Способ получения поли-1,4-этиленпиперазина и его производных

Способ получения поли-1,4-этиленпиперазина и его производных

Реферат

 

Представленный способ получения поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП) и его производных включает катионную полимеризацию мономера триэтилендиамина при нагревании в присутствии катализатора с предварительной деаэрацией реакционной смеси в условиях вакуума при изменении температуры от -196^oС до 150^oС, получение производных ПЭП путем введения измельченного и отмытого поли-1,4-этиленпиперазина в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, причем процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера, а также получение производных ПЭП путем алкилирования в водной среде, полученного при окислении ПЭП N-оксида ПЭП. Изобретение позволяет повысить качество и увеличить процент выхода целевого продукта при упрощении технологии и улучшении экологических условий проведения синтеза физиологически и фармакологически активных полимеров. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области химии физиологически и фармакологически активных полимеров и может быть использовано при производстве высокоактивных препаратов различного назначения.

Известен способ получения поли-1,4-этиленпиперазина (Разводовский В.Ф., Берлин А. А. , Некрасов А.В. и др., "Кинетика полимеризации бициклических аминов", ж. "Высокомолекулярные соединения", 1973, т. (А)ХУ, 10, стр.2219-2242), включающий "живую" катионную полимеризацию мономера триэтилендиамина при нагревании в присутствии катализатора. Известный способ предусматривает очищение мономера триэтилендиамина (ТЭДА), смешивание его с катализатором и проведение полимеризации реакционной смеси при разрежении порядка 10 мбар в запаянных ампулах. Длительный процесс вакуумирования при низких температурах в известном способе не обеспечивает достаточно эффективного освобождения реакционной смеси от влаги и воздуха, которые в процессе полимеризации в условиях высоких температур вызывают протекание нежелательных реакций, приводящих к гибели активных центров, уменьшению молекулярной массы и, как результат, к снижению выхода целевого продукта. Часто эти реакции являются причиной разрыва ампул, в результате чего приходит в негодное состояние дорогостоящее сырье и создается опасная ситуация в окружающей среде. Дополнительные меры по предотвращению описанных явлений и выполнение повышенных требований к технике безопасности значительно усложняют технологическую схему, а потому известный способ не нашел распространения для промышленного производства поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП).

Известен способ получения N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (авт.св. СССР 523908, МКИ С 08 F 8/06, oп. 1977 г.) путем его окисления. Проведение процесса окисления в известном способе с поэтапным введением реагентов и созданием гомогенной среды требует использования значительного количества реактивов, в 3-8 раз превышающее количество реагентов, участвующих непосредственно в реакциях растворения и окисления ПЭП. После окончания процесса окисления и выделения фракции с заданной молекулярной массой большая часть используемых химических реагентов (более 50%) выводится в сточные воды, что обусловливает низкую эффективность использования материалов и создает экологически неблагоприятные условия при осуществлении известного способа.

Известен также способ получения производных поли-1,4-этиленпиперазина путем его окисления с последующим алкилированием полученного N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина (патент РФ Nо 2073031, МКИ А 61 К 31/785, oп. 10.02.97г). Использование токсичных органических растворителей в процессе алкилирования дополнительно создает экологические трудности, а также повышает требования к условиям труда и технике безопасности.

При этом полученный известным способом полимер склонен к деструкции, а потому целевой продукт не стоек к действию внешних факторов (температуре выше 35^oС, ультрафиолетовому излучению, кислороду воздуха и др.), обладает малым сроком годности и требует особых условий для его хранения.

Низкая технологичность и сложность осуществления известных способов, большая продолжительность процессов растворения, окисления и алкилирования сопровождается значительным расходом электроэнергии и трудовых ресурсов. Кроме того, специфические требования к проведению отдельных этапов упомянутых процессов, к режимам перемешивания реакционной массы или выдержки реакционных смесей, в отсутствие возможности контроля и регулирования протекания реакций, приводят к получению целевого продукта с нестабильным воспроизводством параметров.

Таким образом, технический результат, получаемый при реализации описываемого изобретения, состоит в повышении качества и увеличении выхода целевого продукта, в упрощении и ускорении процессов получения поли-1,4-этиленпиперазина и его производных, снижении энерго- и материалоемкости, повышении экологической чистоты производства, получении лекарственных препаратов со стабильным воспроизводством физико-химических параметров и обладающих высокой стойкостью к внешним факторам.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения поли-1,4-этиленпиперазина, включающем "живую" катионную полимеризацию мономера триэтилендиамина при нагревании в присутствии катализатора, перед полимеризацией реакционную смесь подвергают деаэрации в условиях вакуума при изменении температуры от -196^oС до 150^oС.

При этом полимеризацию целесообразно осуществлять при температуре 190-210^oС.

В качестве катализатора преимущественно используют галогениды в количестве 0,015-0,03% от массы триэтилендиамина.

Указанный технический результат достигается также тем, что в способе получения N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина путем окисления поли-1,4-этиленпиперазина, измельченный и отмытый поли-1,4-этиленпиперазин вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, а процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера.

Целесообразно в качестве окислителя использовать органические или неорганические перекиси и гидроперекиси, соли кислородсодержащих галогенокислот, озон, кислород, полученный электролизом воды.

В качестве кислотного растворителя можно использовать, например, концентрированный водный раствор уксусной кислоты.

Окисление целесообразно проводить путем смешивания поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП) с водным раствором уксусной кислоты (УК) и пероксида водорода (ПВ) в мольном соотношении: ПЭП:УК:ПВ=1:0,45:0,7.

Упомянутые выше преимущества достигаются также и тем, что в способе получения производных поли-1,4-этиленпиперазина, путем окисления поли-1,4-этиленпиперазина с последующим алкилированием полученного N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина в присутствии алкилирующего агента, измельченный и отмытый поли-1,4-этиленпиперазин вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера, а алкилирование осуществляют в водной среде.

В качестве алкилирующего агента рекомендуется использовать вещества, ковалентно связывающиеся с атомом третичного азота в полимерной цепи в условиях температур 15-35^oС, например галогенокислоты или их эфиры циклического или ациклического строения.

Предпочтительно, в качестве алкилирующего агента использовать этиловый эфир бромуксусной кислоты.

Полученный в процессе алкилирования раствор сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида после очистки, например, ультрафильтрацией может быть использован для дальнейшего синтеза высокомолекулярных водорастворимых биогенных соединений, в частности конъюгатов или комплексов с биологически активными веществами.

В то же время раствор сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида может быть подвергнут очистке, например, ультрафильтрацией, лиофильно высушен и использован в качестве самостоятельного лекарственного препарата или как составная часть фармацевтических композиций.

Описываемый способ получения поли-1,4-этиленпиперазина осуществляют следующим образом.

На подготовительном этапе производят очистку мономера ТЭДА по стандартной методике сублимации веществ под вакуумом, нагревая исходное сырье в сублиматоре от 100^oС до 120^oС при вакууме 510³ мбар. Качество очистки определяют по температуре плавления, которая для ТЭДА не должна превышать 157-159^oС. Сублимированный мономер смешивают с катионным катализатором из ряда галогенидов, например, Nb₄Br, в соотношении 1:0,015^o-0,03. Полученную реакционную смесь размещают в стеклянные ампулы и одновременно с вакуумированием производят деаэрацию при переменной температуре от -196^oС до 150^oС. Предпочтительно деаэрацию проводить по схеме: 20 минут при температуре -196^oС, 20 минут - при 100^oС и 20 минут - при 150^oС, поддерживая достигнутое значение вакуума 510³ мбар. Затем ампулы запаивают и содержимое ампул полимеризуют по методу "живой" катионной полимеризации при температуре 190-210^oС в течение 24 часов. "Живая" ("природная"), т.е. безобрывная и протекающая без гибели активных центров катионная полимеризация позволяет синтезировать монодисперсные высокомолекулярные соединения с заранее заданными молекулярной массой, структурой и 100% количественным выходом. Полученный описываемым способом полимер ПЭП представляет собой монолитные стержни желтоватого цвета и является монодисперсным полимером, в котором все цепи одной длины.

Деаэрация реакционной смеси перед полимеризацией в условиях вакуума при температуре от -196^oС до 150^oС способствует более качественному удалению влаги и воздуха, исключает возможность их взаимодействия с реагентами и позволяет достичь желаемого результата при полимеризации.

Способ получения N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина согласно изобретению осуществляют следующим образом.

Для осуществления процесса окисления стержни ПЭП измельчают, стружку ПЭП помещают в реактор и отмывают от низкомолекулярных примесей посредством многократного промывания горячей очищенной водой. Измельченный и отмытый ПЭП вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера. При использовании в качестве растворителя уксусной кислоты (УК), а в качестве окислителя - пероксида водорода (ПВ), мольные соотношения компонентов процесса окисления составляют: ПЭП:УК:ПВ=1:0,45:0,7.

Процесс окисления ПЭП проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера. Полученный раствор N-оксида ПЭП разбавляют водой и отмывают от примесей олигомеров и избытка непрореагировавших растворителя и окислителя, например, путем ультрафильтрации на установке типа "Pellicon" с пакетом мембран, удерживающих частицы с минимальным размером 10 килодальтон. По окончании ультрафильтрации раствор представляет собой продукт N-оксида ПЭП со строго заданной молекулярной массой с содержанием N-оксидных групп порядка 57-70%.

В качестве окислителя при проведении процесса окисления ПЭП используют и другие соединения, способные образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, например органические или неорганические перекиси и гидроперекиси, соли кислородосодержащих галогенокислот, озон или кислород, полученный электролизом воды.

За счет возникающего в процессе фазового перехода явления сенергизма в гетерогенной среде ПЭП-окислитель-растворитель реакция окисления ускоряется и завершается в течение 24 часов.

Окисление ПЭП, содержащего атом азота в основной цепи позволяет подобно реакции окислительного метаболизма аналогичных азотистых соединений в живой и растительной природе получить водорастворимое, нетоксичное биогенное соединение N-оксид поли-1,4-этиленпиперазина, обладающее способностью к деструкции на низкомолекулярные фракции, благодаря которой соединение легко выводится из организма.

Для получения производных ПЭП с якорными функциональными группами, благодаря которым полимер становится носителем вакцинных антигенов и лекарственных средств, после окисления производят алкилирование N-оксида ПЭП. С этой целью отмытый раствор N-оксида концентрируют на ультрафильтрационной установке до концентрации 1-6%, помещают в реактор и добавляют алкилирующий агент в соотношении, достаточном для получения конечного продукта с заданной степенью алкилирования. Алкилирующий агент выбирают из группы веществ, способных ковалентно связываться с атомом третичного азота в полимерной цепи в условиях температур 15-35^oС, в частности могут быть использованы галогенокислоты или их эфиры циклического или ациклического строения. Например в случае использования в качестве алкилирующего агента этилового эфира бромуксусной кислоты (ЭБА) соблюдаются следующие мольные соотношения N-оксид ПЭП: ЭБА= 1:0,4. Процесс алкилирования проводят в водной среде при комнатной температуре, постоянно перемешивая до достижения полной гомогенности реакционной массы. Полученную массу отмывают очищенной водой, например, посредством ультрафильтрации от остатков алкилирующих агентов и концентрируют до содержания 4-6% целевого продукта. Полученный концентрат сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида, содержащий порядка 55-70% окисных групп и 18-23% алкильных групп может быть разлит во флаконы, лиофильно высушен и использован как готовый препарат для применения в качестве самостоятельной лекарственной формы или для получения лекарственных композиций, либо направлен на следующую стадию синтеза для получения комплексов или конъюгатов. В последнем качестве более приемлимы активированные формы упомянутого сополимера.

Описываемый способ позволяет параллельно получать самостоятельный продукт на каждом из этапов синтеза в зависимости от поставленной задачи получения поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП) или его производных: N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина, сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида, а также конъюгатов и комплексов указанного сополимера с биологически активными веществами различного назначения.

В то же время процесс получения каждого продукта осуществляется без прерывания общего технологического цикла от очистки мономера до получения конечных форм, поскольку раствор соединения, полученного на каждом этапе, исключая операции сушки и повторного растворения, передают на следующую стадию синтеза.

Таким образом, значительно упрощается технология и сокращается время проведения процессов получения производных ПЭП, а также отпадает необходимость в применении токсичных органических растворителей, в результате чего снижаются требования к технике безопасности и улучшаются экологические условия осуществления способа.

Описываемый способ позволяет также, не нарушая технологический цикл, изменять, исходя из технологической целесообразности, характеристики исходных и получаемых на различных стадиях производства веществ: - концентрацию реакционной смеси от 20% (по ПЭП) на стадии окисления до 1,5% при фильтрации на дисковом фильтре, - концентрацию катионного катализатора, с целью регулирования скорости полимеризации и молекулярной массы получаемого полимера, - концентрацию растворителя (УК), с целью обеспечения максимальной растворимости ПЭП при минимальном расходе реагентов и чистой воды при отмывке, - концентрацию окислителя (ПВ), с целью регулирования степени окисления.

- концентрацию алкилирующего агента в зависимости от его активности.

Варианты конкретной реализации описываемого изобретения представлены в приведенных ниже примерах 1-10. В примере 11 описан контрольный процесс получения ПЭП, его окисления и алкилирования N-оксида ПЭП по известной технологии (3).

Пример 1. Получение полимера поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП).

ТЭДА в количестве 350 г помещают в сублиматор и сублимируют при изменении температуры от 100^oС до 120^oС в условиях вакуума 510^-3 мбар. По температуре плавления определяют чистоту ТЭДА Т_пл(ТЭДА)=157-159^oС.

Сублимированный мономер, смешанный с катионным катализатором (NH₄Br) в количестве 0,03% (массовых), переносят в ампулы и вакуумируют при переменной температуре по схеме: 20 минут при температуре -196^oС, 20 минут при 100^oС и 20 минут при 150^oС, поддерживая достигнутое значение вакуума 510³ мбар, после чего ампулы запаивают, поддерживая набранный вакуум, и помещают в термостат. Содержимое ампул полимеризуют методом "живой" катионной полимеризации при температуре 190210^oС в течение 24 часов. Полимер ПЭП получают в виде монолитных стержней.

В таблице 1 приведены характеристики ПЭП в различных экспериментальных сериях, полученных по известной технологии и заявленным способом, иллюстрирующие преимущества последнего. Так интервал разброса значений удельной вязкости полученного по заявляемому способу полимера значительно меньше (от 11 до 18) по сравнению с ПЭП, полученным известным способом (от 13 до 40), что свидетельствует о получении соединения с более узким молекулярно-массовым распределением, а следовательно, о стабильной воспроизводимости процедуры полимеризации.

При этом средний выход целевого продукта составляет 92%, в то время как выход продукта, полученного известным способом, - 65,6%.

Получение производных ПЭП.

Предварительно стержни ПЭП превращают в стружку на станке. 300 г стружки ПЭП помещают в реактор и отмывают от низкомолекулярных примесей горячей очищенной водой, меняя воду трехкратно. Воду из реактора сливают и добавляют к стружке раствор ПВ и УК в воде, соблюдая следующие мольные соотношения: ПЭП: УК: ПВ= 1: 0,45: 0,7. Полученную смесь разбавляют водой до концентрации 20% (массовых) по основному веществу (ПЭП) и оставляют при периодическом перемешивании на 23 часа до неограниченного набухания полимера. Затем объем раствора ПЭП доводят водой до 5 л и выдерживают при постоянном перемешивании до полного растворения и окисления полимера в течение 20 часов. После завершения процесса окисления объем раствора доводят очищенной водой до 20 л и подвергают осветляющей фильтрации на дисковом фильтре с размером пор 3 мкм. Осветленный раствор направляют на ультрафильтрационную установку системы "Pellicon" для освобождения от примесей олигомеров и избытка УК и ПВ. Затем раствор концентрируют до 6% (массовых) по полученному продукту - N-оксиду ПЭП.

Для получения производных алкилированной формы концентрат N-оксида ПЭП помещают в реактор, добавляют этиловый эфир бромуксусной кислоты (ЭБА), соблюдая следующие мольные соотношения: N-оксид ПЭП:ЭБА=1:0,4, и перемешивают, достигая полной гомогенности в течение 50 часов. Полученную массу отмывают и концентрируют на ультрафильтрационной установке до содержания сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида 36%. Выход целевого продукта составляет 97%.

После проведения контроля соответствия полученного продукта по основным показателям концентрат сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида либо передается на следующую стадию синтеза, либо разливается во флаконы, лиофильно высушивается и используется в качестве лекарственного препарата или для приготовления лекарственных композиций.

Пример 2. Процесс осуществляли аналогично примеру 1 при использовании катионного катализатора (NH₄Br) в количестве 0,02% (массовых), а в качестве алкилирующего агента применена бромуксусная кислота. Выход целевого продукта составил 95%.

Пример 3. Процесс осуществляли аналогично примеру 1 при использовании катионного катализатора (NH₄Br) в количестве 0,015% (массовых), а в качестве алкилирующего агента применена хлоруксусная кислота. Выход целевого продукта составил 96%.

Пример 4. Процесс осуществляли аналогично примеру 1 при использовании катионного катализатора КВr в количестве 0,03% (массовых), при этом в качестве окислителя применяют гидроперекись кумола, а в качестве алкилирующего агента - бромбензойную кислоту. Выход целевого продукта составил 96%.

Пример 5. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, при этом в качестве алкилирующего агента использовали фторуксусную кислоту.

Выход целевого продукта составил 97%.

Пример 6. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, при этом в качестве окислителя использовали трибутил перекись. Выход целевого продукта составил 94%.

Пример 7. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, при этом вводили 0,03%(массовых) катионного катализатора LiBr, а в качестве алкилирующего агента использовали фторуксусную кислоту. Выход целевого составил 97%.

Пример 8. Процесс осуществляли аналогично примеру 1 до окончания стадии окисления, после чего полученный концентрат лиофильно высушивали и получали N-оксид ПЭП с приведенной вязкостью 2,5.

Пример 9. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, в качестве катионного катализатора использовали 0,03%(массовых) КВr, а в качестве алкилирующего агента - бромуксусную кислоту. После лиофильного высушивания выход целевого продукта составил 97%.

Пример 10. Процесс осуществляли аналогично примеру 1, но для проведения процесса окисления реагенты брали в следующем соотношении: ПЭП:УК:ПВ=1:0,3: 0,7. Процесс окисления завершался в течение 12 часов.

Пример 11. Стружку ПЭП, полученного традиционным способом, растворяли в УК, к раствору при охлаждении и перемешивании добавляли ПВ. Реакция окисления проводилась при комнатной температуре в течение 48 часов при постоянном перемешивании реакционной массы. Количество реагентов выбирали в соотношении: ПЭП: УК:ПВ=1:0.35:0.65. Полученный после окисления N-оксид ПЭП очищали от избытков непрореагировавших УК и ПВ высушивали и направляли на стадию алкилирования. С этой целью порошок N-оксида ПЭП растворяли в метаноле, перемешивая в течение 24 часов, после чего добавляли алкилирующий агент и выдерживали смесь в течение 120 часов. Затем раствор упаривали, остаток растворяли в воде, экстрагировали остатки алкилирующего агента диэтиловым эфиром, очищали и лиофильно высушивали. Выход годного продукта составил 93%.

Во всех случаях синтеза производных ПЭП описываемым способом получены нетоксичные, апирогенные соединения. Физико-химические характеристики производных ПЭП, полученных согласно описанным выше примерам, представлены в таблице 2 и соответствуют нормативным требованиям, установленным для сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида.

Таким образом, описанный способ получения ПЭП и его производных представляет собой экономически и экологически благоприятный технологический процесс, позволяющий организовать промышленное производство широкого класса высокоактивных препаратов пролонгированного действия и различного назначения.

Формула изобретения

1. Способ получения поли-1,4-этиленпиперазина, включающий "живую" катионную полимеризацию мономера триэтилендиамина при нагревании в присутствии катализатора, отличающийся тем, что перед полимеризацией реакционную смесь подвергают деаэрации в условиях вакуума при изменении температуры от -196^oС до 150^oС.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полимеризацию осуществляют при температуре 190-210^oС.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют галогениды в количестве 0,015-0,03% от массы триэтилендиамина.

4. Способ получения N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина путем окисления поли-1,4-этиленпиперазина, отличающийся тем, что измельченный и отмытый поли-1,4-этиленпиперазин вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, а процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют органические или неорганические перекиси и гидроперекиси, соли кислородсодержащих галогенокислот, озон, кислород, полученный электролизом воды.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что в качестве кислотного растворителя используют концентрированный водный раствор уксусной кислоты.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что окисление проводят путем смешивания поли-1,4-этиленпиперазина (ПЭП) с водным раствором уксусной кислоты (УК) и пероксида водорода (ПВ) в мольном соотношении ПЭП: УК: ПВ= 1: 0,45: 0,7.

8. Способ получения производных поли-1,4-этиленпиперазина путем его окисления с последующим алкилированием полученного N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина с использованием алкилирующего агента, отличающийся тем, что измельченный и отмытый поли-1,4-этиленпиперазин вводят в совместный водный раствор растворителя и окислителя, способного образовывать атомарный кислород в нормальных условиях, приготовленный в количестве, необходимом для неограниченного набухания полимера, процесс окисления проводят в гетерогенной среде до достижения полного растворения полимера, а алкилирование осуществляют в водной среде.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента используют вещества, ковалентно связывающиеся с атомом третичного азота в полимерной цепи в условиях температур 15-35^oС, например галогенокислоты или их эфиры циклического или ациклического строения.

10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что в качестве алкилирующего агента используют этиловый эфир бромуксусной кислоты.

11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что полученный после алкилирования раствор сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида подвергают очистке, например, ультрафильтрацией и используют для получения конъюгатов или комплексов с биологически активными веществами.

12. Способ по п. 9, отличающийся тем, что полученный после алкилирования раствор сополимера N-оксида поли-1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида подвергают очистке, например, ультрафильтрацией, лиофильно высушивают и используют в качестве лекарственного препарата или как составную часть фармацевтических композиций.

РИСУНКИ

Рисунок 1

QZ4A - Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Карапутадзе Темури Мусаевич, Карапутадзе Нино Темуриевна, Медведев Сергей Алексеевич, Пучкова Наталья Григорьевна, Некрасов Аркадий Васильевич, Хаитов Рахим Мусаевич, Петров Рэм Викторович

Вид лицензии*: ИЛ

Лицензиат(ы): ООО "Петровакс Лаб"

Характер внесенных изменений (дополнений):Прекращение действия договора в связи с переуступкой патента

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения: 17.02.2003 № 16121

Извещение опубликовано: 10.12.2004        БИ: 34/2004

* ИЛ - исключительная лицензия НИЛ - неисключительная лицензия

PC4A - Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:Общество с ограниченной ответственностью "Фармацевтическая компания "ПЕТРОВАКС"

(73) Патентообладатель:Общество с ограниченной ответственностью "НПО Петровакс Фарм"

Договор № РД0065815 зарегистрирован 15.06.2010

Извещение опубликовано: 27.07.2010        БИ: 21/2010