Гипогликемическое лекарственное средство, содержащее полигидроксибутилпиразины, новые полигидроксибутилпиразины и способы их получения

Гипогликемическое лекарственное средство, содержащее полигидроксибутилпиразины, новые полигидроксибутилпиразины и способы их получения

Реферат

 

Описывается гипогликемическое лекарственное средство, содержащее в качестве действующего начала по меньшей мере один полигидроксибутилпиразин формулы I, в которой либо (А) каждый из R₉ и R₁₀ означает радикал -СН₂ОН, либо а) R₃ означает метилен, R₄ означает радикал -СНОН- и один из радикалов R₁, R₂, R₅, R₆ означает метилен, -CHF- или -CH(OR₈)-, а каждый из других -СНОН-; б) каждый из R₂ и R₅ означает -СНОН-, R₃ означает метилен и R₁ R₄ и R₆ являются одинаковыми и каждый означает -CH(OR₈)-; в) каждый из R₁ и R₆ означает -СНОН-, R₃ означает метилен и R₂, R₄ и R₅ являются одинаковыми и каждый означает -СН(OR₈)-; г) каждый из R₁, R₄, R₅ и R₆ означает радикал -СНОН- и -R₂-R₃- означает радикал -СН=СН-; либо (Б) каждый из R₁, R₂ R₄, R₅ и R₆ означает радикал -СНОН-, R₃ - метилен, R₉ означает радикал -СН₂ОН, R₁₀ означает -CH₂F, R₈ означает алкил с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, один из его стереоизомеров или одну из его солей. Также описываются полигидроксибутилпиразины формулы I, способы получения полигидроксибутилпиразинов формулы I и применение полигидроксибутилпиразина формулы А в качестве действующего начала лекарственного средства, пригодного для лечения или профилактики диабета и осложнений диабета. 10 с. и 2 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, содержащим в качестве действующего начала по крайней мере одно соединение формулы (I) или один из его стереоизомеров или одну из его солей, к новым соединениям формулы (I), их стереоизомерам и их солям и способу их получения. В формуле (I): либо (А) каждый из R₉ и R₁₀ означает радикал -СН₂ОН и либо а) R₅ означает метилен, R₄ означает радикал -СНОН- и один из радикалов R₁, R₃, R₅ и R₆ означает карбонил, метилен, -CHF-, -CH(NHR₇)- или -CH(OR₈)-, а каждый из других означает радикал -СНОН-; б) каждый из R₂ и R₅ означает радикал -СНОН-, R₃ означает метилен и R₁, R₄ и R₅ являются одинаковыми и каждый означает карбонил, метилен, -CHF-, -CH(NHR₇)- или -СН(OR₈)-; в) каждый из R₁ и R₆ означает радикал -СНОН-, R₃ означает метилен и R₂, R₄ и R₅ являются одинаковыми и каждый означает карбонил, метилен, -CHF-, -CH(NHR₇)- или -CH(OR₈)-; г) каждый из R₁, R₄, R₅ и R₆ означает радикал -СНОН- и -R₃-R₅- означает радикал -СН=СН-; либо (Б) каждый из R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ означает радикал -СНОН-, R₃ означает метилен, R₉ означает радикал -CH₂F или -СН₂ОН, R₁₀ означает радикал -CH₂F или -СН₂OН, причем R₉ и R₁₀ оба одновременно не означают радикал -СН₂ОН; R₇ означает атом водорода или алкил, -СО-алк, -СО-Аr или -СО-Гет; R₈ означает алкил, алк-СООН или -алк-ОН; алк означает алкил; Ar означает фенил или фенил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из атома галогена, алкила, алкокси, алкоксикарбонила, амино, моноалкиламино или диалкиламино; Гет означает насыщенный или ненасыщенный моно-, ди- или тригетероцикл, содержащий 1-9 атомов углерода и один или несколько гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из атомов кислорода, серы и азота.

В указанных выше и приводимых ниже определениях алкильные и алкоксильные радикалы и алкильные и алкоксильные части содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, и атомами галогена являются атомы хлора, фтора, иода и брома.

Соединения формулы (I), включающие несколько асимметрических атомов углерода, имеют стереоизомерные формы. Эти различные стереоизомеры составляют часть изобретения. Кроме того, соединения, в которых -R₂-R₃- означает радикал -СН=СН-, могут находиться в цис- или транс-форме; эти формы также составляют часть изобретения.

Предпочтительно Гет означает гетероцикл, выбираемый из циклов: 2-, 3- или 4-пиридил, имидазолил, тиазолил и оксазолил.

Иными словами, соединения формулы (I) отвечают следующим формулам: в которых R означает карбонил, метилен, -СНF-, -CH(NHR₇)- или -CH(OR₈)-, R₇, R₈, R₉ и R₁₀ имеют вышеуказанные значения; их стереоизомерные формы и цис- и транс-формы соединений, включающих цепь -СН=СН-.

Предпочтительными лекарственными средствами являются такие, которые содержат в качестве действующего начала по крайней мере одно соединение формулы (I), выбираемое из следующих соединений: 1-[5-(3R,4-дигидрокси-2-оксобутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,23,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-фтор-3R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-фтор-3R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R,2S,3R, 4-тетраол; 1-[5-(2S-aмино-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-aминo-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(N-метил)aмино-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(N-метил)aмино-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(N-этил)aмино-3S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R, 4-тетраол; 1-[5-(2R-(N-этил)aмино-3S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R, 4-тетраол; 1-[5-(2S-(N-н-бутил)амино-3S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(N-н-бутил)амино-3S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(N-бензил)амино-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(N-бензил)амино-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(N-ацетил)амино-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(N-ацетил)амино-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(N-бутаноил)амино-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(N-бутаноил)амино-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(N-бензоил)амино-3S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(N-бензоил)амино-3S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-метокси-3R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-метокси-3R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-этокси-3R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-этокси-3R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-н-бутокси-3S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-н-бутокси-3R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(2-гидроксиэтил)окси-3R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(2-гидроксиэтил)окси-3R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(3-гидрокси-н-пропил)окси-3R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(3-гидрокси-н-пропил)окси-3R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(карбоксиметил)окси-3R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(карбоксиметил)окси-3R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-(3-карбокси-н-пропил)окси-3R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-(3-карбокси-н-пропил)окси-3R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S,4-дигидрокси-3-оксобутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1- [5-(3R-фтоp-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-фтор-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(N-метил)амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(N-метил)амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(N-этил)амино-2R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R, 4-тетраол; 1-[5-(3S-(N-этил)амино-2R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R, 4-тетраол; 1-[5-(3R-(N-н-бутил)амино-2R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(N-н-бутил)амино-2R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(N-бензил)амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(N-бензил)амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(N-ацетил)амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(N-ацетил)амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(N-бутаноил)амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(N-бутаноил)амино-2R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(N-бензоил)амино-2R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(N-бензоил)амино-2R,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-метокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-метокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-этокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-этокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S, 3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-н-бутокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-н-бутокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(2-гидроксиэтил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(2-гидроксиэтил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(3-гидрокси-н-пропил)окси-2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(3-гидрокси-н-пропил)окси-2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(карбоксиметил)окси-2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(карбоксиметил)окси-2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3R-(3-карбокси-н-пропил)окси-2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S-(3-карбокси-н-пропил)окси-2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 4-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-1,3S,4R-тригидроксибутан-2-он; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-фторбутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-фторбутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-аминобутан-1R,2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-аминобутан-1R,2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-(N-метил)аминобутан-1R, 2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-(N-метил)аминобутан-1R, 2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-(N-этил)аминобутан-1R, 2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-(N-этил)аминобутан-1R, 2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-(N-н-бутил)аминобутан-1R,2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-(N-н-бутил)аминобутан-1R,2R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-(N-бензил)аминобутан-1R, 2R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-(N-бензил)аминобутан-1R, 2R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-(N-ацетил)аминобутан-1R, 2R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-(N-ацетил)аминобутан-1R, 2R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-(N-бутаноил)аминобутан-1R,2R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-(N-бутаноил)аминобутан-1R,2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-(N-бензоил)аминобутан-1R,2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-(N-бензоил)аминобутан-1R,2R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-метоксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-метоксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -3R-этоксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -3S-этоксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -3R-н-бутоксибутан-1R,2S, 4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -3S-н-бутоксибутан-1R,2S, 4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-(2-гидроксиэтил)оксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-(2-гидроксиэтил)оксибутан-lR,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -3R-(3-гидрокси-н-пропил)оксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -3S-(3-гидрокси-н-пропил)оксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3R-(карбоксиметил)оксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-3S-(карбоксиметил)оксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -3R-(3-карбокси-н-пропил)оксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -3S-(3-карбокси-н-пропил)оксибутан-1R,2S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-1R,3R,4-тригидроксибутан-2-он; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-фторбутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-фopбyтaн-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R-аминобутан-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S-aминобyтaн-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-(N-метил)аминобутан-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-(N-метил)аминобутан-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-(N-этил)аминобутан-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-(N-этил)аминобутан-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-(N-н-бутил)аминобутан-1S,3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-(N-н-бутил)аминобутан-1S,3S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-(N-бензил)аминобутан-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-(N-бензил)аминобутан-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-(N-ацетил)аминобутан-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-(N-ацетил)аминобутан-1S, 3S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-(N-бутаноил)аминобутан-1S,3S,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-(N-бутаноил)аминобутан-1S,3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-(N-бензоил)аминобутан-1S,3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-(N-бензоил)аминобутан-1S,3S,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-метоксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-метоксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R-этоксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S-этоксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R-н-бутоксибутан-1R,3R, 4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S-н-бутоксибутан-1R,3R, 4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-(2-гидроксиэтил)оксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-(2-гидроксиэтил)оксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R-(3-гидрокси-н-пропил)оксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S-(3-гидрокси-н-пропил)оксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R-(карбоксиметил)оксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S-(карбоксиметил)оксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R-(3-карбокси-н-пропил)оксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 3R, 4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S-(3-карбокси-н-пропил)оксибутан-1R,3R,4-триол; 1-[5-(2S, 4-дигидрокси-3-оксобутил)пиразин-2-ил] -2S,4-дигидроксибутан-1,3-дион; 4-[5-(2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-фтор-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-дифторбутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-фтор-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-дифторбутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R,4R-диаминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-амино-2S, 4-дигидроксибутил) пиразин-2-ил]-2S,4S-диаминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(N-метил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R,4R-ди(N-метил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-N-метил)амино-2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S,4S-ди(N-метил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(N-этил)амино-2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R,4R-ди(N-этил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(N-этил)амино-2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S,4S-ди(N-этил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(N-н-бутил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(N-н-бутил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(N-н-бутил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(N-н-бутил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(N-бензил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил1-2R, 4R-ди(N-бензил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(N-бензил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(N-бензил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(N-ацетил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(N-ацетил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(N-ацетил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(N-ацетил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(N-бутаноил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(N-бутаноил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(N-бутаноил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(N-бутаноил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(N-бензоил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(N-бензоил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(N-бензоил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(N-бензоил)аминобутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-метокси-2S, 4-дигидроксибутил) пиразин-2-ил] -2R,4R-диметоксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-метокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S,4S-диметоксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-этокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-диэтоксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-этокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-диэтоксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-н-бутокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R,4R-ди-н-бутоксибутан- 1,3S-диол; 1-[5-(3S-н-бутокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S,4S-ди-н-бутоксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(2-гидроксиэтил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(2-гидроксиэтил)оксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(2-гидроксиэтил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(2-гидроксиэтил)оксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(3-гидрокси-н-пропил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R,4R-ди(3-гидрокси-н-пропил)оксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(3-гидрокси-н-пропил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин- 2-ил] -2S,4S-ди(3-гидрокси-н-пропил)оксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(карбоксиметил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R,4R-ди(карбоксиметил)оксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(карбоксиметил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S,4S-ди(карбоксиметил)оксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R-(3-карбокси-н-пропил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R,4R-ди(3-карбокси-н-пропил)оксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S-(3-карбокси-н-пропил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S,4S-ди(3-карбокси-н-пропил)оксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3R, 4-дигидрокси-2-оксобутил)пиразин-2-ил] -3R,4-дигидроксибутан-1,2-дион; 4-[5-(2S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-фтор-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-дифторбутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-фтор-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-дифторбутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R,4R-диаминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S,4S-диаминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(N-метил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R,4R-ди(N-метил)-аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(N-метил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S,4S-ди(N-метил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(N-этил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R,4R-ди(N-этил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(N-этил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S,4S-ди(N-этил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(N-н-бутил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(N-н-бутил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(N-н-бутил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(N-н-бутил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(N-бензил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] 2R, 4R-ди(N-бензил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(N-бензил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] - 2S, 4S-ди(N-бензил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(N-ацетил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(N-ацетил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(N-ацетил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(N-ацетил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(N-бутаноил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(н-бутаноил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(N-бутаноил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(N-бутаноил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(N-бензоил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(N-бензоил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(N-бензоил)амино-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(N-бензоил)аминобутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-метокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R,4R-диметоксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-метокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S,4S-диметоксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-этокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-диэтоксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-этокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-диэтоксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-н-бутокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R,4R-ди-н-бутоксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-н-бутокси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S,4S-ди-н-бутоксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(2-гидроксиэтил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R, 4R-ди(2-гидроксиэтил)оксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(2-гидроксиэтил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S, 4S-ди(2-гидроксиэтил)оксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(3-гидрокси-н-пропил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2R,4R-ди(3-гидрокси-н-пропил)оксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(3-гидрокси-н-пропил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S,4S-ди(3-гидрокси-н-пропил)оксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(карбоксиметил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2R,4R-ди(карбоксиметил)оксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(карбоксиметил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]-2S,4S-ди(карбоксиметил)оксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3R-(3-карбокси-н-пропил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин- 2-ил] -2R,4R-ди(3-карбокси-н-пропил)оксибутан-1,3S-диол; 4-[5-(3S-(3-карбокси-н-пропил)окси-2S, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] -2S,4S-ди(3-карбокси-н-пропил)оксибутан-1,3S-диол; 1-[5-(3S,4-дигидрокси-1Е-бутенил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 4-фтор-1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3S-триол; 1-[5-(4-фтоp-2S, 3S-дигидpoкcибyтил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол, и их солей с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой.

Особенно предпочтительными являются лекарственные средства, которые содержат в качестве действующего начала по крайней мере одно соединение формулы (I), в которой: либо (А) каждый из R₉ и R₁₀ означает радикал -СН₂ОН и либо а) R₃ означает метилен, R₄ означает радикал -СНОН- и один из радикалов R₁, R₂, R₅, и R₆ означает радикал -СНF- или -CH(OR₈)-, а каждый из других означает радикал -СНОН-; б) каждый из R₂ и R₅ означает радикал -СНОН-, R₃ означает метилен и R₁, R₄ и R₆ являются одинаковыми и каждый означает радикал -CH(OR₈)-; в) каждый из R₁ и R₆ означает радикал -СНОН-, R₃ означает метилен и R₂, R₄ и R₅ являются одинаковыми и каждый означает радикал -CH(OR₈)-; г) каждый из R₁, R₄, R₅ и R₆ означает радикал -СНОН- и -R₂-R₃- означает радикал -СН=СН-; либо (Б) каждый из R₁, R₂, R₄, R₅ и R₆ означает радикал -СНОН-, R₃ означает метилен, R₉ означает радикал -СН₂ОН, R₁₀ означает радикал -CH₂F; R₈ означает алкил; их стереоизомеры, цис- и транс-формы соединений, в которых -R₂-R₃- означает цепь -СН=СН-, и их соли с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой.

Еще более предпочтительными лекарственными средствами являются такие, которые содержат в качестве действующего начала по крайней мере одно соединение формулы (I), выбираемое из следующих соединений: 1-[5-(3S,4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(3S,4-дигидрокси-1Е-бутенил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S-метокси-3R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2R-фтор-3R, 4-дигидроксибутил)пиразин-2-ил] бутан-1R, 2S,3R,4-тетраол; 1-[5-(2S,4-дигидрокси-3R-метоксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R,4-тетраол; 4-[5-(3R, 4-дигидрокси-2S-метоксибутил)пиразин-2-ил] -3R,4R-диметоксибутан-1,2-диол; 4-фтор-1-[5-(2S,3R,4-тригидроксибутил)пиразин-2-ил]бутан-1R,2S,3R-триол, и их соли с неорганической или органической фармацевтически приемлемой кислотой.

Соединение формулы (А) известно (Carbohydr. Res. , 77, 205 [1979] ), но для него не описано никакого фармакологического свойства.

Другие соединения формулы (I), их стереоизомеры и их соли являются новыми и в качестве таковых составляют часть изобретения.

Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения, указанные в перечне предпочтительных лекарственных средств за исключением соединения формулы (А).

Соединения формулы (I), в которых каждый из R₉ и R₁₀ означает радикал -СН₂ОН и либо R₃ означает метилен, R₄ означает радикал -СНОН- и один из радикалов R₁, R₂, R₅ и R₆ означает карбонил, а каждый из других означает радикал -СНОН-, либо каждый из R₁ и R₆ означает радикал -СНОН-, R₃ означает метилен и R₂, R₄ и R₅ являются одинаковыми и каждый означает карбонил, либо каждый из R₂ и R₅ означает радикал -СНОН-, R₃ означает метилен и R₁, R₄ и R₆ являются одинаковыми и каждый означает карбонил, могут быть получены путем окисления производного, выбираемого из соединений формул в которых Ra означает триалкилсилил, алкилдифенилсилил или диалкилфенилсилил, Rb означает фенил, незамещенный или замещенный по крайней мере одним алкоксилом, и Rc означает алкил или фенил, или стереоизомера такого производного с последующим удалением защитных для гидроксильных функций групп.

Предпочтительными триалкилсилильными, алкилдифенилсилильными или диалкилфенилсилильными радикалами являются триметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и диметилфенилсилил.

Реакцию окисления осуществляют любым известным способом окисления спиртовых функций и особенно способами, описанными D. SWERN и др., Synthesis, 165 (1981) и Т.Т. TIDWELL, Synthesis, 857 (1990). Предпочтительно это окисление осуществляют в диметилсульфоксиде в присутствии оксалилхлорида и триэтиламина при температуре в диапазоне от -78 до 0^oС.

Удаление защитных для гидроксильных функций групп осуществляют любым известным способом удаления защитных групп и особенно способами, описанными T. W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991), или S.V. LEY и др., Tetrahedron, 46, 4995 (1990). Предпочтительно используют трифторуксусную кислоту при температуре в диапазоне от 0 до 100^oС или тетра-(н-бутил)аммонийфторид в тетрагидрофуране при температуре около 25^oС.

Производные формул (II) и (III) могут быть получены путем воздействия 2,2-диметоксипропана на 2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-5-(2,3,4-тригидроксибутил)пиразин или один из его стереоизомеров и разделения производных формул (II) и (III).

Эту реакцию обычно проводят в реакционных условиях, описанных T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Предпочтительно работают в присутствии кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре в диапазоне от 0 до 100^oС.

Производные формул (IV) и (V) могут быть получены путем воздействия 2,2-диметоксипропана на 2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-5-(2,3,4-тригидроксибутил)пиразин, гидроксильные группы которого на конце цепи предварительно блокированы с помощью триалкилсилилхлорида или алкилдифенилсилилхлорида, или диалкилфенилсилилхлорида, или стереоизомер такого производного, затем разделения производных формул (IV) и (V).

Эту реакцию обычно проводят в реакционных условиях, описанных T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Предпочтительно работают в присутствии кислоты, такой как п-толуолсульфокислота, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре в диапазоне от 0 до 100^oС.

Защиту концевых гидроксильных групп обычно осуществляют в реакционных условиях, описанных T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Предпочтительно работают в пиридине, при температуре в диапазоне от 0 до 30^oС.

Производные формул (VI) и (VII) могут быть получены путем воздействия бензальдегида, фенильная группа которого незамещена или замещена по крайней мере алкоксилом, или бензальдегиддиалкилацеталя, фенильная группа которого незамещена или замещена по крайней мере алкоксилом (как, например, бензальдегиддиметилацеталь), на 2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-5-(2,3,4-тригидроксибутил)пиразин или один из его стереоизомеров.

Эту реакцию обычно проводят в реакционных условиях, описанных R.S. COLEMAN и др. , J. Org. Chem., 57, 3732 (1992). Предпочтительно работают в присутствии кислоты, такой как D-камфорсульфокислота, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре в диапазоне от 0 до 100^oС.

Производные формул (VIII) и (IX) соответственно могут быть получены путем воздействия 1, 3-дихлор-1,1,3,3- тетраалкилдисилоксана или 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетрафенилдисилоксана, с одной стороны, или диалкилсилилдихлорида, или диалкилсилилбис(трифторметансульфоната), или дифенилсилилдихлорида, или дифенилсилилбис(трифторметансульфоната), с другой стороны, на 2-(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)-5-(2,3,4-тригидроксибутил)пиразин или один из его стереоизомеров, обычно в реакционных условиях, описанных T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Предпочтительно работают в пиридине в присутствии соответственно 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетраизопропилдисилоксана или диизопропилсилилбис(трифторметансульфоната) при температуре в диапазоне от 0 до 30^oС.

2-(1,2,3,4-Тетрагидроксибутил)-5-(2, 3, 4-тригидроксибутил)пиразин и его стереоизомеры могут быть получены либо из одной или двух аминоальдоз ОНС-СН(NH₂) -(СНОН)₃-СН₂OН, или одного из ее стереоизомеров в кислой среде и более предпочтительно в уксуснокислой среде, и предпочтительно работая при температуре в диапазоне от 15 до 100^oС; либо из одной или двух кетоз НОСН₂-СО-(СНОН)₃-СН₂ОН, или одного из ее стереоизомеров путем воздействия формиата аммония и работая предпочтительно при температуре в диапазоне от 15 до 100^oС, и предпочтительно в водной среде.

Аминоальдоза ОНС-СН(NН₂) - (СНОН)₃-СН₂OН и ее стереоизомеры являются продажными продуктами или могут быть получены путем использования или адаптации способов, описанных, например, в: (а) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976), которые состоят в превращении альдегидной функции соответствующей альдозы в нитроэтиленовую группу с помощью нитрометана в основной среде (как, например, этилат натрия), затем в обработке полученного продукта последовательно насыщенным раствором гидроксида аммония при температуре 20-30^oС, гидроксидом бария в водном растворе при температуре 20-30^oС и, наконец, разбавленной (10-15%-ной) серной кислотой при температуре 20-30^oС; (б) "The Amino Sugar", изд. R.W.JeanIoz, Academic Press, New York, 1969, с. 1, или "The Carbohydrates", изд. W. Pigman и D. Horton, Academic Press, New-York, том IB, 1980, с. 664, которые состоят в превращении альдегидной функции соответствующей альдозы в иминогруппу из первичного ароматического амина (например, анилина), затем во введении во взаимодействие последовательно с цианистоводородной кислотой при температуре 0-20^oС и водородом в присутствии палладия в растворителе, таком как простой эфир (например, тетрагидрофуран) или алифатический спирт (например, этанол или метанол), при температуре 20-50^oС.

Кетоза НОСН₂-СО-(СНОН)₃-СН₂ОН и ее стереоизомеры являются продажными продуктами или могут быть получены путем использования или адаптации способов, описанных, например, в: (a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958), которые состоят во введении во взаимодействие соответствующей альдозы либо с основанием, таким как гидроксид кальция, гидроксид натрия, пиридин, хинолин, либо с кислотой, такой как серная кислота, в водном растворе или без растворителя при температуре 20-50^oС; (б) Tetrahedron Asymmetry, 7 (8), 2185 (1996); J. Am. Chem. Soc., 118 (33), 7653 (1996); J. Org. Chem., 60 (13), 4294 (1995); Tetrahedron Lett., 33 (36), 5157 (1992); J. Am. Chem. Soc., 113 (17), 6678 (1991); Angew. Chem. , 100 (5), 737 (1988); J. Org. Chem., 57, 5S99 (1992), которые состоят, например, в конденсации либо гидроксипирувальдегида, 1,3-дигидроксиацетона, 1,3-дигидроксиацетонмонофосфата или гидроксипирувиновой кислоты с 2-гидроксиацетальдегидом, замещенным в положении 2, в случае необходимости, оптически чистым, в присутствии, в случае необходимости, фермента, такого как транскетолаза. Эту реакцию обычно проводят в водном растворе при температуре 20-50^oС, в случае необходимости, в присутствии основания (как, например, гидроксид натрия), хлорида бария, хлорида магния или хлорида цинка. Производные, включающие 2-гидроксиацетальдегидную группу, являются продажными продуктами или могут быть получены из альдоз путем использования или адаптации способов, описанных Р. Collins, R. Ferrier, Monosaccharides, their Chemistry and their Roles in Natural Products, изд. J. Wiley (1995); M. Bois, Carbohydrate Building Bloks, изд. J. Wiley (1996).

Соответствующие альдозы и их стереоизомеры являются продажными продуктами или могут быть получены: а) из имеющихся в продаже альдоз: - путем реакций эпимеризации при использовании или адаптации способов, описанных в Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958), особенно в основной среде, с помощью водного разбавленного (0,03-0,05%-ного) раствора гидроксида натрия при температуре 20-40^oС; - путем реакций удлинения цепи при использовании или адаптации способов, описанных в "The Carbohydrates", изд. W. Pigman и D. Horton, Academic Press, New-York, том 1А, 133 (1972), и особенно путем образования циангидрина исходной альдозы (например, путем воздействия цианида натрия в водном растворе при температуре 10-30^oС и в присутствии гидроксида натрия при рН, составляющем около 9), затем гидролиза таким образом полученной цианогруппы до соответствующей кислоты путем использования или адаптации способов, описанных в "Organic Synthesis", том I, с. 436, и том III, с. 85 (например, с помощью соляной кислоты или концентрированной серной кислоты, в водном растворе при температуре от 20^oС до температуры кипения реакционной среды), затем путем восстановления карбоксильной функции в соответствующий альдегид при использовании или адаптации способов, описанных в J. Am. Chem. Soc., 71, 122 (1949), особенно с помощью боргидрида щелочного металла (например, боргидрида натрия), в водном растворе при температуре от 20^oС до температуры кипения реакционной среды; - путем реакций укорачивания цепей при использовании или адаптации способов, описанных в "The Carbohydrates", изд. W. Pigman и D. Horton, Academic Press, New-York, том IВ, 1980, с. 929, или Chem. Ber., 83, 559 (1950), и особенно путем превращения альдегидной функции альдозы в соответствующий гидроксиламин при использовании или адаптации способов, описанных в "Organic Synthesis", том II, с. 314 (например, с помощью гидроксиламингидрохлорида, в водном растворе и в присутствии основания, такого как карбонат натрия, при температуре 20-50^oС), затем воздействия 3,4-динитрофторбензола в присутствии диоксида углерода и основания, такого как гидрокарбонат натрия, в водном растворе и алифатического спирта (например, изопропанола), при температуре 50-80^oС; б) из соответствующих аллиловых спиртов путем использования или адаптации способов, описанных в Science, 220, 949 (1983), и особенно с помощью трет-бутилгидропероксида в присутствии комплекса титана(IV), такого как комплекс изопропилата титана(IV) с оптически чистым диалкилтартратом (например, диэтилтартратом), с последующим последовательным воздействием тиофенолята натрия, п-хлорнадбензойной кислоты в уксусном ангидриде и диизопропилалюминийгидрида.

Соединения формулы (I), в которых каждый из R₉ и R₁₀ означает радикал -СН₂ОН и либо R₃ означает метилен, R₄ означает радикал -СНОН- и один из радикалов R₁, R₂, R₅, и R₆ означает метилен, а каждый из других означает радикал -СНОН-, либо каждый из R₁ и R₆ означает радикал -СНОН-, R₃ означает метилен и R₂, R₄ и R₆ являются одинаковыми и каждый означает метилен, либо каждый из R₂ и R₅ означает радикал -СНОН- и каждый из R₁, R₃, R₄ и R₆ означает метилен, могут быть получены путем реакции конденсации алкилхлортионокарбоната или фенилхлортионокарбоната с производным формулы (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) или (IX), в которых Ra означает триалкилсилил, алкилдифенилсилил или диалкилфенилсилил, Rb означает фенил, незамещенный или замещенный по крайней мере алкоксилом, и Rc означает алкил или фенил, или со стереоизомером такого производного, затем восстановления полученного продукта и удаления защитных для гидроксильных функций групп.

Реакции конденсации и восстановления обычно осуществляют в реакционных условиях, описанных D.H.R. BARTON, J. Chem. Soc. Perkin, I, 1574 (1975), и Н. PAULSEN и др., Liebigs Ann. Chem., 735 (1992). В случае реакции конденсации предпочтительно работают в инертном растворителе, таком как хлорсодержащий растворитель (например, дихлорметан), простой эфир (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), в присутствии акцептора кислоты, такого как органическое основание, как пиридин или 4-диметиламинопиридин, при температуре около 20^oС, а в случае реакции восстановления предпочтительно работают с помощью трибутилоловогидрида и азобис(2-метилпропионитрила), в инертном растворителе, таком как ароматический растворитель (например, бензол, толуол), при температуре 80-110^oС. Удаление защитных групп осуществляют, как указано выше.

Соединения формулы (I), в которых (А) каждый из R₉ и R₁₀ означает радикал -СН₂ОН и либо R₃ означ