Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами

Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами

Реферат

 

Изобретение относится к новым нейротрофным производным N-глиоксил-пропилового эфира формулы 1 где R₁ означает С₁-С₅алкил с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенный С₃-С₆циклоалкилом, С₃-, С₅-, С₆-циклоалкил, или Аr₁, где Ar₁ выбран из группы, состоящей из 2-тиенила, 2-фуранила, 2-тиазолила или фенила; Х означает кислород; Y означает кислород или NR₂, где R₂ является водородом; Z означает С₂-С₆алкил или алкенил с линейной или разветвленной цепью, который замещен по одному или более чем одному положению Аr₂ или С₃-С₆циклоалкилом, где Аr₂ выбран из группы, состоящей из фенила, 2-, 3- или 4-пиридила, фенила, замещенного метилендиокси, и фенила, имеющего от одного до трех заместителей, которые независимо представляют собой хлор или С₁-С₄алкокси, или его фармацевтически приемлемые соли или гидраты. Соединения 1 обладают сродством к белкам, связывающим FK-506, таким, как FKBP-12. Они ингибируют пролин-пептидил цис-трансизомерную или ротамазную активности связующего белка и стимулируют рост асонов при отсутствии иммуносупрессорного эффекта, что позволяет использовать их при лечении неврологических расстройств либо, когда желательно стимулировать регенерацию и рост нервов. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл.

1. Область изобретения.

Настоящее изобретение касается нейротрофных соединений, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа, их получения, а также применения в качестве ингибиторов ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, в частности в качестве ингибиторов ферментативной активности пептидил-пролил-изомеразы или ротамазы.

2. Описание предшествующих достижений в данной области.

Термин "иммунофилин" относится к ряду белков, служащих рецепторами основных иммунодепрессорных лекарственных средств, таких как циклоспорин A (CsA), FK506 и рапамицин. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и FK506-связывающие белки, такие как FKBP. В то время как циклоспорин А связывается с циклофилином, FK506 и рапамицин связываются с FKBP. Указанные комплексы, образованные иммунофилином и лекарственным средством, задействованы в целом ряде внутриклеточных систем сигнальной трансдукции, в особенности в иммунной и нервной системах.

Известно, что иммунофилины обладают пептидил-пролил-изомеразной (PPI) или ротамазной ферментативной активностью. Показано, что ротамазная активность задействована в катализе взаимного превращения цис- и транс-изомеров иммунофилиновых белков.

Иммунофилины были впервые открыты и изучены в иммунной ткани. Исходно специалисты предполагали, что ингибирование ротамазной активности иммунофилинов приводит к подавлению пролиферации Т-клеток, что в свою очередь вызывает иммунодепрессорный эффект, свойственный иммунодепрессорным лекарственным препаратам, таким как циклоспорин A, FKBP и рапамицин. Как показали дальнейшие исследования, само по себе ингибирование ротамазной активности недостаточно для осуществления иммунодепрессорной активности (Schreiber et al. , Science, 1990, vol. 250, pp. 556-559). Было продемонстрировано, что способ действия вышеупомянутых комплексов иммунофилина и лекарственного средства обусловлен их взаимодействием с тройными белками-мишенями (Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, pp. 807-815). Комплексы, образованные лекарственным средством и иммунофилином (такие как FKBP-FK506 и FKBP-CsA), связываются с ферментом кальцинейрином, ингибируя передачу сигнала рецепторов Т-клеток, что приводит к пролиферации Т-клеток. Комплекс, образованный рапамицином и FKBP, взаимодействует аналогичным образом с белком RAFT1/FRAP и подавляет передачу сигнала от рецептора IL-2.

Обнаружено, что иммунофилины присутствуют в высоких концентрациях в центральной нервной системе, где их количество в 10-50 раз больше, нежели в иммунной системе. Как оказалось, в нервных тканях иммунофилины оказывают влияние на процесс роста нейрона, синтез оксида азота, а также выделение нейротрансмиттеров.

Пикомолярные концентрации иммунодепрессантов, таких как FK506 и рапамицин, стимулируют внешний рост аксонов у клеток РС12 и сенсорного нерва, в частности, у клеток спинномозговых узлов (DRGs) (Lyons et al., Proc. of Natl. Acad. Sci. , 1994, vol. 91, pp. 3191-3195). В экспериментах, проводимых на целых животных, было установлено, что FK506 стимулирует регенерацию нервов после лицевой нервной хирургии и вызывает функциональное восстановление у животных с повреждениями седалищного нерва.

Удивительным оказался тот факт, что лекарственные препараты, обладающие высоким сродством к FKBP, являются мощными ингибиторами ротамазы, обладающими нейротрофным действием (Lyons et al.). На основании этих открытий было предложено использовать иммунодепрессанты при лечении различных периферических невропатий, а также для усиления процесса восстановления нервов в центральной нервной системе (CNS). Как показали проведенные исследования, причиной нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера (Alzheimer's), болезнь Паркинсона (Parkinson's) и боковой амиотрофический склероз (ALS) может служить потеря или снижение доступности нейротрофного вещества, специфичного для конкретной популяции нейронов, пораженных указанным заболеванием.

Выявлено несколько нейротрофных факторов, воздействующих на определенные популяции нейронов в центральной нервной системе. В частности, было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера возникает в результате уменьшения содержания или исчезновения нервного ростового фактора (NGF). В связи с этим было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера можно лечить экзогенным нервным ростовым фактором или другими нейротрофными белками, такими как мозговой нервный фактор (BDNF), глиальный нервный фактор, цилиарный нейротрофный фактор, а также нейротропин-3, в результате чего будет наблюдаться повышение выживаемости дегенерирующей популяции нейронов.

Клиническое применение указанных белков для лечения различных неврологических заболеваний затруднено сложностями введения и биологической доступности крупных белков по отношению к мишеням нервной системы. Напротив, иммунодепрессорным лекарственным средствам, обладающим нейротрофной активностью, свойственны относительно небольшие размеры, а также великолепные биологическая доступность и специфичность. Вместе с тем, при хроническом применении иммунодепрессантов наблюдается ряд потенциально серьезных побочных эффектов, в том числе нейротоксичность (например, нарушение клубочковой фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз (Корр et al., 1991, J.Am. Soc. Nephrol. 1: 162); неврологические дефициты (например, непроизвольные треморы) или неспецифическая церебральная стенокардия (например, нелокализуемые головные боли (De Groen et al., 1987, Engl. J. Med. 317: 861)); а также сосудистая гипертензия с пристекающими от нее осложнениями (Kahan et al. , 1989, N. Engl. J. Med. 321: 1725).

Для того, чтобы избежать указанных побочных эффектов, ассоциированных с применением иммунодепрессортных соединений, настоящее изобретение предусматривает использование соединений, которые не являются иммунодепрессантами и содержат ингибиторы ротамазы FKBP в виде небольших молекул, служащие для стимуляции роста и регенерации нейронов при различных невропатологических состояниях, когда может быть облегчено восстановление нервов, в частности, при повреждении периферических нервов в результате физической травмы или болезненного состояния, таких как диабет, физическое повреждение центральной нервной системы (спинного или головного мозга), повреждение мозга при сотрясении, а также для лечения неврологических заболеваний, сопровождающихся нейродегенерацией, в том числе болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение касается нового класса нейротрофных соединений, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа. Связанные с указанными белками, рассматриваемые нейротрофные соединения являются мощными ингибиторами ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, конкретно - ферментативной активности ротамазы, в результате чего происходит стимуляция регенерации и удлинения нейронов. Ключевой отличительной особенностью соединений, предусмотренных настоящим изобретением, является отсутствие у них сколь бы то ни было существенной иммуносупрессорной активности в дополнение к их нейротрофной активности.

Предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является нейротрофное соединение, соответствующее формуле: в которой R₁ представляет собой группу, выбранную из числа линейных или разветвленных С₁-С₉алкильных или алкенильных групп, возможно замещенных С₃-С₈циклоалкилом, С₃ или С₅циклоалкилом, С₅-С₇циклоалкенилом или радикалом Аr₁, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть при желании замещены С₁-C₄алкилом, С₁-С₄алкенилом или гидроксилом, а Аr₁ представляет собой радикал, выбранный из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный C₁-С₆алкил или алкенил, С₁-C₄алкоксил или C₁-C₄алкенилоксил, фенокси-группа, бензилокси-группа, а также аминогруппа; Х соответствует группе, выбранной из числа следующих: кислород, сера, метилена (СН₂) или Н₂; Y обозначает группу, представляющую собой кислород или NR₂, где R₂ является водородом либо линейным или разветвленным C₁-С₆алкилом; а Z обозначает остаток, соответствующий линейному или разветвленному С₁-С₆-алкилу или алкенилу; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или нескольким положениям Ar₁, определенным выше; С₃-С₈циклоалкилом; циклоалкилом, присоединенным посредством линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной или алкенильной цепи; либо Аr₂, который представляет собой группу, выбранную из числа следующих: 2-индолил, 3-индолил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиазолил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-, 3- или 4-пиридил, а также фенил, несущий от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный С₁-С₆алкил или алкенил, С₁-С₄алкоксил или С₁-С₄алкенилоксил, фенокси-группа, бензилокси-группа, а также аминогруппа; а Z может быть также представлен фрагментом где R₃ выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного алкила C₁-₈, возможно замещенного С₃-С₈циклоалкилом, или вышеописанным Аг₁, либо незамещенным Аr₁; X₂ является кислородом или NR₅, где R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-C₆ прямого или разветвленного алкила или алкенила; а R₄ выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, линейного или разветвленного С₁-С₅алкила или алкенила, а также линейного или разветвленного С₁-С₅алкила или алкенила, замещенного фенилом; а также его фармацевтически приемлемые соли или гидраты.

Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является нейротрофное соединение, соответствующее формуле в которой R₁ представляет собой С_1-9линейную или разветвленную алкильную или алкенильную группу, возможно замещенную С₃-С₈циклоалкилом, С₃- или С₅циклоалкилом, С₅-С₇циклоалкенилом или Аr₁, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены С_1-4алкилом, С₁-C₄алкенилом или гидроксилом, а Аr₁ выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила или фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный C₁-С₆алкил или алкенил, С₁-С₄алкоксил или C₁-С₄алкенилоксил, фенокси-группа, бензилокси-группа, а также аминогруппа; Z обозначает С_2-6линейный или разветвленный алкил или алкенил; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений, определенным выше Аr₁; С₃-С₈циклоалкилом; циклоалкилом, присоединенным посредством линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной или алкенильной цепи; либо Аr₂, причем Аr₂ выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, или фенила, несущего от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный C₁-С₆алкил или алкенил, С₁-С₄алкоксил или С₁-С₄алкенилоксил, феноксигруппа, бензилоксигруппа, а также аминогруппа; либо его фармацевтически приемлемые соли или гидраты.

Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является нейротрофное соединение, обладающее сродством к иммунофилинам типа FKBP, которые ингибируют ротамазную активность указанного иммунофилина.

Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является способ лечения неврологического заболевания у животного, предусматривающий использование терапевтически эффективного количества соединения, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, которое ингибирует ротамазную активность указанного иммунофилина.

Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является способ активации регенерации и роста нейронов у млекопитающих, предусматривающий воздействие на млекопитающего эффективным количеством нейротрофного соединения, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, которое ингибирует ротамазную активность указанного иммунофилина.

Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является способ предотвращения деградации нервов у животных, предусматривающий воздействие на животного эффективным количеством нейротрофного соединения, обладающего сродством к иммунофилинам типа FKBP, которое ингибирует ротамазную активность указанного иммунофилина.

Еще одним предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является нейротрофное соединение, являющееся N-глиоксил-пролиловым эфиром формулы: в которой R₁ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₅алкильную или алкенильную группу, возможно замещенную С₃-С₆циклоалкилом, или Аr₁, где Аr₁ выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила или фенила; Х выбран из группы, состоящей из кислорода или серы; Y является кислородом; Z является алкилом или алкенилом с линейной или разветвленной цепью, причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений Аr₁, описанным выше, С₃-С₆циклоалкилом или Аr₂, который выбран из группы, состоящей из 2-, 3- или 4-пиридила, либо фенила, несущего от одного до трех заместителей, независимо выбранных из числа водорода или С₁-C₄алкоксила.

Наиболее предпочтительными нейротрофными соединеними, представляющими собой N-глиоксил-пролиловые эфиры, отвечающие приведенной выше формуле, являются следующие: 3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 2-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(2-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)-пирролидинкарбоксилат, 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат, а также 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил]глиоксил)-пирролидинкарбоксилат.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАЦИЙ На фиг. 1 приведена микрофотография спинномозгового узла цыпленка, обработанного различными концентрациями соединения, описанного в примере 17. Как следует из фиг.1, соединение, соответствующее примеру 17 настоящего изобретения, оказывает мощное активирующее действие на удлинение аксонов в культурах сенсорных нейронов. Культуры эксплантов, выделенных на 9-10 день эмбрионального развития цыпленка из спинномозгового узла, обрабатывали различными концентрациями соединения из примера 17. Через 48 часов подсчитывали количество аксонов, длина которых превышала соответствующий показатель для исходного экспланта DRG. Из указанной величины вычитали количество аналогичных аксонов в эксплантах, не обработанных соединением из примера 17, в результате чего получали показатель, характеризующий стимуляцию удлинения аксонов под действием соединения из примера 17. Представлены микрофотографии DRG's, обработанных соединением из примера 17, а также количественное дозо-зависимое удлинение аксонов, элисированное соединением из примера 17.

На фиг.2 графически представлены количественные показатели удлинения аксонов в спинномозговых узлах цыпленка, обработанных различными концентрациями соединения из примера 17. Как следует из фиг. 2, соединение, соответствующее примеру 17 настоящего изобретения, оказывает мощное активирующее действие на удлинение аксонов в культурах чувствительных нейронов. Культуры эксплантов, выделенных на 9-10 день эмбрионального развития цыпленка из спинномозговых узлов, обрабатывали различными концентрациями соединения из примера 17. Через 48 часов подсчитывали количество аксонов, длина которых превышала соответствующий показатель для исходного экспланта DRG. Из указанной величины вычитали количество аналогичных аксонов в эксплантах, не обработанных соединением из примера 17, в результате чего получали показатель, характеризующий стимуляцию удлинения аксонов под действием соединения из примера 17. Представлены количественные зависимости "доза-эффект" удлинения аксонов под действием соединения из примера 17.

Фиг.3 представляет собой микрофотографию срезов седалищного нерва крысы. Как следует из фиг.3, соединение, описанное в примере 1 настоящего изобретения, активирует регенерацию нейронов после повреждения седалищного нерва. Усамцов крыс линии Sprague-Dawley, весящих 150 г, сдавливали седалищные нервы на уровне бедер. В течение последующего 21-го дня указанным крысам ежедневно проводили однократное подкожное введение соединения из примера 1 (30 мг/кг), неактивного соединения (30 мг/кг), либо липидного носителя. Затем животных умерщвляли, выделяли седалищные нервы, получали срезы нервов на участке 2 мм дистальнее повреждения и окрашивали их с помощью серебряного красителя Хольмса (Holmes) (для подсчета количества аксонов), а также Luxol быстрым синим (для выявления ремиелинизации). На данной микрофотографии (увеличение 630х) представлены срезы седалищного нерва у только что прооперированных крыс, а также животных, обработанных носителем, соединением из примера 1, либо неактивным соединением; по 4 животных на группу.

На фиг. 4 графически представлено [³H]-CFT связывание на мкг стриарного мембранного белка. Как видно из фиг.4, нейроиммунофилиновые лиганды, предусмотренные настоящим изобретением, активируют восстановление дофаминовых нейронов мыши после обработки МРТР. Мышам линии CD1, весящим 25 г, ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно вводили 30 мг/кг МРТР. Кроме того, указанным животным ежедневно в течение всего срока применения МРТР, а также последующих 5 дней проводили подкожное введение липидного носителя, соединения из примера 1 (100 мг/кг), либо соединения из примера 17 (40, 20 или 10 мг/кг). Через еще 18 дней мышей умерщвляли, полосатые тела, выделенные из 5 животных каждой группы, объединяли, а затем использовали их для получения препаратов отмытых мембран. Для того, чтобы определить количество транспортеров дофамина на живых нервных окончаниях, оценивали интенсивность связывания [³H]-CFT с препаратами стриарных мембран, полученными из различных групп животных. Интенсивность связывания в присутствии 10 мкМ немеченного CFT служила показателем неспецифического связывания; данную величину вычитали из показателя общей интенсивности связывания, в результате чего получали характеристику специфического [³H]-CFT связывания. Интенсивность связывания служила показателем количества соответствующего белка в стриарных мембранах каждой из экспериментальных групп. Для того, чтобы получить данные о количестве тирозин-гидролазы (ТН) в полосатом теле, в пучках аксонов средней части переднего мозга, а также о нигральном уровне фермента (что является характеристикой функциональных дофаминэргических нейронов), венечные и сагиттальные срезы головного мозга животных, обработанных либо МРТР, либо лекарственным препаратом, окрашивали анти-тирозингидролазным lg.

На фиг.5 приведена гистограмма для [³H]-CFT, построенная для 200 мкг мембранного белка. Как видно из фиг.5, нейроиммунофилиновые лиганды, предусмотренные настоящим изобретением, активируют восстановление дофаминовых нейронов после обработки мышей МРТР в соответствии с методикой, описанной для фиг.4.

Фиг. 6 представляет собой микрофотографию (увеличение 63Ох) венечных и сагиттальных срезов головного мозга. На фиг.6 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозингидроксилазным lg; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить количество ТН в полосатом теле, что является характеристикой функциональных дофаминэргических нейронов.

Фиг.7 представляет собой микрофотографию (увеличение 50х) венечных и сагиттальных срезов головного мозга. На фиг.7 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозингидроксилазным lg; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить нигральные уровни ТН, что является характеристикой функциональных дофаминэргических нейронов.

Фиг. 8 представляет собой микрофотографию (увеличение 400х) венечных и сагиттальных срезов головного мозга. На фиг. 8 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозингидроксилазным lg; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить количество ТН в пучках аксонов средней части переднего мозга, что является характеристикой функциональных дофаминэргических нейронов.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Новые нейротрофные соединения, предусмотренные настоящим изобретением, характеризуются относительно небольшим размером молекул по сравнению с другими известными соединениями, такими как рапамицин, FK506 и циклоспорин, способными связываться с иммунофилинами типа FKBP.

Предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения обладают сродством к белкам, связывающим FK-506, таким как FKBP-12. Неожиданно оказалось, что при своем связывании с FKBP предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения ингибируют пролил-пептидил цис-транс изомеразную или ротамазную активности связывающего белка и стимулируют рост аксонов при отсутствии иммуносупрессорного эффекта.

Конкретнее, настоящее изобретение касается нового класса нейротрофных соединений, соответствующих формуле в которой R₁ представляет собой линейную или разветвленную С₁-С₉алкильную или алкенильную группу, возможно замещенную С₃-С₈циклоалкилом, С₃ или С₅ циклоалкилом, С₅-С₇циклоалкенилом или радикалом Аr₁, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть при желании замещены С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкенилом или гидроксилом, а Аr₁ выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из числа следующих: водород, галоген, гидроксил, нитрогруппа, трифторметил, линейный или разветвленный С₁-С₆алкил или алкенил, С₁-С₄алкоксил или С₁-С₄алкенилоксил, феноксигруппа, бензилоксигруппа, а также аминогруппа; Х является кислородом, серой, метиленом (СН₂) или Н₂; Y является кислородом или NR₂, где R₂ является водородом, либо С₁-С₆алкилом; Z является линейным или разветвленным С₂-С₆алкилом или алкенилом; причем алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений радикалом Аr₁, определенным выше; С₃-С₈циклоалкилом; циклоалкилом, соединенным посредством линейной или неразветвленной С₁-С₆алкильной или алкенильной цепи; либо радикалом Аr₂, который выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C₁-С₆алкила или алкенила, С₁-С₄алкоксила или С₁-С₄алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы, а также аминогруппы; а Z может быть также представлен фрагментом где R₃ выбран из группы, состоящей из линейного или разветвленного C₁-С₈алкила, возможно замещенного С₃-С₈циклоалкилом или вышеописанным радикалом Аr₁, либо незамещенным Ar₁; Х₂ является кислородом или NR₅, где R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, линейного или разветвленного С₁-С₆алкила или алкенила; а R₄ выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, линейного или разветвленного С₁-С₅алкила или алкенила, а также линейного или разветвленного С₁-С₅алкила или алкенила, замещенного фенилом; а также фармацевтически приемлемых солей указанных соединений и их гидратов.

Предпочтительными являются соединения, отвечающие формуле: в которой R₁ представляет собой C₁-С₉алкильную или алкенильную группу с линейной или разветвленной цепью, возможно замещенную С₃-С₈циклоалкилом, С₃ или С₅циклоалкилом, С₅-С₇циклоалкенилом или радикалом Аr₁, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть при желании замещены С₁-С₄алкилом, С₁-С₄алкенилом или гидроксилом, а Ar₁ выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного C₁-С₆алкила или алкенила, C₁-С₄алкоксила или С₁-C₄алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы, а также аминогруппы; Z обозначает линейный или разветвленный С₂-С₆алкил или алкенил; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений описанным выше радикалом Аr₁; С₃-С₈циклоалкил; циклоалкил, соединенной посредством линейной или неразветвленной C₁-С₆алкильной или алкенильной цепи; либо радикалом Аr₂, который выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила, а также фенила, несущих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, линейного или разветвленного С₁-С₆алкила или алкенила, С₁-C₄алкоксила или C₁-С₄алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы, а также аминогруппы; либо фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и их гидраты.

Предпочтительные нейротрофные соединения, представляющие собой пролиловый эфир N-глиоксила, отвечают формуле: в которой R₁ представляет собой линейную или разветвленную C₁-C₅алкильную или алкенильную группу, возможно замещенную С₃-С₆циклоалкилом или радикалом Аr₁, где Ar₁ выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила или фенила; Х выбран из группы, состоящей из кислорода или серы; Y является кислородом; а Z является линейным или разветвленным алкилом или алкенилом; причем указанная алкильная цепь замещена по одному или большему числу положений описанным выше радикалом Ar₁, С₃-С₆циклоалкилом или радикалом Аr₂, который выбран из группы, состоящей из 2-, 3- или 4-пиридила, либо фенила, несущих от одного до трех заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из водорода или С₁-C₄алкоксила.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения существуют в форме стереоизомеров либо энантиомеров, либо диастереоизомеров. Стереохимия в положении 1 (см. формулу 1) является R или S, однако S-конфигурация является предпочтительной. Область настоящего изобретения охватывает энантиомеры, рацемическую форму, а также смеси диастереоизомеров. Разделение энантиомеров и диастереоизомеров можно проводить с помощью методов, хорошо известных специалистам.

Известно, что иммунофилины, такие как FKBP, предпочтительно распознают пептидные субстраты, содержащие мотивы Xaa-Pro-Yaa, где Хаа и Yaa обозначают липофильные аминокислотные остатки (Schreiber et al., 1990, J. Org. Chem, 55, 4984-4986; Harrison and Stein, 1990, Biochemistry, 29, 3813-3816). Модифицированные таким образом соединения, являющиеся пролил-содержащим псевдосимметричными пептидами, несущими липофильные заместители, должны с высокой эффективностью связываться с гидрофобным остовом активного сайта FKBP и ингибировать его ротамазную активность.

В структуру предпочтительных соединений, предусмотренных настоящим изобретением, входят группы R₁, не являющиеся стереохимически объемными по сравнению с известными формой и размером гидрофобного остова в активном сайте молекулы FKBP. В соответствии с этим, очень крупные и/или высоко замещенные группы R₁ должны связываться с активным сайтом FKBP с меньшей эффективностью.

К числу предпочтительных соединений, предусмотренных настоящим изобретением, относятся: 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-фенил-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-циклогексил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-циклогексил-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, (1R)-1,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-фуранил] )этил-2-пирролидинкарбоксилат, 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиенил] )этил-2-пирролидинкарбоксилат, 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-[2-тиазолил] )этил-2-пирролидинкарбоксилат, 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(1,2-диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(2-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)-пирролидинкарбоксилат, 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат, 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(2-тиенил)глиоксил-2-пирролидинкарбоксилат.

Наиболее предпочтительные нейротрофные соединения, представляющие собой N-глиоксил-пролиловые эфиры, принадлежат к числу следующих: 3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 2-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(2-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(4-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат 3-фенил-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат, 3-(3-пиридил)-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил] глиоксил)-пирролидинкарбоксилат, 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-1-циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат, а также 3,3-дифенил-1-пропил (2S)-N-([2-тиенил]глиоксил)-пирролидинкарбоксилат.

Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть использованы в форме солей, образованных неорганическими или органическими кислотами и основаниями. К числу указанных солей, образованных кислотами, принадлежат следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафтилсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоционат, тозилат, а также ундеканоат. К числу солей, образованных основаниями, относятся: соли аммония, соли щелочных металлов (такие как натриевые и калиевые соли), соли щелочноземельных металлов (такие как кальцевые и магниевые соли), соли, образованные органическими основаниями (