в областях мозга, связанных с эмоциональными и познавательными функциями.

Соединения с таким профилем действия можно использовать для лечения нарушений ЦНС, например шизофрении, мании, депрессии, гериатрических нарушений, злоупотреблении лекарственными средствами и аддикции, болезни Паркинсона, тревожных нарушений, нарушений сна, нарушений циркадного ритма и слабоумия.

Описание уровня техники.

В патентной публикации РСТ W090/07490 описаны 2-аминотетралины и 2-аминоинданы с замещением в ароматическом кольце OCH₃ или ОН вместе с заместителем Br.

В патентной публикации РСТ W095/04713 описаны 2-аминоинданы, которые связываются с рецептором D3-допамина.

В патентной заявке РСТ PCT/US96/00020 описаны 2-аминоинданы, имеющие сульфонамидное замещение в кольце бензола и пригодные для лечения шизофрении.

В патенте США 4.968 679 описаны 2-аминотетралины, имеющие замещение в положении 8, которые являются агонистами/антагонистами серотонина.

В PJMurry, Novel 6-substituted 2-Aminotetralins, Bioorg. And Med. Chem. Lett. 1996, 403, описаны соединения, имеющие селективность относительно рецептора D3-допамина, которые имеют кольцо бензола, замещенное 5-метокси и 6-арилэтилом и другими группами с 6-CH₂SO₂ (4-метоксифенил или 4-I-фенил).

В J. Med. Chem. 1987, 30, 494 и Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1984, 19, 451, описаны циклические амины, аналогичные соединениям общей формуле III, если "n" равно 2 и "X" представляет NH₂.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ В одном аспекте изобретение относится к соединениям и фармацевтически приемлемым солям формулы I: где X и Y находятся в положении 5, 6 или 7 вместо водорода (т.е. замещают водород группы СН), так что i) когда n равно 1, Х может быть (СН₂)_mCONR₄R₅ (где m равно 0 или 1), (CH₂)_mSO₂NR₄R₅, (СН₂)_mNR₄CONHR₅, (СН₂)_mNHSO₂R₃, (CH₂)_mNHCOR₃, C(O)R₄ или (CH₂)_mSO₂R₃ (где для (СН₂)_mSO₂R₃, Y не может быть водородом или галогеном) и Y представляет R₄, (СН₂)_pCONR₄R₅ (где р равно 0 или 1), (CH₂)_pCN, (CH₂)_pSO₂NR₄R₅, OR₆, (CH₂)_pSO₂R₃, (СН₂)_pNHSO₂R₃, галоген или (СН₂)_pNHCOR₃; или ii) когда n равно 0 или 1, то Х и Y могут быть в 0-положении относительно друг друга и вместе представляют: N-R₁₀-замещенный имид, такой как -С(O)NR₁₀C(O)-, C(O)NR₄(CH₂)_xNR₁₀C(O) - (где х равно 0 или 1) лактам, такой как -CH₂NR₁₀C(O)-, - (CH₂)₂NR₁₀C(O) -, - CH₂C(O)NR₁₀-, - N(R₃)-C(O)-N(R₃)-, - N(R₃)-С(O)-O-, - N=C(R₇)-N(R₃) - или циклический амин, такой как -CH₂N(R₈)CH₂-; (iii) когда n равно 0 и Y представляет OR₉, X может быть (CH₂)_mCONR₄R₅ (где m равно 0 или 1), (СН₂)_mSO₂NR₄R₅, (CH₂)_mNR₄СONHR₅, (CH₂)_mSO₂R₃, (CH₂)_mNHSO₂R₃, (CH₂)_mNHCOR₃ или C(O)R₄; R₁ и R₂ представляют, независимо, Н, С₁-С₈-алкил, включая его изомерные формы, или С₁-С₈-алкиларил; R₃ представляет С₁-С₈-алкил, C₁-C₆-алкиларил или арил; R₄ и R₅ представляют, независимо, Н, C₁-C₈-алкил, С₁-С₆-алкиларил или арил; R₆ представляет Н, SO₂CF₃, SO₂-С₁-С₈-алкил, SO₂-C₁-C₆-алкиларил, SO₂-арил, C₁-C₈-алкил, С₁-С₆-алкиларил или арил; R₇ представляет водород, CON(R₄)₂, SO₂N(R₄)₂ или SO₂R₄; R₈ представляет С₁-С₈-алкил, С₁-С₆-алкиларил, арил, CON(R₄)₂, COR₄, SO₂N(R₄)₂ или SO₂R₄ (при условии, что для CON(R₄)₂, COR₄, SO₂N(R₄)₂ или SO₂R₄, R₄ не может быть водородом); R₉ представляет С₂-С₈-алкил (необязательно замещенный 1-3 галогенами), С₁-С₆-алкиларил, арил и R₁₀ представляет Н, С₁-С₈-алкил, C₁-C₆-алкиларил, арил или (СН₂)_0-6SO₂-арил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям и фармацевтически приемлемым солям формулы II: где один из А, В, С и D представляют азот и остальные положения представляют СН и n равно 1 или 2; R₁ и R₂ представляют, независимо, Н, С₁-С₈-алкил и его изомерные формы, С₁-С₈-алкиларил; Х и Y могут быть замещены в положениях А, В, С или D вместо водорода (т. е. замещают водород группы СН), где i) Х представляет (CH₂)_mCONR₄R₅, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mSO₂NR₄R₅, (CH₂)_mNR₄CONHR₅, (CH₂)_mSO₂R₃, (СН₂)_mNHSO₂R₃, (СН₂)_mNHCOR₃ или С(О)R₄ (где m равно 0 или 1, за исключением того, что когда m равно 0, то Y не может быть водородом или галогеном) и Y представляет R₄, (СН₂)_pCONR₄R₅, (CH₂)_pCN, (СН₂)_pSO₂NR₄R₅, OR₆, OSO₂R₃, (СН₂)_pSO₂R₃, (СН₂)_pNHSO₂R₃, галоген или (СН₂)_pNHCOR₃ (где р равно 0 или 1); или (ii) Х и Y, когда они находятся в 0-положении относительно друг друга, совместно представляют: N-R₄ - замещенный имид, такой как -С(O)NR₄C(O)-, лактам, такой как -CH₂NR₄C(O)- или -СН₂С(O)NR₄-, или циклический амин, такой как -CH₂NR₄CH₂-; R₃ представляет С₁-С₈-алкил, C₁-C₆-алкиларил или арил; R₄ и R₅ представляют, независимо, Н, С₁-С₈-алкил, С₁-С₆-алкиларил или арил; и R₆ представляет Н, SO₂CF₃, SO₂CH₃, SO₂-арил, С₁-С₈-алкил, C₁-C₆-алкиларил или арил.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям и фармацевтически приемлемым солям формулы III: где один из Е и F представляет N и другой представляет S и n равно 1 или 2; R₁ и R₂ представляют, независимо, Н, С₁-С₈-алкил и его изомерные формы или С₁-С₈-алкиларил; где Х представляет (СН₂)_mCONR₄R₅, (CH₂)_mCN, (CH₂)_mSO₂NR₄R₅, CH₂NR₄CONHR₅, (СН₂)_mSO₂R₃, (СН₂)_mNHSO₂R₃, CH₂NHCOR₃ или C(O)R₄; R₃ представляет С₁-С₈-алкил, С₁-С₆-алкиларил или арил; R₄ и R₅ представляют, независимо, Н, C₁-С₈-алкил, С₁-С₆-алкиларил или арил; и где m равно 0 или 1.

В другом аспекте изобретение относится к соединениям и фармацевтически приемлемым солям указанной выше формулы I, II или III, включая рацемические смеси и оба энантиомера.

Еще в одном аспекте изобретение относится к способу лечения шизофрении введением терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II или III пациенту, страдающему шизофренией. Соединения формулы I, II или III можно вводить пациенту, страдающему шизофренией, манией, депрессией, гериатрическими нарушениями, злоупотребляющему лекарственными средствами и страдающему аддикцией, болезнью Паркинсона, нарушениями сна, нарушениями циркадного ритма, нарушениями, связанными с тревогой или слабоумием. Соединения можно вводить в количестве от около 0,25 мг до около 100 мг/человека.

Еще в одном аспекте изобретение относится к способу лечения нарушений центральной нервной системы, связанных с активностью рецептора D3-допамина, у пациента, нуждающегося в таком лечении, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II или III для облегчения такого нарушения. Обычно соединение формулы I, II или III вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Еще в одном аспекте изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения нарушений центральной нервной системы, связанных с активностью рецептора D3-допамина, содержащей эффективное количество соединения формулы I, II или III вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Изобретение относится к соединениям или фармацевтически приемлемым солям формулы I, II или III, как описано выше, либо в рацемической форме, либо в форме чистых энантиомеров.

"Алкил" представляет алкил, содержащий до восьми или шести атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил и их изомерные формы.

"Галоген" представляет атом фтора, хлора, брома или иода.

"Арил" включает фенил, пиридинил, имидазолил, тиофенил, оксазолил, оксадиазол, бензотриазол, бензоксадиазол, тиазол и изоксазолил. Арил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из фтора, хлора, брома, амино, CN, карбоксамидо, ацетамидо, метила, нитро, сульфонила, сульфонамидо, трифторметила, трифторметокси, O-алкокси, трифлата или ацетила.

Фармацевтически приемлемые соли включают соли как неорганических, так и органических кислот. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли включают соли следующих кислот: матансульфоновой, хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, бензойной, лимонной, винной, фумаровой или малеиновой.

Соединения формулы I, II и III активны перорально или парентерально. Перорально соединения формулы I, II и III можно вводить в виде твердых лекарственных форм, таких как таблетки или капсулы, или в виде жидких лекарственных форм, таких как эликсиры, сиропы или суспензии, которые известны специалистам в данной области. Предпочтительно, чтобы соединения формулы I, II или III вводились в виде твердой лекарственной формы и чтобы она была таблеткой.

Обычно соединения формулы I, II или III можно вводить в количестве от около 0,5 мг до около 250 мг/человека от одного до трех раз в день. Предпочтительно от около 5 до около 50 мг/день в виде разделенных доз.

Точная доза и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы I, II или III, конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, массы, общего физического состояния конкретного пациента, другой лекарственной терапии индивидуума, которая может проводиться, что хорошо известно специалистам данной области, и может быть более точно определена путем измерения уровня или концентрации активного соединения в крови пациента и/или реакции пациента на конкретное проводимое лечение.

Таким образом, соединения-объекты данного изобретения вместе с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или буфером можно вводить в терапевтическом или фармакологическом количестве, эффективном для облегчения нарушения центральной нервной системы относительно диагностированного физиологического состояния. Соединения можно вводить внутривенно, внутримышечно, местно, чрескожно, например, с помощью накожных пластырей, трансбуккально или перорально человеку или другим позвоночным.

Композиции настоящего изобретения можно формулировать для введения людям и другим позвоночным в единичных дозированных формах, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, пероральные растворы или суспензии, эмульсии масло-в-воде и вода-в-масле, содержащие подходящие количества соединения, суппозитории и жидкие суспензии или растворы.

Для перорального введения можно готовить либо твердые, либо жидкие единичные дозированные формы. Для получения твердых композиций, таких как таблетки, соединение можно смешивать с обычными ингредиентами, такими как тальк, стеарат магния, дикальцийфосфат, силикат магния и алюминия, сульфат кальция, крахмал, лактоза, аравийская камедь, метилцеллюлоэа и функционально подобные фармацевтические материалы-разбавители или -носители. Капсулы получают смешиванием соединения с инертным фармацевтическим разбавителем и наполнением смеси в твердую желатиновую капсулу подходящего размера. Мягкие желатиновые капсулы получают машинным капсулированием суспензии соединения с приемлемым растительным маслом, светлым вазелиновым маслом или другим инертным маслом.

Можно также получать жидкие единичные дозированные формы для перорального введения, такие как сиропы, эликсиры и суспензии. Эти формы можно растворять в водном наполнителе вместе с сахаром, ароматизирующими агентами и консервантами для образования сиропа. Суспензии можно получить с водным наполнителем с помощью суспендирующего агента, такого как аравийская камедь, трагакант, метилцеллюлоза и подобные.

Для парентерального введения жидкие единичные дозированные формы можно получать с использованием соединения и стерильного наполнителя. Для получения растворов соединение можно растворить в воде для инъекции и стерилизовать через фильтр до заполнения в подходящие пузырек или ампулу и закупоривания. Вспомогательные агенты, такие как местный анестетик, консервант и буферы, можно растворить в наполнителе. Композицию можно заморозить после наполнения в ампулу и воду удалить в вакууме. Лиофилизованный порошок можно затем запаять в ампуле и повторно приготовить перед использованием.

ДАННЫЕ СВЯЗЫВАНИЯ ДЛЯ СОЕДИНЕНИЙ ПРИМЕРОВ В экспериментах по конкуретному связыванию использовали одиннадцать разбавлений тестируемых соединений формулы I, конкурирующих с [³Н] -5-(дипропиламино)(-5,6-дигидро-4Н-имидазо(4,5,1-ij)хинолин-2(1H)-оном (R-энантиомер) ("86170") (62 Кю/ммоль, 2 нМ) и [³Н] -спипероном ("SPI") (107 Кю/ммоль, 0,5 нМ) в сайтах связывания с D2 и D3, соответственно (Lahti, R.A. , Eur. J. Pharmacol. , 202, 289 (1991)). В каждом эксперименте использовали клонированные рецепторы крысы, экспрессированные в клетках СНО-К1 (Chio, C. L., Nature, 343, 266 (1990); and Huff, R.M., Pharmacol. 45, 51-60 (1993)).

Результаты показаны в табл.1.

Легенда примеров: формула I, где n равно 1, R₁ и R₂ представляют н-пропил: Y представляет Н и Х замещен в положении 7 следующим образом: Пример 2: Х = CH₂NHSO₄-4-CN-фенил; Пример 3: Х = CH₂NHSO₂-4-Cl-фенил; Пример 4: Х = CH₂NHSO₂-4-NO₂-фенил; Пример 5: Х = CH₂NHSO₂-3-CN-фенил; Пример 6: Х = CH₂NHSO₂-4-метил-имидазол; Пример 8: Х = CH₂NHC(O)-4-Cl-фенил; Пример 9: Х = CH₂NHC(O)-4-CN-фенил; Пример 10: Х =NHSO₂-4-Cl-фенил; Пример 11: Х =NHSO₂-4-CN-фенил.

Как показано в табл.1, в экспериментах по конкурентному связыванию использовали одиннадцать разбавлений испытуемых соединений формулы I, конкурирующих с [³Н]-5-(дипропиламино)-5,6-дигидро-4Н-имидазо(4,5-1-ij)хинолин-2(1Н)-оном (R-энантиомер) ("86170") (62 Кю/ммоль, 2 нМ) и ³H]-7-OH-DPAT ("7-OH-DPAT") (107 Кю/ммоль, 0,5 нМ) за сайты связывания с D2 и D3 соответственно. (Lahti, R. A., Eur.J.Pharinacol., 202, 289 (1991)). В каждом эксперименте использовали клонированные крысиные рецепторы, экспрессированные в клетках СНО-К1 (Chio, C.L., Nature, 343, 266 (1990); and Huff, R.M. Pharmacol. 45, 51-60 (1993)). Величины Кю вычисляли по уравнению Chen-Prushoff. Результаты приводятся в табл.2 для соединений, полученных по схеме 5.

Химические синтезы: Схема 1 и схема 2: (Аналоги формулы I) N-Карбометоксиангидрид, полученный из D-аспарагиновой кислоты (1, схема 1), подвергали медиированной хлоридом алюминия реакции Фриделя-Крафтса с бромбензолом с получением кетона 2. Этот кетон восстанавливали по кетонной группе три-этилсиланом, при катализе тетрахлоридом титана, получая 3. Эту карбоновую кислоту превращали в хлорангидрид, который затем подвергали катализируемой хлоридом алюминия циклизации Фриделя-Крафтса с получением тетразона 4. Этот кетон восстанавливали триэтилсиланом, при катализе тетрахлоридом титана, получая тетралин 5. Карбаматную группу омыляли гидроксидом, получая 7-бром-2-аминотетралин 6, который затем алкилировали, получая 7. Обработка этого арилбромида трет-бутиллитием и затем триметилсилилизоцианатом (Tetrahed. Lett. 1975, 981) с последующим водным гидролизом давала карбоксамид 8. Кипячение с обратным холодильником этого карбоксамида в ТГФ с бораном приводит к восстановлению в первичный амин 9. Этот амин (9) обрабатывали различными сульфонилхлоридами (методика 9), получая сульфонамиды 10-15.

Сульфонамид 11 далее превращали в 16 (схема 2) гидролизом нитрила пероксидом водорода, получая карбоксамид 16 (Tetrahed, Lett. 1989, 949).

Первичный амин 9 также превращали в карбоксамиды 17 и 18 с использованием подходящего хлорангидрида карбоновой кислоты (схема 2).

Арилбромид 7 обрабатывали н-бутиллитием, затем дифенилфосфорилазидом и затем бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидридом натрия (схема 2), получая амин 19 (Tetrahed, Lett. 1984, 429). Этот амин обрабатывали сульфонилхлоридами, получая сульфониламиды 20 и 21.

Схема 3: (Аналоги формулы I) Аминотетралин 22 (J.Org.Chem. 1995, 4324) защищали ВОС-группой и затем подвергали обмену металл-галоген с трет-бутиллитием с последующим гашением ДМФ, получая альдегид. Этот альдегид восстанавливали борогидридом натрия с получением бензилового спирта. Его обрабатывали тионилхлоридом, получая бензилхлорид, который, в свою очередь, превращали в бензилазид реакцией с азидом натрия. Катализируемое Pd/C гидрирование азида давало бензиламин 24. Этот амин конденсировали с различными арилсульфонилхлоридами с получением сульфонамидов. Их обрабатывали трифторуксусной кислотой для удаления ВОС-защитных групп (методика 16), получая сульфонамидные соединения 25-26. Их алкилировали бромпропаном (методика 17), получая третичные аминсульфонамиды, представленные 27.

Амин 24 конденсировали также с хлорангидридами арилкарбоновых кислот с получением амидов, которые затем освобождали от защитной группы трифторуксусной кислотой, получая амиды 28-29. Эти амиды (28-29) нагревали с бромпропаном (методика 17) для образования аналогов третичных аминов, представленных 30.

Амин 24 конденсировали также с арилизоцианатами, получая мочевины. Их освобождали от защитной группы трифторуксусной кислотой с получением мочевин 31-33.

Схема 4: (аналоги формулы I) Получали диинкислоту 34 (J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1, 1215-1224 (1986) и подвергали перегруппировке Курциуса под действием дифенилфосфорилазида, улавливая изоцианатный промежуточный продукт трет-бутанолом с получением ВОС-защищенного продукта. ВОС-группу отщепляли трифторуксусной кислотой, получая первичный амин, который затем обрабатывали трифторуксусным ангидридом с получением 35. Этот диин (35) обрабатывали катализатором Вилькинсона и 1,4-диацетокси-2-бутином для получения 36 (Tetrahed. Lett., 34, 23-26 (1993)). Ацетаты и трифторацетильную группу отщепляли основанием и продукт алкилировали н-бромпропаном, получая 37. Этот диол обрабатывали аллиламином, получая циклический 5-членный амин; затем аллильную группу удаляли катализом палладием, получая 38. Амин 38 конденсировали с различными арилсульфонилхлоридами (методика 9), получая сульфонамиды 39-46.

Схема 5: (аналоги формулы II) Пиридон 47 (J.Chem.Soc.Perkin Trans, 1990, 195) гидролизовали (схема 5) водной перхлорной кислотой при 95^oС с получением кетона 48. Этот кетон подвергали восстановительному аминированию н-пропиламином, используя газообразный водород при 2,109 ат (50 psi), уксусную кислоту и оксид платины в этаноле. Пропилзамещенный амин (49) получали с хорошим выходом. Обработка ди-трет-бутилкарбонатом в ТГФ давала ВОС-защищенное соединение (50). Его конденсировали с 4-хлорбензолсульфонилхлоридом в присутствии DMAP и триэтиламина, получая сульфонилоксизамещенный пиридин 51. Удаление ВОС-группы трифторуксусной кислотой при 25^oС дает после обработки амин 52. Его можно превращать в аналог дипропиламина (53) нагреванием с н-бромпропаном в ацетонитриле в присутствии карбоната калия.

Схема 6: (аналоги формулы II) Диин 54, получение которого уже описано, обрабатывали N-бензилокси-2-аминоацетонитрилом при воздействии кобальтовым катализатором (J.Chem.Soc., Chem. Comm. , 133-134 (1982) с получением гетероцикла 55. ВОС-группу удаляли трифторуксусной кислотой и амин алкилировали н-бромпропаном, получая 56. CBZ-группу удаляли катализируемым палладием гидрированием с получением амина 57. Этот амин обрабатывали арилсульфонилхлоридами (методика 9), получая сульфонамиды, представленные 58-59.

Амин 57 также обрабатывали хлорангидридами арилкарбоновых кислот (методика 11), чтобы получить амиды, представленные 60.

Амин 57 также обрабатывали арилизоцианатами (методика 33), получая мочевины, представленные 61-62.

Схема 7: (Аналоги формулы III) Кетон 63 (Helv. Chim. Acta 1994, 1256) подвергали восстановительному аминированию цианоборогидридом натрия в присутствии уксусной кислоты и пропанола с получением 64. Этот амин защищали ВОС-группой и соединение обрабатывали н-бутиллитием при низкой температуре с последующим гашением диметилформамидом, получая альдегид 65. Этот альдегид конденсировали с гидрохлоридом гидроксиламина, получая 66. Оксим 66 восстанавливали сплавом Davarda (сплав содержит 50% меди, 45% алюминия, 5% цинка) с получением амина 67. Этот амин обрабатывали 4-хлорфенилизоцианатом с получением мочевины 68.

Схема 8: (Аналоги формулы I) Гидрокситрифлат 69 (патент 4714) алкилировали различными алкилгалогенидами с использованием гидрида натрия в ДМФ с получением промежуточных продуктов 70-73 (методика 38). Эти трифлатные промежуточные продукты превращали карбонилированием с использованием ацетата палладия и 1,3-бис(дифенилфосфинопропана) в атмосфере монооксида углерода (методика 39), получая метиловые эфиры как промежуточные продукты 74-77. Эти метиловые эфиры как промежуточные продукты превращали в любой из первичных карбоксамидных продуктов 78-81 с использованием формамида и метоксида натрия (методика 40) или превращали в алкилкарбоксамидные продукты 82-84 с использованием подходящих замещенных формамидов и метоксида натрия (методика 41). Первичный карбоксамид 81 далее превращали с использованием гидрида натрия и алкилгалогенида (методика 42) в алкилкарбоксамидный продукт 85.

Сложный гидроксиэфир 86 (патент 4714) превращали в карбоксамид 87 с использованием метоксида натрия и формамида (методика 43) с последующим алкилированием с использованием карбоната калия и алкилгалогенидов (методика 44) с получением 88-90.

Схема 9: (Аналоги формулы I) Сложный диметиловый эфир 91 (патент 4714) гидролизовали в дикарбоновую кислоту 92 с использованием водной смеси NaOH/-MeOH (методика 45). Эту дикислоту затем конденсировали и циклизовали ацетатом аммония и НСl в уксусной кислоте, получая 93 (методика 46), или, альтернативно, конденсировали с различными аминами в уксусной кислоте, получая 95-124 (методика 49). Продукты 93, 95-124 восстанавливали в соответствующие производные лактама 94, 125-133 системой цинк/уксусная кислота (методика 47). Промежуточные продукты 93 и 94 также алкилировали различными замещенными галогенидами с получением 95-124 и 125-133 (методика 48 и 50).

Схема 10: (Аналоги формулы I) Дикарбоновую кислоту 92 конденсировали с различными гидразинами в уксусной кислоте с получением 134-135 (методика 51).

Следующие методики 1-9 из схемы 1 можно использовать для получения соединений примеров 1-6 данного изобретения (за исключением соединения примера 5, которое было неактивно в скрининге на допамин).

Методика 1: (R)-4-Бром--[(метоксикарбонил)амино]--оксобензолбутановая кислота, 2 Смесь бромбензола (373 г) и (R)-2-карбометоксиамино-янтарного ангидрида (1) (90,51 г) в дихлорметане (260 мл) охлаждали во льду и в течение 1 минуты добавляли хлорид алюминия (174,34 г) (реакция экзотермическая!). Темно-красную смесь перемешивали при 0^oС в течение 30 минут и при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливали в измельченный лед и медленно, при перемешивании добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту. Добавляли диэтиловый эфир и смесь перемешивали до тех пор, пока не исчезал весь темно-красный материал. Слои разделяли и водный слой экстрагировали более двух раз диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали водой и экстрагировали водным карбонатом натрия. Объединенные экстракты промывали диэтиловым эфиром, охлаждали во льду и подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой. Кислоту экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде пены. 149,6 г. []_D=-41^o(25^oС, СН₃ОН, с=1,0352).

Методика 2: (R)-4-Бром--[(метоксикарбонил)амино] бензолбутановая кислота, 3 Раствор (R)-4-Бром--[(метоксикарбонил)амино]--оксобензолбутановой кислоты (2) (74,35 г) в дихлорметане и три-этилсилане (182 мл) охлаждали до 0^oС и в течение периода 15 минут при перемешивании по каплям добавляли тетрахлорид титана (99,0 мл). Через 5,5 часов добавляли триэтилсилан (72 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов и при кипячении с обратным холодильником на паровой бане в течение 3 часов. Смесь охлаждали и выливали на лед. Смесь экстрагировали два раза диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные экстракты промывали водой и экстрагировали 3 раза порциями по 250 мл 10% раствора карбоната натрия. Объединенные экстракты промывали диэтиловым эфиром, охлаждали во льду и подкисляли концентрированной хлористоводородной кислотой. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме, получая белый твердый продукт. Кристаллизация из смеси этилацетат/гексан давала указанное в заголовке соединение в виде белых кристаллов (52,7 г, 74%, т.пл. 136-137^oС).

[]_D=-12^o(25^oС, СН₃ОН, с=0,8709).

Методика 3: Метил-(R)-(7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталинил)карбамат, 4 Суспензию (R)-4-бром--[(метоксикарбонил)амино]бензол-бутановой кислоты (3) (97,0 г) в дихлорметане охлаждали во льду и добавляли диметилформамид (1,2 мл) и оксалилхлорид (28,1 мл). Смесь перемешивали при 0^oС в течение 5 минут и при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Раствор охлаждали до -25^oС и в течение 12 минут по частям добавляли хлорид алюминия (86,4 г). Смесь перемешивали при -20^oС в течение 40 минут и выливали при перемешивании на смесь льда, 10% хлористоводородной кислоты (300 мл) и хлороформа (100 мл). Смесь экстрагировали два раза диэтиловым простым эфиром и экстракты промывали водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Раствор сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме, оставляя светло-желтый твердый продукт (91,76 г). Кристаллизация из метанола давала бесцветные кристаллы, которые фильтровали, промывали гексаном и сушили в вакууме (69,9 г, 76%, т.пл. 116-117^oС). Фильтрат выпаривали и остаток кристаллизовали из метанола, получая дополнительное количество указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого продукта (6,81 г, т.пл. 111-112^oС). []_D=+43^o(25^oС, СН₃ОН, с=0,8143).

Методика 4: Метил-(R)-(7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинил)-карбамат, 5 В трехгорлую колбу на 2 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой на 125 мл и вводным отверстием для N₂, помещали раствор метил-(R)-(7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-1-оксо-2-нафталинил) карбамата (4) (68,74 г) в дихлорметане. Добавляли триэтилсилан (147 мл) и смесь охлаждали во льду. Через капельную воронку в течение 10 минут добавляли тетрахлорид титана (76,2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли триэтилсилан (18,5 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 2 часов. Смесь выливали на лед, слои разделяли и водный слой экстрагировали два раза дихлорметаном. Объединенные экстракты промывали два раза 5% хлористоводородной кислотой, один раз водой и один раз 5% раствором гидроксида натрия. Раствор сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме, получая масло, которое частично кристаллизовалось (122,9 г). Смесь разбавляли гексаном, охлаждали во льду и фильтровали, получая белый твердый продукт (60,88 г). Кристаллизация из смеси этилацетат/гексан давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (52,69 г, 0,185 моль, 80,3%, т. пл. 99-100,5^oС). Получали вторую порцию продукта (5,29 г). Анализ хиральной ВЭЖХ; (колонка с хирагелем OD, Daicel Chem.Ind., LTD; 10% изопропанол в гексане; скорость потока 1 мл/мин; =215, колонка 25 см 4,6 мм внутренний диаметр) показывает 3,26 мин (1,5%), 8,57 мин (1,7%), 10,66 мин (96.9%), 13,97 мин (1,6%). Рацемат показывает 3,27 мин (1,2%), 8,66 мин (0,3%), 10,75 мин (48,9%), 14,30 мин (49,4%), 25,79 мин (0,2%).

[]_D=+74^o(25^oС, СН₃ОН, с=0,88884).

Методика 5: (Z)-2-бутендиоат(R)-7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинамина (1:1), 6 Метил-(R)-(7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-2-нафталинил)карбамат (5) (51,62 г), гидроксид калия (61,2 г), воду (150 мл) и этанол (350 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение двух дней. Этанол удаляли в вакууме и остаток распределяли между водой и смесью 2:1 диэтиловый простой эфир/тетрагидрофуран. Водный слой экстрагировали снова тем же самым растворителем и объединенные экстракты промывали солевым раствором и сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли в вакууме, оставляя масло (37,9 г). Образец соединения (15,28 г) смешивали с малеиновой кислотой (7,85 г) и смесь кристаллизовали из смеси метанол/диэтиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (19,24 г, т.пл. 184-184,5^oС).

[] _D=+40^o(25^oС, СН₃OH, с=0,7756). Получали вторую порцию продукта (2,05 г).

Методика 6: 4-Метилбензолсульфонат (R)-7-бром-1,2,3,4-тетрагидро-N,N-дипропил-2-нафталинамина Смесь (R)-2-амино-3-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина (6) (22,62 г) 1-бромпропана (36,4 мл) и карбоната калия (41,5 г) в ацетонитриле перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 часов. Добавляли 1-бромпропан (20 мл) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 8 часов. Смесь распределяли между водой и диэтиловым простым эфиром. Водный слой снова экстрагировали диэтиловым эфиром и объединенные эфирные экстракты промывали солевым раствором и сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли в вакууме, получая масло (29,18 г). Очистка флэш-хроматографией (силикагель 230-400 меш. этилацетат/гексан) давала масло (26,4 г, 85%). Образец (0,997 г) смешивали с гидратом п-толуолсульфоновой кислоты (0,62 г) и кристаллизовали из смеси метанол/диэтиловый эфир, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (1,39 г, т.пл. 182-183,5^oС). []_D=+48^o(25^oС, СН₃ОН, с=0,9834).

Методика 7: (R)-7-(Дипропиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинкарбоксамид, 8 Раствор (R)-2-(дипропиламино)-7-бром-1,2,3,4-тетрагидронафталина (7) (13,02 г) в сухом тетрагидрофуране охлаждали до -78^oС. Через шприц в течение 6 минут добавляли трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 50,6 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 8 минут. В виде одной дозы добавляли триметилсилилизоцианат (13,4 мл, 85% чистота, 84,1 ммоль) и смесь перемешивали при -78^oС в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Реакционную смесь гасили 10% хлористоводородной кислотой и после перемешивания в течение 30 минут подщелачивали 15% гидроксидом натрия. Свободное основание экстрагировали диэтиловым эфиром и смесью 1:1 тетрагидрофуран/диэтиловый эфир. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли в вакууме, получая масло (15,25 г). Кристаллизация из смеси этилацетат/гексан давала не совсем белые кристаллы (6,30 г), т.пл. 132^oС.

[]_D =+67^o(25^oС, СН₃OH, с=0,8139).

Методика 8: (R)-7-(Дипропиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинметанамин, 9 Раствор (R)-7-(дипропиламино)-5,6,7,8-тетрагидронафталинкарбоксамида (8) (8,68 г) в сухом тетрагидрофуране перемешивали при комнатной температуре и медленно добавляли комплекс борана и диметилсульфида (10,0 М, 11,1 мл). Когда интенсивность начальной реакции ослабевала, смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь охлаждали во льду и по каплям добавляли воду. Когда выделение газа прекращалось, добавляли 10% хлористоводородную кислоту (75 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Смесь охлаждали во льду и подщелачивали твердым гидроксидом натрия. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром и затем смесью 2:1 диэтиловый эфир/тетрагидрофуран. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (8,15 г), которое использовали без дальнейшей очистки.

ПРИМЕР 1: Методика 9: (R)-N-[[7-(Дипропиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил]метил]метансульфоиамид, 10 Раствор сырого (R)-7-(дипропиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинметанамина (9) (0,521 г) и триэтиламина (0,30 мл) в тетрагидрофуране охлаждали до 0^oС. По каплям при перемешивании добавляли метансульфонилхлорид (0,16 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и гасили 10% раствором карбоната натрия. Смесь экстрагировали два раза диэтиловым эфиром и объединенные экстракты промывали солевым раствором и сушили (MgSO₄). Растворитель удаляли в вакууме, оставляя масло (0,63 г). Очистка флэш-хроматографией (этилацетат/гексан) давала указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,47 г).

[]_D=+58^o(25^oC, СН₃ОН, с=0,5221).

ПРИМЕР 2: (R)-4-Циано-N-[[7-(дипропиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил)метил]бензолсульфонамид, 11 Используя методику 9, раствор сырого (R)-7-(дипропиламино)-5,6,7,6-тетрагидро-2-нафталинметанамина (9) обрабатывали 4-цианофенилсульфонилхлоридом. Очистка хроматографией давала вещество, которое кристаллизовали из смеси этилацетат/гексан, получая 11 в виде бесцветных кристаллов (т.пл. 94-95,5^o). []_D=+46^o(25^oС, CH₃OH, с=0,7967).

ПРИМЕР 3: (R)-4-Хлор-N-[[7-(дипропиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил]метил]бензолсульфонамид, 12 Используя методику 9, (R)-7-(дипропиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинметанамин (9) обрабатывали 4-хлорбензолсульфонилхлоридом. Очистка хроматографией давала твердый продукт, который кристаллизовали из гексана, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (т.пл. 72^o). []_D =+47^o(25^oС, СН₃ОН, с =0,6095).

ПРИМЕР 4: (R)4-Нитро-N-[[7-(Дипропиламино)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил]метил]бензолсульфо