N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и фармацевтическая композиция

N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам формулы I или их солям, содержащим их композициям и их применению для клинической терапии болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, вызывая нейрогенную боль или воспаление. 2 с. и 35 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам, в которых замещенная алкильная цепь образует часть N-заместителя, или их солям, способам их получения, содержащим их композициям, применению соединений с целью получения композиций для клинической терапии болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, вызывая нейрогенную боль или воспаление, и способам лечения указанных болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и воспалительных состояний. Данное изобретение относится также к применению соединений для снижения глюкозы в крови и/или ингибирования секреции, циркуляции или действия инсулин-антагонистических пептидов, таких как CGRP или амилин, поскольку известно, что настоящие соединения взаимодействуют с содержащими нейропептиды С-волокнами. Следовательно, настоящие соединения можно использовать при терапии невосприимчивости к инсулину при инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM) для улучшения толерантности к глюкозе, а также возрастного ожирения.

Нервная система оказывает глубокое воздействие на воспалительную реакцию. Антидромная стимуляция чувствительных нервов дает ограниченное расширение кровеносных сосудов и повышенную проницаемость сосудов (Janecso и др. Br. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), аналогичную реакцию наблюдают и после инъекции пептидов, которые, как известно, присутствуют в чувствительных нервах. Из этих и других данных делается вывод, что пептиды, выделенные из окончаний чувствительных нервов, опосредуют многие воспалительные реакции в таких тканях, как кожа, суставы, мочевые пути, глаза, мозг, желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути. Следовательно, ингибирование выделения и/или активности пептидов чувствительных нервов может быть полезно в терапии, например, артрита, дерматита, ринита, астмы, цистита, гингивита, тромбофлебита, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний или мигрени.

Кроме того, сильное влияние CGRP на активность гликогенсинтазы скелетных мышц и метаболизм глюкозы мышц с тем фактом, что этот пептид выделяется из нейромышечного соединения при возбуждении нерва, предполагает, что CGRP может играть физиологическую роль в метаболизме глюкозы скелетных мышц, направляя фосфорилированную глюкозу прочь от хранения гликогена в гликолитические и окислительные проводящие пути (Rosetti и др. Am. J. Physiol. 264, Е1-Е10, 1993). Пептид может выполнять роль важного физиологического модулятора внутриклеточного транспорта глюкозы в физиологических условиях, таких как физические упражнения, а также может вносить свой вклад в ослабление действия инсулина и гликогенсинтазы скелетных мышц в патофизиологических условиях, таких как NIDDM или возрастное ожирение (Melnyk и др. Obesity Res. 3, 337-344, 1995), когда заметно снижены уровни CGRP в циркулирующей плазме. Следовательно, ингибирование выделения и/или активности нейропептида CGRP может быть полезно при лечении невосприимчивости к инсулину, связанной с диабетом типа 2 или старением.

В Патентах США 4383999 и 4514414 и Европейских Патентах ЕР 236342, а также ЕР 231996 заявлены некоторые производные N-(4,4-дизамещенный-3-бутенил)азагетероциклических карбоновых кислот как ингибиторы поглощения GABA. В Европейских Патентах ЕР 342635 и ЕР 374801 в качестве ингибиторов поглощения GABA заявлены N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты, в которых оксимэфирная группа и винилэфирная группа соответственно образуют часть N-заместителя. Кроме того, в WO 9107389 и WO 9220658 в качестве ингибиторов поглощения GABA заявлены N-замещенные азациклические карбоновые кислоты. Европейский Патент ЕР 221572 заявляет, что 1-арилоксиалкилпиридин-3-карбоновые кислоты являются ингибиторами поглощения GABA.

WO 9518793, опубликованный 13 июля 1995, WO 9631498 и WO 9631499, оба опубликованные 10 октября 1996, раскрывают N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты и их эфиры. Collect. Czech. Chem. Commun., т. 59, 1994, стр. 667-674, раскрывает трициклические аналоги N-(4,4-дифенил-3-бутен-1-ил)нипекотиновой кислоты и родственные соединения, причем некоторые из этих соединений демонстрируют антигистаминную и противоязвенную активность. WO 9722338, опубликованный 26 июня 1997, раскрывает применение N-замещенных азагетероциклических карбоновых кислот и их эфиров для снижения глюкозы в крови и/или ингибирования секреции, циркуляции или действия инсулин-антагонистических пептидов. Однако в указанных выше документах не раскрыто конкретно ни одно из соединений данного изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, где X, Y, Z, R¹, R² и r такие, как определено в подробном описании данного изобретения.

Настоящие соединения полезны для лечения, профилактики, устранения, облегчения или улучшения симптомов, относящихся к болезненным состояниям, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительным состояниям, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, например нейрогенной боли, воспаления, мигрени, невропатии, зудящего и ревматоидного артрита, а также симптомов, вызванных или связанных с секрецией и циркуляцией инсулин-антагонистических пептидов, например инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и возрастного ожирения.

Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтических композиций, содержащих в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно из соединений общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Другой задачей настоящего изобретения является создание способа лечения болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, например нейрогенной боли, воспаления, мигрени, невропатии, зудящего и ревматоидного артрита, а также способа лечения симптомов, вызванных или связанных с секрецией и циркуляцией инсулин-антагонистических пептидов, например инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и возрастного ожирения. Способ лечения можно описать как лечение одного из указанных выше симптомов у нуждающегося в лечении пациента, которое включает стадию введения указанному пациенту нейрологически эффективного количества соединения данного изобретения или его фармацевтически приемлемой соли.

Еще один аспект данного изобретения касается применения соединения данного изобретения с целью приготовления фармацевтической композиции для лечения болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, например нейрогенной боли, воспаления, мигрени, невропатии, зудящего и ревматоидного артрита, а также для лечения симптомов, вызванных или связанных с секрецией и циркуляцией инсулин-антагонистических пептидов, например инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и возрастного ожирения.

Дополнительные цели будут ясны из следующего описания.

Таким образом, настоящее изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим карбоновым кислотам формулы I где R¹ и R² независимо являются водородом, галогеном или C₁-С₆-алкилом; Y является или где только подчеркнутый атом участвует в системе кольца; Х является -S-, -СН₂СН₂-, -О-СН₂-, -СН₂-О, -S-CH₂-, -CH₂-S; r равно 1 или 2; Z выбирают из где R³ является -(СН₂)_pСООН, где р равно 0 или 1, или их фармацевтически приемлемым солям.

Соединения формулы I могут существовать в виде геометрических или оптических изомеров, и все выделенные изомеры, чистые и частично очищенные стереоизомеры или их рацемические смеси включены в объем данного изобретения. Изомеры можно выделить стандартными способами, такими как хроматографические способы или фракционная кристаллизация подходящих солей.

Предпочтительны соединения формулы I в виде индивидуальных геометрических или оптических изомеров.

Соединения, соответствующие данному изобретению, могут необязательно существовать в виде фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, солей металлов или необязательно алкилированных солей аммония.

Примеры таких солей включают неорганические и органические соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или подобные фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот, и включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), которые известны специалистам.

Включены также гидраты указанных выше солей присоединения кислот, которые способны образовывать настоящие соединения.

Соли присоединения кислот можно получить как прямые продукты синтеза соединений. В альтернативном случае, можно растворить свободное основание в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и выделить соль путем выпаривания растворителя или посредством осаждения или кристаллизации.

Соединения формулы I можно вводить в виде фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или в виде соли металла, или в виде (низший алкил)аммониевой соли. Такие соли демонстрируют примерно тот же порядок активности, что и свободные основания.

Следующие далее термины имеют указанное значение в приведенных выше структурных формулах и на протяжении всего настоящего описания.

Использованный здесь термин "C₁-С₆-алкил", один или в комбинации, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 4-метилпентил, неопентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил и 1,2,2-триметилпропил.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или иод.

Иллюстративные примеры соединений, включенных в настоящее изобретение, включают: 1-(2-(6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илиден)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту; 1-(2-(6,11-дигидродибензо[b, e] тиепин-11-илиден)-1-этил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту; 1-(2-(2-хлор-6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илиден)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту; 1-(2-(2-хлор-6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илиден)-1-этил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту; (R)-1-(2-(6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илиден)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновую кислоту; 1-(3-(2-бром-10,11-дигидро-5Н-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пирролидинуксусную кислоту; 1-(3-(3-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пирролидинуксусную кислоту; 1-(3-(6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илиден)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту; 1-(3-(2-фтор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту; 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-2-пиперидинуксусную кислоту; 1-(3-(фенотиазин-10-ил)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту; (R)-1-(2-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-этил)-2-пиперидинкарбоновую кислоту; 1-(2-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а, d] циклогептен-5-илиден)-1-этил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту; 1-(2-(6,11-дигидродибензо[b, e] оксепин-11-илиден)-1-этил)-4-пиперидинкарбоновую кислоту, или их фармацевтически приемлемые соли.

Показано, что новые соединения формулы I ингибируют нейрогенное воспаление, которое включает выделение нейропептидов из периферийных и центральных окончаний чувствительных С-волокон. Экспериментально это можно продемонстрировать на животных моделях гистамин-индуцированного отека лапы (Amann и др., Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995), где новые соединения формулы I демонстрируют сильное ингибирующее действие. Соединения формулы I можно применять для лечения всех болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, вызывая нейрогенную боль или воспаление, а именно: острых болезненных состояний, примерами которых являются мигрень, послеоперационная боль, ожоги, ушибы, постгерпетическая боль (опоясывающий лишай) и боль, обычно обусловленная острым воспалением; хронических болезненных и/или воспалительных состояний, примерами которых являются различные типы невропатии (диабетическая, посттравматическая, токсическая), невралгия, ревматоидный артрит, спондилит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, простатит, раковая боль, хроническая головная боль, кашель, астма, зуд, хронический панкреатит, воспалительные кожные заболевания, включая псориаз и аутоиммунный дерматоз, боль при остеопорозе.

Кроме того, показано, что соединения общей формулы I улучшают толерантность к глюкозе у диабетических ob/ob мышей и что это может быть результатом пониженного выделения CGRP из периферических нервных окончаний. Следовательно, соединения общей формулы I можно использовать при лечении NIDDM, а также возрастного ожирения. Экспериментально это продемонстрировано посредством подкожного введения глюкозы ob/ob мышам с предварительным пероральным введением соединения общей формулы I (или без этого).

Соединения общей формулы I можно получить следующим способом: Соединение формулы II, где R¹, R², X, Y и r такие, как определено выше, и W является удобной уходящей группой, такой как галоген, пара-толуолсульфонат или мезилат, может реагировать с азасоединением формулы III, где Z такое, как определено выше. Эту реакцию алкилирования можно проводить в растворителе, таком как ацетон, дибутиловый эфир, 2-бутанон, метилэтилкетон, этилацетат, тетрагидрофуран (ТГФ) или толуол, в присутствии основания, например гидрида натрия или карбоната калия, и катализатора, например иодида щелочного металла, при температуре до температуры кипения используемого растворителя с обратным холодильником в течение 1-120 часов.

Соединения формулы II и III можно легко получить способами, известными специалистам.

При определенных обстоятельствах может быть необходимо защитить промежуточные продукты, использованные в указанных выше способах, например соединение формулы III, подходящими защитными группами. Карбоксильную группу можно, например, этерифицировать. Введение и удаление таких групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOrnie и др. (New York, 1973).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ I. Гистамин-индуцированный отек лапы Исследование гистамин-индуцированного отека лапы у крыс проводят, в основном, так, как описано в работе Amann и др. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995). Кратко говоря, самцам Sprague-Dawley крыс весом 250-300 г проводят анестезию пентобарбиталом натрия и помещают их на стол, нагретый до 32^oC. Через 10 минут в правую заднюю лапу вводят гистамин (50 мкл, 3 мг/мл) и через 20 мин после этого определяют опухание лапы путем плетизмографии воды (Ugo Basile). Исследуемые соединения вводят внутрибрюшинно за 15 минут до анестетика.

Ингибирование гистамин-индуцированного отека при 1 мг/кг: Пример - % ингибирования отека 2 - 51 12 - 49 II. Пониженное выделение CGRP Самкам ob/ob мышей (возраст 16 недель) делают подкожную инъекцию глюкозы (2 г/кг). После этого определяют глюкозу в крови хвостовой вены способом с применением глюкозоксидазы (glucose oxidase method). В конце исследования животных обезглавливают и собирают кровь туловища. Определяют иммунореактивный CGRP в плазме посредством радиоиммунологического исследования. Изучают две группы животных. Одну группу обрабатывают наполнителем, тогда как другой группе дают с питьевой водой соединение формулы I (100 мг/л) в течение пяти дней до тестирования.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, обычно такие композиции содержат также фармацевтический носитель или разбавитель. Композиции, содержащие соединения данного изобретения, можно получить обычными способами и представить в виде обычных форм, например в виде капсул, таблеток, растворов или суспензий.

Используемый фармацевтический носитель может быть общеизвестным твердым или жидким носителем. Примерами твердых носителей являются лактоза, белая глина, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь (acacia), стеарат магния и стеариновая кислота. Примерами жидких носителей являются сироп, масло земляного ореха, оливковое масло и вода.

Аналогично, носитель или разбавитель может включать любой материал, замедляющий высвобождение, известный специалистам, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или в смеси с парафином.

Способ введения может быть любым способом, который эффективно транспортирует активное соединение к подходящему или необходимому месту действия, таким как пероральный, через нос, легочный или парентеральный, например ректальный, депо, трансдермальный, подкожный, внутриносовой, внутримышечный, локальный, внутривенный, внутриуретральный, как офтальмологический раствор или мазь, предпочтителен пероральный способ приема.

Если используют твердый носитель для перорального приема, то препарат можно таблетировать, поместить в твердые желатиновые капсулы, в формы в виде порошков или гранул или можно получить пастилку или лепешку.

Количество твердого носителя будет меняться в широких пределах, но обычно составляет примерно от 25 мг до 1 г. Если используют жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, такой как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.

Препарат для носового введения может содержать соединение формулы I, растворенное или суспендированное в жидком носителе, в частности в водном носителе для аэрозолей. Носитель может содержать добавки, такие как солюбилизирующие агенты, например пропиленгликоль, поверхностно-активные соединения, усилители абсорбции, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.

Для парентерального использования особенно подходят растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.

Таблетки, драже или капсулы, имеющие тальк и/или карбо-гидрат в качестве носителя или связующего, или подобного, особо подходят для перорального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. В случаях, когда можно применять подслащенный носитель, можно использовать сироп или эликсир.

Типичная таблетка, которую можно приготовить обычным способом таблетирования, может содержать: Ядро: Активное соединение (как свободное соединение или его соль) - 100 мг Коллоидный диоксид кремния (Aerosil) - 1,5 мг Целлюлоза микрокристаллическая (Avicel) - 70 мг Модифицированная целлюлозная смола (Ac-Di-Sol) - 7,5 мг Стеарат магния Оболочка: НРМС приблизительно - 9 мг * Mywacett 9-40 Т приблизительно - 0,9 мг *Ацилированный моноглицерид используют как пластификатор для пленочной оболочки.

Соединения данного изобретения можно вводить млекопитающим, в особенности человеку, нуждающемуся в таком лечении, профилактике, устранении, облегчении или улучшении симптомов, относящихся ко всем болезненным состояниям, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительным состояниям, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, таким как нейрогенная боль, воспаление, мигрень, невропатия, зудящий и ревматоидный артрит, а также симптомов, вызванных или связанных с секрецией и циркуляцией инсулин-антагонистических пептидов, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) или возрастное ожирение. Такие млекопитающие включают также животных: и домашних животных, например животных, содержащихся в квартире, и недомашних животных, таких как дикие животные.

Соединения данного изобретения можно вводить в виде их солей со щелочными или щелочноземельными металлами совместно, по очереди или вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, в особенности и предпочтительно в виде их фармацевтических композиций в эффективном количестве.

Для указанных выше симптомов дозировка сильно зависит от используемого соединения формулы I, способа приема и необходимого лечения. Однако, в основном, удовлетворительные результаты получают при дозе примерно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 до 500 мг, соединений формулы I, принимаемых обычно 1-5 раз в день, необязательно в виде препарата с длительным выделением активного компонента. Обычно дозированные формы, подходящие для перорального приема, включают примерно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 до 500 мг соединений формулы I в смеси с фармацевтическим носителем или разбавителем.

Подходящие диапазоны дозировки обычно меняются, как указано выше, в зависимости от конкретного способа приема, принимаемой формы, симптомов, против которых направлен прием, пациента и его веса и предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринара.

Обычно соединения данного изобретения разделяют на стандартные дозированные формы, включающие 50-200 мг активного ингредиента на одну дозу в фармацевтически приемлемом носителе.

Обычно дозированные формы, подходящие для перорального, носового, легочного или трансдермального применения, включают примерно от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 1 до 500 мг, соединений формулы I в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Любые описанные здесь отличительные признаки или комбинации отличительных признаков считают неотъемлемой частью данного изобретения.

ПРИМЕРЫ Способ получения соединений формулы I и содержащих их препаратов дополнительно проиллюстрирован следующими примерами, которые, однако, не ограничивают объем изобретения.

Далее сокращение ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию, CDCl₃ - дейтерохлороформ, a DMSO-d₆ - гексадейтеродиметилсульфоксид. Структуры соединений подтверждены либо элементным анализом, либо ЯМР, где представленные пики, отнесенные к характеристическим протонам указанных в заголовке соединений, соответствуют структурам. Химические сдвиги ¹H ЯМР (_н) даны в миллионных долях (м. д. ). Т. пл. - это температура плавления, дана в ^oС и не уточнялась. Колоночную хроматографию проводили, используя способ, описанный W. C. Still и др., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925, на силикагеле Merck silica gel 60 (Art. 9385). Соединения, используемые в качестве исходных материалов, являются либо известными соединениями, либо соединениями, которые можно легко получить известными способами.

ПРИМЕР 1 Гидрохлорид 1-(2-(6,11-дигидродибензо[b,е]тиепин-11-илиден)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты К раствору 11-(2-бромэтилиден)-6,11-дигидродибензо[b,е]тиепина (3,33 г, 0,0105 моля, полученного аналогично тому, как описано в Coil. Czech. Chem. Comm. 52, 1566, 1987) в диметилсульфоксиде (60 мл) добавляют карбонат калия (2,0 г, 0,02 моля), этиловый эфир 3-пиперидинкарбоновой кислоты (1,65 г, 0,0105 моля) и иодид натрия (50 мг) и смесь перемешивают при 50^oС в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют хлороформом (100 мл), отфильтровывают твердое вещество, а фильтрат промывают водой (3 x 80 мл). Сушат хлороформный раствор (MgSO₄) и удаляют растворитель в вакууме. Маслянистый остаток (5,6 г) растворяют в ацетоне и обрабатывают этанольным раствором щавелевой кислоты. Сырой гидрооксалат (5,8 г) отфильтровывают и промывают горячей смесью этанола и ацетона. Это дает 3,81 г (75%) 1-(2-(6,11-дигидродибензо[b,е]тиепин-11-илиден)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты моноэтилового эфира щавелевой кислоты (EtOOCCOOH).

Полученный выше эфир (2,95 г основания, получаемого из гидрооксалата, 0,0075 моля) растворяют в этаноле (50 мл) и добавляют 15% гидроксид натрия (11 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов, затем выливают в дихлорметан (500 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Дихлорметановый слой отделяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси 95% этанола и эфира, получая 2,7 г (90%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 227-240^oС.

Рассчитано для C₂₂H₂₃NO₂S HCl: С 65,74%; Н 6,02%; Сl 8,82%; N 3,49%; S 7,98%.

Найдено: С 65,53%; Н 6,18%; Cl 8,76%; N 3,44%; S 7,82%.

ПРИМЕР 2 Гидрохлорид 1- (2-(6,11-дигидродибензо[b,е]тиепин-11-илиден)-1-этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты К раствору 11-(2-бромэтилиден)-6,11-дигидродибен-зо[b,e]тиепина (4,76 г, 0,015 моля, полученного аналогично тому, как описано в Coil. Czech. Chem. Comm. 52, 1566, 1987) в диметилсульфоксиде (90 мл) добавляют карбонат калия (3,1 г, 0,0225 моля), этиловый эфир 4-пиперидинкарбоновой кислоты (2,36 г, 0,015 моля) и иодид натрия (50 мг) и смесь перемешивают при 100^oС в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют бензолом (100 мл), отфильтровывают твердое вещество, а фильтрат промывают водой (4 x 60 мл). Сушат бензольный раствор (MgS0₄) и удаляют растворитель в вакууме. Маслянистый остаток (6,34 г) растворяют в ацетоне и обрабатывают этанольным раствором щавелевой кислоты. Полученный осадок отфильтровывают и промывают горячей смесью этанола и ацетона, получая 5,2 г (72%) 1-(2-(6,11-дигидродибензо[b,e]тиепин-11-илиден)-1-этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты моноэтилового эфира щавелевой кислоты.

Полученный выше эфир (3,95 г основания, получаемого из гидрооксалата, 0,01 моля) растворяют в этаноле (30 мл) и добавляют 4N гидроксид натрия (8 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов, затем выливают в дихлорметан (250 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Дихлорметановый слой отделяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают в вакууме. Остаток дважды выпаривают с ацетоном (15 мл) и сырой продукт растворяют в ацетоне (30 мл). Продукт отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром. После сушки это дает 3,71 г (92%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 227-240^oС.

Рассчитано для C₂₂H₂₃NO₂SH: С 65,74%; Н 6,02%; Сl 8,82%; N 3,49%; S 7,98%.

Найдено: С 65,39%; Н 6,15%; Cl 8,55%; N 3,34%; S 7,63%.

ПРИМЕР 3 Гидрохлорид 1-(2-(2-хлор-6,11-дигидродибензо[b, е]тиепин-11-илиден)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты Магний (4,94 г, 0,203 моля) в тетрагидрофуране (15 мл) активируют кристалликом иода и 1,2-дибромэтаном (0,4 мл). После окончания реакции добавляют (холодильник с сухим льдом-этанолом, атмосфера азота) 10% раствор винилбромида (21,4 г, 0,2 моля) в тетрагидрофуране (70 мл). Реакция начинается немедленно, и оставшуюся часть раствора винилбромида добавляют по каплям при перемешивании с такой скоростью (за 45 мин), чтобы поддерживать температуру 58-62^oС. Смесь нагревают в течение 30 минут при температуре кипения с обратным холодильником и затем охлаждают до 30^oС. Через 1 час добавляют по каплям при перемешивании (30-35^oС) раствор 2-хлор-6,11-дигидродибензо[b, е]тиепина (28,9 г, 0,1 моля, полученный, как описано в Es. farmacie 11, 451, 1962) в тетрагидрофуране (70 мл). Смесь оставляют стоять на ночь при комнатной температуре и затем гасят при охлаждении (лед и хлорид натрия) раствором хлорида аммония (21 г) в воде (100 мл). Добавляют толуол (100 мл) и смесь фильтруют, водный слой экстрагируют толуолом (3 x 100 мл). Толуольные растворы объединяют, сушат (МgSO₄) и выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси бензола (50 мл) и гексана (100 мл), получая 27,4 г (95%) 2-хлор-11-винил-6,11-дигидродибензо[b,е]тиепин-11-ола.

Суспензию полученного выше спирта (25,3 г, 0,0876 моля) в уксусной кислоте (350 мл) перемешивают и обрабатывают при 15^oС 15% раствором бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте (48 мл) в течение 30 минут. Смесь перемешивают при 15^oС в течение 1 часа, затем фильтруют, промывают твердое вещество водой (3 x 60 мл), уксусной кислотой (100 мл) и сушат. Выход 11-(2-бромэтилиден)-2-хлор-6,11-дигидродибензо[b, е] тиепина составляет 25,6 г (83%).

К раствору полученного выше бромида (1,76 г, 0,005 моля) в диметилсульфоксиде (30 мл) добавляют карбонат калия (0,82 г, 0,006 моля), этиловый эфир 3-пиперидинкарбоновой кислоты (0,86 г, 0,0055 моля) и иодид натрия (20 мг) и смесь перемешивают при 50^oС в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляют хлороформом (100 мл), отфильтровывают твердое вещество и фильтрат промывают водой (3 x 40 мл). Хлороформный раствор сушат (МgSO₄) и растворитель выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток (2,53 г) растворяют в ацетоне и обрабатывают этанольным раствором щавелевой кислоты. Осадившуюся сырую соль гидрооксалата (2,55 г) перекристаллизовывают из водного этанола, получая 1,84 г (71%) 1-(2-(2-хлор-6,11-дигидродибензо[b,e]тиепин-11-илиден)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты моноэтилового эфира щавелевой кислоты.

Полученный выше эфир (1,0 г основания, получаемого из гидрооксалата, 0,0025 моля) растворяют в этаноле (25 мл) и добавляют 20% гидроксид натрия (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов, затем выливают в дихлорметан (350 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Дихлорметановый слой отделяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют из смеси 95% этанола и ацетона, получая 0,47 г (43%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 235-250^oС (разлагается).

Рассчитано для C₂₂H₂₂ClNO₂SHCl: С 60,55%; Н 5,31%; Сl 16,25%; N 3,21%; S 7,33%.

Найдено: С 60,74%; Н 5,33%; Cl 16,47%; N 2,93%; S 7,28%.

ПРИМЕР 4 Гидрохлорид 1-(2-(2-хлор-6,11-дигидродибензо[b, e]тиепин-11-илиден)-1-этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты К раствору 11-(2-бромэтилиден)-2-хлор-6,11-дигидродибензо[b, е]тиепина (1,76 г, 0,005 моля), полученного, как описано в Примере 3, в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют карбонат калия (2,33 г, 0,006 моля) и этиловый эфир 4-пиперидинкарбоновой кислоты (0,86 г, 0,0055 моля) и смесь перемешивают при 50^oС в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (80 мл), отфильтровывают твердое вещество, а фильтрат промывают водой (4 x 30 мл). Сушат дихлорметановый раствор (MgSO₄) и удаляют растворитель в вакууме. Маслянистый остаток (2,34 г) растворяют в ацетоне и обрабатывают этанольным раствором щавелевой кислоты. Осадившуюся сырую соль гидрооксалата (5,8 г) перекристаллизовывают из водного этанола, получая 1,12 г (87%) 1-(2-(2-хлор-6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илиден)-1-этил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты моноэтилового эфира щавелевой кислоты.

Полученный выше эфир (0,70 г основания, получаемого из гидрооксалата, 0,0017 моля) растворяют в этаноле (25 мл) и добавляют 40% гидроксид натрия (6 мл). Реакционную смесь перемешивают и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и выливают в дихлорметан (150 мл). Раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой, дихлорметановый слой отделяют, сушат (MgS0₄) и выпаривают в вакууме. Это дает 0,71 г (96%) сырого гидрохлорида указанного в заголовке соединения, который перекристаллизовывают из смеси ацетона и диэтилового эфира. Т. пл. 230-250^oС.

Рассчитано для C₂₂H₂₂ClNO₂SHCl: С 60,55%; Н 5,31%; Сl 16,25%; N 3,21%; S 7,33%.

Найдено: С 60,29%; Н 5,32%; Cl 16,09%; N 2,90%; S 7,44%.

ПРИМЕР 5 Гидрохлорид (R)-1-(2-(6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илиден)-1-этил)-3-пиперидинкарбоновой кислоты К раствору 11-(2-бромэтилиден)-6,11-дигидродибензо[b,е]тиепина (4,43 г, 0,014 моля, Coll. Czech. Chem. Comm. 52, 1566 (1987)), в N,N-диметилформамиде (75 мл) добавляют карбонат калия (19,3 г, 0,14 моля) и тартрат этилового эфира (R)-3-пиперидинкарбоновой кислоты (6,43 г, 0,0209 моля) и смесь перемешивают при 70^oС в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляют бензолом (300 мл), отфильтровывают твердое вещество, а фильтрат промывают водой (5 x 80 мл). Сушат бензольный раствор (МgSO₄) и удаляют растворитель в вакууме. Маслянистый остаток (6,83 г) растворяют в ацетоне и обрабатывают раствором щавелевой кислоты в этаноле. Отделяют твердое вещество, а сырой гидрооксалат (соль) (5,8 г) перекристаллизовывают из смеси 96% этанола и эфира, получая 5,81 г (86%) (R)-1-(2-(6,11-дигидродибензо[b,e]тиепин-11-илиден)-1-этил)- 3-пиперидинкарбоновой кислоты моноэтилового эфира щавелевой кислоты. Т. пл. 170-173^oС.

Полученный выше эфир (4,70 г основания, получаемого из гидрооксалата, 0,012 ммоля) растворяют в этаноле (30 мл) и добавляют 4N гидроксид натрия (9 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, выливают в дихлорметан (400 мл) и подкисляют концентрированной соляной кислотой. Дихлорметановый слой отделяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток дважды упаривают с ацетоном и затем растирают с горячим ацетоном, что дает 3,86 г (83%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 220-227^oС.

Рассчитано для C₂₂H₂₃NO₂SНС1: С 65,74%; Н 6,02%; Сl 8,82%; N 3,49%; S 7,98%.

Найдено: С 65,82%; Н 6,09%; Cl 8,79%; N 3,44%; S 8,08%.

ПРИМЕР 6 Гидрохлорид 1- (3-(2-бром-10,11-дигидро-5Н-дибензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пирролидинуксусной кислоты HPLC время удерживания (высокоэффективная жидкостная хроматография) = 20,07 и 20,26 минут (смесь E/Z-изомеров) (колонка 5 мкм С18, 4 x 250 мм, элюирование с 20-80% градиентом 0,1% трифторуксусной кислотой/ацетонитрилом и 0,1% трифторук-сусной кислотой/водой в течение 25 минут при 35^oС).

Рассчитано для С₂₄Н₂₆ВrNO₂ НСl0,5 Н₂О: С 59,33%; Н 5,81%; N 2,88%.

Найдено: С 59,34%; Н 5,97%; N 2,56%.

ПРИМЕР 7 Гидрохлорид 1-(3-(3-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[a, d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-3-пирролидинуксусной кислоты HPLC время удерживания (высокоэффективная жидкостная хроматография) = 18,91 и 19,06 минут (смесь E/Z-изомеров) (колонка 5 мкм С18, 4 x 250 мм, элюирование с градиентом 20-80% 0,1% трифторуксусной кислотой/ацетонитрилом и 0,1% трифторук-сусной кислотой/водой в течение 25 минут при 35^oС).

Рассчитано для C₂₅H₂₉NO₂НСl0,75 H₂O: С 70,57%; Н 7,46%; N 3,29%.

Найдено: С 70,45%; Н 7,36%; N 3,04%.

ПРИМЕР 8 Гидрохлорид 1-(3-(6,11-дигидродибензо[b,е]тиепин-11-илиден)-1-пропил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты Раствор циклопропилмагнийбромида в сухом тетрагидрофуране, полученный из циклопропилбромида (3,7 г, 0,031 моля), магниевых стружек (0,8 г, 0,033 моля) и сухого тетрагидрофурана (50 мл) в атмосфере азота, добавляют по каплям к раствору (6,11-дигидродибензо[b,е]тиепин-11-она (3,5 г, 0,016 моля, полученному, как описано в Chem. Pharm. Bull. 39, 1991, 2564) в сухом тетрагидрофуране (50 мл). Когда добавление закончено, смесь нагревают при 50^oС в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и осторожно добавляют насыщенный хлорид аммония (50 мл) и воду (50 мл). Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 x 100 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют и выпаривают растворитель в вакууме, получая 4,4 г сырого 11-циклопропил-6,11-дигидро-11Н-дибензо[b,е]тиепин-11-ола в виде масла.

Полученный выше сырой спирт (4,0 г) растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют по каплям при комнатной температуре раствор триметилсилилбромида (2,1 мл, 0,016 моля). Когда добавление закончено, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часов и добавляют воду (50 мл). Разделяют фазы и органическую фазу промывают водой (50 мл), сушат (МgSO₄) и выпаривают растворитель в вакууме, получая 4,1 г (83%) сырого 1-бром-3-(6,11-дигидродибензо[b,е]тиепин-11-илиден)пропана в виде твердого вещества.

Смесь полученного сырого бромида (1,0 г, 3,02 ммоля), этилового эфира 4-пиперидинкарбоновой кислоты (1,0 г, 6,04 ммоля), сухого карбоната калия (2,5 г, 18,11 ммоля), иодида калия (1,0 г, 6,02 ммоля) и метилэтилкетона (100 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником