Ациламиноалкениленамидные производные, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Ациламиноалкениленамидные производные, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к ациламиноалкениленамидным производным формулы (I), где R обозначает фенил, который не замещен или может быть замещен галогеном, алкилом, трифторметилом, гидрокси и алкоксигруппой, R₁ - водород, алкил, R₂ - водород, алкил или фенил, который не замещен или может быть замещен галогеном, алкилом, трифторметилом, гидрокси и алкоксигруппой, R₃ - фенил, который не замещен или может быть замещен галогеном, алкилом, трифторметилом, гидрокси и алкоксигруппой, или обозначает нафтил, lH-индол-3-ил или 1-алкилиндол-3-ил, R₄' и R₄"- водород, алкил, причем один из радикалов R₄' и R₄" - водород, и R₅ - циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, или его соль. Соединения формулы (I) обладают антагонистической активностью и поэтому могут использоваться в фармацевтической композиции в качестве действующего вещества. Изобретение также относится к способам получения новых соединений формулы (I), например, путем N-ацилирования соединения формулы (II) карбоновой кислотой R-C(=О)-OH, или конденсация карбоновой кислоты формулы (III) с циклоалкиламином или с D(+)- или L(-)-3-амино--капролактамом. 4 с. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы I где R обозначает фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, трифторметил, гидрокси- и (низш.)алкоксигруппу, R₁ обозначает водород или (низш.)алкил, R₂ обозначает водород, (низш. )алкил или фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, трифторметил, гидрокси- и (низш.)алкоксигруппу, R₃ обозначает фенил, который не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, (низш.)алкил, трифторметил, гидрокси- или (низш. )алкоксигруппу, или обозначает нафтил, lH-индол-3-ил и 1-(низш.)алкилиндол-3-ил, R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и R₅ обозначает С₃-С₈циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, и к их солям, к способам получения этих соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, к применению этих соединений для терапевтического лечения человека или животного или для изготовления фармацевтических композиций.

В контексте настоящего описания общие понятия, использованные выше и ниже, предпочтительно имеют следующие значения.

Понятие "низш." обозначает радикал, имеющий не более 7 и предпочтительно не более 4 атомов углерода.

(Низш. )алкил представляет собой, например, С₁-С₇алкил, предпочтительно С₁-С₄алкил, особенно предпочтительно метил и этил и наиболее предпочтительно метил. Примерами (низш. )алкила являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил и н-гептил.

Галоген обозначает, например, фтор, хлор, бром или йод.

Галоидфенил обозначает, например, (фтор-, хлор-, бром- или йод-)фенил, предпочтительно фторфенил или хлорфенил, особенно предпочтительно 4-фторфенил или 4-хлорфенил и наиболее предпочтительно 4-хлорфенил.

Дигалоидфенил обозначает, например, дихлорфенил, дифторфенил или хлорфторфенил, предпочтительно дихлорфенил или дифторфенил, особенно 3,4-дихлорфенил или 3,4-дифторфенил и наиболее предпочтительно 3,4-дихлорфенил.

Тригалоидфенил обозначает, например, трифторфенил или трихлорфенил.

1-(низш.)алкилиндол-3-ил обозначает, например, 1-метилиндол-3-ил.

С₃-С₈циклоалкил и аналогично С₅-С₇циклоалкил обозначают в каждом случае циклоалкильный радикал, имеющий указанное количество кольцевых атомов углерода. Следовательно, С₃-С₈циклоалкил обозначает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, предпочтительно циклогексил.

D-азациклогептан-2-он-3-ил соответствует следующей группе которую получают из D(+)-капролактама, замещенного аминогруппой в положении 3 [D-3-амино-капролактам = (R)-3-аминогексагидро-2-азепинон]. Аналогично L-азациклогептан-2-он-3-ил соответствует группе которую получают из L(-)--капролактама, замещенного аминогруппой в положении 3 [L-3-амино--капролактам = (S)-3-аминогексагидро-2-азепинон].

Соли соединений формулы I предпочтительно являются фармацевтически приемлемыми солями. Соединения формулы I, имеющие основную группу, могут, например, образовывать кислотно-аддитивные соли с пригодными минеральными кислотами, такими, как галоидводородные кислоты, серная кислота или фосфорная кислота, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты или фосфаты.

Если соединения формулы I содержат кислотную группу, также возможно образование солей с основаниями, например, солей соответствующих щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, солей натрия, калия или магния, или солей с аммиаком или органическими аминами, например, солей аммония.

Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. В частности, они действуют в качестве антагонистов нейрокинина (NК-антагонисты) и поэтому обладают способностью предупреждать симптомы болезни, вызванные, среди прочего, продуцированием вещества Р (NK1-рецептор) и нейрокинина A [NKA] (NK2-рецептор).

Дыхательные пути снабжены чувствительными нервами, которые содержат большое количество нейропептидов, в частности, тахикининов и CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонита). Активация чувствительных нервов приводит к местному высвобождению нейропептидов внутри легких. В частности, продуцируются вещество Р и нейрокинин А, которые инициируют острую воспалительную реакцию, называемую нейрогенным воспалением. Эта воспалительная реакция происходит в основном вследствие активации NK1-рецептора и, в частности, включает расширение кровеносных сосудов, просачивание через капилляры, рекрутмент воспалительных лейкоцитов и избыточную секрецию слизи, а также бронхостеноз [в основном вследствие активации рецептора нейрокинина 2 (NK2-рецептора)]. Такие воздействия тахикинина являются типичными признаками астмы.

Фармакологическое действие соединений формулы I основано, в частности, на том, что они являются антагонистами NК1-рецептора, а также, как правило, антагонистами NК2-рецептора (см. табл.) Поэтому соединения формулы I обладают способностью ингибировать нейрогенное воспаление и индуцированный тахикинином бронхостеноз.

Эффективность соединений формулы I может быть продемонстрирована различными методами оценки в опытах in vitro или in vivo. Например, в опытах in vitro они ингибируют [бета-Аlа-8]NКА(4-10) - индуцируемый поток Са²⁺ в трансфектированные клетки яичников китайских хомячков, которые экспрессируют рекомбинантные человеческие рецепторы нейрокинина 2, при этом значения IC₅₀ составляют приблизительно 10 нМ. Кроме того, в опыте по связыванию NK-2, в котором изучают их способность ингибировать связывание ¹²⁵I-NKA с клетками hrNK2CHO [условия культивирования и выделения клеток hrNK2CHO см. у N. Subramanian и др. , Biochem. Biophys. Res. Comm. 200 (1994) 1512-1520], было установлено, что значения IC₅₀ этих соединений составляют приблизительно 1 нМ. Кроме того, они являются эффективными в опытах in vivo, например, на морских свинках в отношении бронхостеноза, индуцируемого NK1, причем значения ED₅₀ соединений при пероральном введении составляют приблизительно 0,05-1 мг/кг, когда тестируемые соединения вводят за 2, 4, 12 или 24 ч до внутривенного введения 3,0 мкг/кг конъюгата [Sar9, Met(О2) 11]-вещество Р [далее обозначен как SarSP]. Контрольное заражение SarSP индуцирует увеличение внутритрахеального давления у морских свинок. Кроме того, некоторые из соединений формулы I эффективны при пероральном введении в опытах in vivo на морских свинках в отношении бронхостеноза, индуцируемого NK2. В этом случае увеличение внутритрахеального давления индуцируют путем внутривенного введения 0,8 мкг/кг [бета-А1а-8] NКА(4-10), а тестируемые соединения вводят, например, за 2 ч до контрольного заражения.

Соединения формулы I особенно эффективны в качестве антагонистов NK1-рецепторов. Их действие в отношении этого класса рецепторов и их действие на аналогичные рецепторные системы, например, NK2, делает соединения формулы I терапевтически ценными веществами для предупреждения, лечения или диагностики большого количества болезней, например, болезней верхних и нижних дыхательных путей, например, бронхиальной астмы, аллергической астмы, неаллергической астмы, состояний аллергической гиперчувствительности и гиперсекреции, таких, как хронический бронхит и муковисцидоз; пневмосклероза различных этиологий; нарушений легочного и бронхиального кровообращения, таких, как легочное повышенное кровяное давление, ангиогенез, метастазы; болезней желудочно-кишечного тракта, таких, как болезнь Крона, болезнь Гиршспрунга, диарея, синдром недостаточности всасывания, воспалительные состояния; эмоциональных, травматических или воспалительных нарушений центральной и периферической нервной системы, таких, как депрессия, состояния тревоги, мигрень и другие формы головной боли, удары, рвота; болезней кровеносных сосудов, таких, как сосуды головного мозга; болезней, связанных с капиллярным кровообращением в различных тканях, таких, как кожа и глаза; болезней иммунной системы и ретикулохистиоцитарной системы, таких, как селезеночные и лимфатические ткани; болезненных состояний и других нарушений, на патогенез, патологию и этиологию которых оказывают воздействие нейрокинины, тахикинины или другие близкие к ним вещества.

Как уже упоминалось выше, соединения формулы I действуют в качестве антагонистов вещества Р. Вещество Р играет важную роль при различных нарушениях, например, при болезненных состояниях, мигрени и при определенных нарушениях центральной нервной системы, таких, как состояния тревоги, рвота, шизофрения и депрессия, и при определенных двигательных нарушениях, таких, как болезнь Паркинсона, а также при воспалительных заболеваниях, таких, как ревматоидный артрит, ирит и конъюнктивит, при заболеваниях органов дыхания, таких, как астма и хронический бронхит, при расстройствах желудочно-кишечной системы, таких, как язвенный колит и болезнь Крона, и при гипертензии.

Антагонистические действия в отношении вещества Р могут быть продемонстрированы, например, следующим образом: в опытах in vitro, например, при оценке связывания ³Н-вещества Р с бычьей сетчаткой, которое проводят с помощью радиоизотопного рецепторного анализа согласно методу Н. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, было установлено, что концентрации соединений, вызывающие 50%-ное ингибирование (IC₅₀), составляют приблизительно 0,2 нМ.

Изобретение предпочтительно относится к соединениям формулы I, где R обозначает фенил, 3,5-бистрифторметилфенил или 3, 4, 5-триметоксифенил, R₁ обозначает водород или (низш.)алкил, R₂ обозначает водород или фенил, R₃ обозначает фенил, галоидфенил, дигалоидфенил, тригалоидфенил, 2-нафтил, lH-индол-3-ил или 1-(низш.)алкилиндол-3-ил, R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или (низш. )алкил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и R₅ обозначает С₅-С₇циклоалкил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил; и к их солям.

Особенно предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, где R обозначает 3,5-бистрифторметилфенил, R₁ обозначает водород, метил или этил, R₂ обозначает водород или фенил, R₃ обозначает фенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 3,4-дихлорфенил, 3,4-дифторфенил, 3-фтор-4-хлорфенил, 3,4,5-трифторфенил, 2-нафтил, 1Н-индол-3-ил или 1-метилиндол-3-ил, R₄' и R₄" каждый независимо друг от друга обозначает водород или метил, причем по крайней мере один из радикалов R₄' и R₄" обозначает водород, и R₅ обозначает циклогексил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Более предпочтительно изобретение относится к соединениям формулы I, где R обозначает 3,5-бистрифторметилфенил, R₁ обозначает водород или метил, R₂ обозначает водород или фенил, R₃ обозначает фенил, 4-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 2-нафтил, lH-индол-3-ил или 1-метилиндол-3-ил, R₄' и R₄" обозначают водород, R₅ обозначает циклогексил, D-азациклогептан-2-он-3-ил или L-азациклогептан-2-он-3-ил; и к их фармацевтически приемлемым солям.

Следует особо отметить каждую из следующих подгрупп из группы соединений формулы I: (1) соединения формулы I, где R₅ обозначает D-азациклогептан-2-он-3-ил; (2) соединения формулы I, где R₄' и R₄" обозначают водород; (3) соединения формулы I, где R обозначает фенил, 3,5-бистрифторметилфенил или 3,4,5-триметоксифенил; (4) соединения формулы I в свободной форме, т.е. не в форме соли.

Изобретение особенно предпочтительно относится к конкретным соединениям, описанным в примерах.

Соединения формулы I могут быть получены хорошо известным способом, например, путем (А) N-ацилирования соединения формулы II карбоновой кислотой R-C(=O)-OH или ее реакционноспособным производным, или (Б) конденсирования карбоновой кислоты формулы III или ее реакционноспособного производного с С₃-С₈циклоалкиламином или D(+)- или L(-)-3-амино--капролактамом, или (В) в качестве последней стадии путем синтеза двойной связи с помощью реакции Виттига или ее варианта, например, реакции Виттига-Хорнера, и при необходимости путем превращения соединения формулы I в различные соединения формулы I и/или при необходимости превращения образовавшейся соли в свободное соединение или в различные соли, и/или при необходимости превращения образовавшегося свободного соединения формулы I, обладающего способностью образовывать соль, в соль, и/или при необходимости путем разделения образовавшейся смеси стереоизомеров, диастереоизомеров или энантиомеров на отдельные стереоизомеры, диастереоизомеры или энантиомеры.

В приведенном ниже более подробном описании способов, если не указано иное, каждый из символов R, R₁-R₃, R₄', R₄" и R₅ имеет значения, указанные для формулы I.

Способ (А) Взаимодействие согласно способу (А) соответствует хорошо известному N-ацилированию первичных и вторичных аминов, а именно, образованию амидов арилкарбоновой кислоты из соответствующих карбоновых кислот или их производных, и первичных и вторичных аминов. Одним из возможных способов, которые следует отметить, является N-ацилирование соединения формулы II хлоридом карбоновой кислоты R₁-COCl, например, хлоридом 3,5-бистрифторметилбензойной кислоты, например, в присутствии триэтиламина и необязательно 4-диметиламинопиридина (ДМАП).

Соединения формулы II получают, например, следующим способом: в качестве исходного продукта используют соединение формулы IV где Pr обозначает аминозащитную группу [например, ВОС обозначает трет-бутоксикарбонил (-СОО-трет-бутил)] , a Alk обозначает C₁-С₇алкил. Алкиловый эфир гидролизуют с получением карбоновой кислоты, радикал -NHR₅ вводят путем взаимодействия с соответствующим амином Н₂NР₅ [образование -C(=O)-NHR₅] и в завершение удаляют защитную группу Pr.

Соединение формулы IV может быть получено, например, при использовании в качестве исходного продукта производного -аминокислоты формулы V (например, R₂ обозначает Н, R₃ обозначает фенил, D-фенилаланин), путем защиты аминогруппы защитной группой "Рr" [например, ВОС, путем взаимодействия с (ВОС)₂О], необязательно введения группы R₁, например, путем N-алкилирования, и этерификации радикала карбоновой кислоты (предпочтительно с образованием эфира (низш.)алкила, прежде всего метилового эфира). При необходимости введение группы R₁ и этерификация радикала карбоновой кислоты также могут быть проведены в виде одной стадии, например, путем взаимодействия с метилйодидом и Ag₂O в ДМФ. Эфир карбоновой кислоты восстанавливают до соответствующего альдегида Va (например, с помощью гидрида диизобутилалюминия в толуоле при -78^oС) и в завершение подвергают взаимодействию с получением соединения формулы IV с помощью реакции Виттига-Хорнера. Она может быть проведена, например, путем взаимодействия с триалкиловым эфиром фосфоналкановой кислоты формулы (AlkO)₂P(=O)-CH₂-COOAlk (где Alk обозначает С₁-С₇алкил).

В предпочтительном варианте получения описанных выше соединений формулы IV в качестве исходного продукта вместо карбоновых кислот формулы V используют известные сложные эфиры формулы Vb (где Alk обозначает (низш. )алкил, предпочтительно метил) и затем работают аналогично тому, как описано выше, т.е. снова защищают свободную аминогруппу защитной группой "Рr", необязательно вводят группу R₁ и соединение восстанавливают до альдегида Va.

Если альдегид Va по реакции Виттига-Хорнера подвергают взаимодействию с триалкиловым эфиром фосфоналкановой кислоты формулы (AlkO)₂P(=O)-CH(-Alk)-COOAlk (Alk обозначает С₁-С₇алкил), то получают соединения формулы IV, где R₄" обозначает (низш.)алкил.

Если требуется получить соединения формулы IV, где R₄' обозначает (низш. )алкил, то, например, альдегид формулы Va может быть подвергнут взаимодействию с (низш.)алкилгалогенидом магния, например, с метилйодидом магния, с образованием вторичного спирта, который затем может быть превращен, например, путем окисления по Сверну (оксалилхлорид, ДМСО) в кетон формулы Vc Затем полученный продукт аналогичным способом подвергают взаимодействию с альдегидом Va по реакции Виттига-Хорнера с получением соединения формулы IV (где R₄' обозначает (низш.)алкил).

Способ (Б) Взаимодействие согласно способу (Б) соответствует хорошо известному способу получения амидов карбоновых кислот из соответствующих карбоновых кислот или их реакционноспособных производных и первичных аминов. Среди большого количества возможных способов можно отметить следующие: (1) взаимодействие карбоновой кислоты формулы III с первичным амином H₂NR₅, например, в присутствии гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЭДК) и 4-диметиламинопиридина (ДМАП); (2) взаимодействие карбоновой кислоты формулы III сначала с N-гидроксисукцинимидом и гидрохлоридом N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида в присутствии ДМАП с получением соответствующего N-гидроксисукцинимидного эфира и затем с соответствующим амином H₂NR₅; (3) взаимодействие карбоновой кислоты формулы III с амином H₂NR₅ в присутствии ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты.

Соединения формулы III получают, например, следующим способом: используя в качестве исходного продукта соединение формулы IV, удаляют аминозащитную группу, например, в случае ВОС путем взаимодействия с трифторуксусной кислотой, аминогруппу ацилируют карбоновой кислотой R-СООН (например, 3,5-бистрифторметилбензойной кислотой) или ее реакционноспособным производным [аналогично способу (А)] и в завершение гидролизуют группу алкилового эфира, например, с помощью LiOH в метаноле и ТГФ.

Способ (В) Возможным исходным продуктом для реакции Виттига-(Хорнера) является, например, альдегид формулы Va, в котором удаляют аминозащитную группу и который затем N-ацилируют карбоновой кислотой R-COOH (например, 3,5-бистрифторметилбензойной кислотой) или ее реакционноспособным производным [аналогично способу (А)] . Такой альдегид может, например, быть подвергнут взаимодействию с амидом диалкилового эфира фосфоналкановой кислоты формулы (AlkO)₂P(= O)-CO-NHR₅ по реакции Виттига-Хорнера с получением соединения формулы I.

Соединения формулы I также могут быть превращены хорошо известным способом в другие соединения формулы I.

Например, соединения формулы I, где R₁ обозначает (низш.)алкил, могут быть получены N-алкилированием соединения формулы I, где R₁ обозначает водород, с помощью соединения Y₃-R₁, где Y₃ обозначает гидроксигруппу или реакционноспособную этерифицированную гидроксигруппу. Реакционноспособная этерифицированная гидроксигруппа представляет собой, например, галоид-, прежде всего бром-, йод- или хлор-, или сульфонилоксигруппу, например, метилсульфонилокси- или пара-толуолсульфонилоксигруппу. Другой возможный способ состоит во взаимодействии соединения формулы I, где R₁ обозначает водород, с соединением Y₄-R₁', где Y₄ обозначает формил, a R₁' обозначает радикал R₁, в котором отсутствует группа СН₂ [R₁=-CH₂-R₁'], в восстанавливающих условиях (восстановительное аминирование).

Если какие-либо промежуточные продукты содержат способные вступать во взаимодействие реакционноспособные группы, например, карбокси-, гидрокси-, меркапто- или аминогруппы, то эти группы могут быть временно защищены легко удаляемыми защитными группами. Выбор пригодных защитных групп и способы их введения и удаления являются хорошо известными и описаны, например, у J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.

Соли соединений формулы I могут быть получены хорошо известным способом. Например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы I получают путем обработки пригодной кислотой или пригодным ионообменным реагентом, а соли с основаниями получают путем обработки пригодным основанием или пригодным ионообменным реагентом. Соли соединений формулы I могут быть превращены в свободные соединения формулы I общепринятым способом: кислотно-аддитивные соли, например, могут быть получены путем обработки пригодным основным агентом или пригодным ионообменным реагентом, а соли с основаниями, например, - путем обработки пригодной кислотой или пригодным ионообменным реагентом.

Соединения формулы I, включая их соли (соединений формулы I, способных образовывать соли), также могут быть получены в форме их гидратов и/или могут включать другие растворители, например, растворители, которые могут быть использованы для кристаллизации соединений в твердой форме.

В зависимости от природы варьируемых веществ и соответствующего количества центров асимметрии, а также от выбранных исходных продуктов и способов соединения формулы I могут быть получены в форме смесей стереоизомеров, например, смесей диастереоизомеров или смесей энантиомеров, таких, как рацематы, или возможно также в форме чистых стереоизомеров. Смеси диастереоизомеров, которые могут быть получены согласно способу по изобретению или каким-либо другим способом, могут быть разделены обычным методом на смеси энантиомеров, например, рацематов, или на отдельные диастереоизомеры, например, на основе физико-химических различий между компонентами, общепринятым способом с использованием фракционированной кристаллизации, дистилляции и/или хроматографии. Преимущественно выделяют более активные изомеры.

Смеси энантиомеров, в частности рацематов, получаемых согласно способу по изобретению или каким-либо другим способом, могут быть разделены на отдельные энантиомеры известными способами, например, перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов, хроматографией и/или взаимодействием с оптически активным вспомогательным соединением, например, основанием, кислотой или спиртом, с получением смесей солей диастереоизомеров или их функциональноспособных производных, таких, как сложные эфиры, их разделения и выделения требуемого энантиомера. Преимущественно выделяют более активные энантиомеры.

Изобретение также относится к таким вариантам осуществления способа, в соответствии с которыми соединение, получаемое в качестве промежуточного продукта на любой стадии способа, используют в качестве исходного продукта и проводят остальные стадии или исходный продукт используют в форме производного или соли, либо, в частности, он образуется в условиях реакции. Изобретение также относится к конечным продуктам, которые имеют (4S)-конфигурацию, описанную в нижеприведенных примерах, и которые также обладают определенной активностью в качестве NК1/NК2-антагонистов.

В способе по настоящему изобретению предпочтительно применять такие исходные продукты и промежуточные продукты, в каждом конкретном случае в свободной форме или в форме соли, которые приводят к получению соединений формулы I или их солей, которые ранее описаны как наиболее ценные. Изобретение также относится к новым исходным продуктам и промежуточным продуктам, в каждом конкретном случае в свободной форме или в форме соли, предназначенным для получения соединений формулы I или их солей, к их применению и к способам их получения, при этом радикал R имеет значение, указанное для соединений формулы I.

Изобретение также относится к применению соединений формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения аллергических состояний и болезней, предпочтительно в форме фармацевтически приемлемых композиций, особенно предназначенных для способа терапевтического лечения животного или человека, и к способу такого лечения.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве действующего вещества, и к способам их изготовления. Такие фармацевтические композиции представляют собой композиции для энтерального введения, такого, как оральное, а также ректальное введение, для парентерального введения, для местного нанесения и особенно для введения путем ингаляции теплокровным животным, прежде всего человеку, при этом композиции либо содержат только один фармакологически активный ингредиент, либо дополнительно к нему содержат общепринятые фармацевтические эксципиенты. Фармацевтические композиции включают (в мас.%), например, от приблизительно 0,001% до 100%, предпочтительно приблизительно от 0,1% до приблизительно 50% действующего вещества.

Фармацевтические композиции для энтерального и парентерального введения, например, представляют собой стандартные дозируемые формы, такие, как драже, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Их изготавливают хорошо известным способом, например, с помощью общепринятых способов смешения, грануляции, конфекционирования (смешения со сладким наполнителем), растворения или лиофилизации. Например, фармацевтические композиции для орального введения могут быть получены путем объединения действующего вещества с твердыми носителями, необязательно гранулирования образовавшейся смеси и обработки смеси или гранул при необходимости после добавления пригодных эксципиентов с получением таблеток или ядер драже.

Пригодными носителями являются, в частности, наполнители, такие, как сахара, например, лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты на основе целлюлозы и/или фосфаты кальция, например, трикальцийфосфат или вторичный кислый фосфат кальция, а также связующие вещества, такие, как крахмальные пасты, полученные с использованием, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, и при необходимости разрыхлители, такие, как указанные выше крахмалы, а также карбоксиметиловый крахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая, как альгинат натрия. Эксципиенты предпочтительно представляют собой вещества, улучшающие текучесть, и замасливатели, например, кремниевую кислоту, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, такие, как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра драже наносят пригодные, необязательно энтеросолюбильные, покрытия, при этом, среди прочего, применяют концентрированные сахарные растворы, которые могут включать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или покрытия, наносимые из раствора, в пригодных органических растворителях или смесях растворителей, или для получения энтеросолюбильных покрытий наносят растворы пригодных композиций на основе целлюлозы, таких, как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В покрытия таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты, например, для целей идентификации или для обозначения различных доз действующего вещества.

Другими фармацевтическими композициями для орального введения являются желатиновые капсулы с твердым покрытием, а также запечатанные капсулы с мягким покрытием, состоящим из желатина и пластификатора, такого, как глицерин или сорбит. Желатиновые капсулы с твердым покрытием могут включать действующее вещество в форме гранул, например, в смеси с наполнителями, такими, как лактоза, связующими веществами, такими, как крахмалы, и/или вещества, улучшающие скольжение, такие, как тальк или стеарат магния, и при необходимости со стабилизаторами. В капсулах с мягким покрытием действующее вещество предпочтительно растворяют или суспендируют в пригодных жидкостях, таких, как жирные масла, парафиновые масла или жидкие полиэтиленгликоли, при этом также можно добавлять стабилизаторы.

Пригодными фармацевтическими композициями для ректального введения являются, например, суппозитории, которые представляют собой комбинацию действующего вещества с веществом основы суппозитория. Пригодными веществами основы суппозитория являются, например, природные или синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие алканолы. Также возможно применять желатиновые капсулы для ректального введения, которые представляют собой комбинацию действующего вещества с веществом основы. Пригодными веществами основы являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Для парентерального введения особенно пригодны водные растворы действующего вещества в водорастворимой форме, а также суспензии действующего вещества, такие, как соответствующие масляные суспензии для инъекции, при этом применяют пригодные липофильные растворители или носители, такие, как жировые масла, например, кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, например, этилолеат или триглицериды, или водные суспензии для инъекции, которые включают повышающие вязкость вещества, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и необязательно также стабилизаторы.

Фармацевтические композиции для местного нанесения представляют собой, например, композиции для местного нанесения на кожу: лосьоны, кремы и мази, т. е. жидкие или полутвердые эмульсии типа масло в воде или вода в масле; жирные безводные мази; пасты, т.е. кремы и мази, включающие порошкообразные компоненты, абсорбирующие продукты секреции; гели, которые могут быть водными, иметь небольшое содержание воды или совсем не содержать воды и состоят из набухаемых, гелеобразующих веществ; пены, т.е. жидкие эмульсии типа масло в воде в аэрозольной форме, которые наносятся из контейнеров под давлением; и настои, имеющие водно-этанольную основу; каждый из этих компонентов, кроме того, может включать общепринятые фармацевтические эксципиенты, такие, как консерванты. Фармацевтические композиции для местного нанесения изготавливают хорошо известным способом путем смешения действующего вещества с фармацевтическими эксципиентами, например, путем растворения или суспендирования действующего вещества в веществе основы или при необходимости в определенной его части. Для получения эмульсий, в которых действующее вещество растворено в одной из жидких фаз, действующее вещество, как правило, растворяют в этой фазе до эмульгирования; для получения суспензий, в которых действующее вещество суспендировано в эмульсии, действующее вещество смешивают с частью вещества основы после эмульгирования, а затем добавляют к оставшейся части композиции.

Доза действующего вещества может зависеть от различных факторов, таких, как активность и продолжительность действия действующего вещества, серьезность болезни, подлежащей лечению, и ее симптомы, форма введения, вид, пол, возраст и вес теплокровного животного и/или его индивидуальное состояние. В обычном случае суточная доза для введения, например, для орального введения теплокровному животному весом приблизительно 75 кг, устанавливается приблизительно от 1 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 5 мг до приблизительно 200 мг. Эта доза может вводиться, например, в виде однократной дозы или в виде нескольких разделенных доз, например, от 10 до 100 мг.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах. При этом температуры указаны в градусах Цельсия; ДМСО обозначает диметилсульфоксид; ТГФ обозначает тетрагидрофуран; EtOH обозначает этанол; карбамоил обозначает -CONH₂; гексан обозначает смесь изомеров различных гексанов (например, поставляемых фирмой Fluka); TCX обозначает тонкослойную хроматографию; КТ обозначает комнатную температуру.

Пример 1: N-[(R)--капролактам-3-ил] амид (4R)-[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино1-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты К раствору, содержащему 0,976 г N-[(R)--капролактам-3-ил]амида (4R)-(N'-метиламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты и 1,1 мл триэтиламина в 20 мл метиленхлорида, по каплям при 0^oС добавляют 0,525 мл 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 20^oС в течение 30 мин и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в этилацетате и экстрагируют однократно водой и дважды соляным раствором. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток подвергают экспресс-хроматографии (85 г силикагеля, этилацетат/ацетон в соотношении 3/1). В результате получают указанное в заголовке соединение в форме бесцветной твердой пены. R_f (этилацетат/ацетон в соотношении 1/1)=0,4. ЖХВР: Chiracel OD, гептан/изопропиловый спирт в соотношении 80/20 +0,1% трифторуксусной кислоты, 1 мл/мин, R_t=24,39 мин. []_D ²⁰= +54,2^o3,8^o (с=0,26, ЕtOН).

Исходные продукты могут быть получены следующим способом: а) N-[(R)--капролактам-3-ил] амид (4R)-(N'-метиламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты К 1,24 г N-[(R)--капролактам-3-ил]амида (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты добавляют при 0^oС 27 мл 4 н. соляной кислоты в диоксане. Образовавшуюся суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин и концентрируют путем упаривания. Остаток растворяют в небольшом количестве смеси лед/вода; добавляют 2 н. раствор карбоната натрия и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дважды соляным раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют путем упаривания. Остаток дважды растворяют в метиленхлориде и снова концентрируют путем упаривания. В результате получают указанное в заголовке соединение в форме пены желтого цвета. R_f (этилацетат)=0,05.

б) N-[(R)--капролактам-3-ил] амид (4R)-(N'-метил-N'-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты Смесь, содержащую 1,07 г (4R)-(N-метил-N-трет-бутилоксикарбониламино)-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты, 0,42 г D-3-амино--капролактама, 0,63 г гидрохлорида N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 0,48 г 4-диметиламинопиридина и 15 мл метиленхлорида, перемешивают при ком