Замещенные производные диамино-1,3,5-триазина, способы их получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Замещенные производные диамино-1,3,5-триазина, способы их получения, промежуточный продукт, фармацевтическая композиция и способ ее получения

Реферат

 

Описываются замещенные производные диамино-1,3,5-триазина общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли прибавления кислот или их стереохимически изомерные формы, где R¹ и R², каждый, независимо, обозначают водород; гидрокси; амино; С_1-6алкилокси; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; фенил, замещенный цианогруппой; моно- или ди(С_1-6алкил)аминокарбонил; дигидро-2 (3Н)фуранон; С_1-6алкил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, гидрокси, гидрокси С_1-6алкилокси, карбоксила, моно- или ди(С_1-6алкил)амино, С_1-6алкилоксикарбонила и тиенила; или R¹ и R², взятые вместе, могут образовывать азидо или моно- или ди (С_1-6алкил) амино С_1-4алкилиден; R³ обозначает водород; фенил, замещенный цианогруппой; С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкилоксикарбонил; С_1-6алкил, незамещенный или замещенный С_1-6алкилоксикарбонилом; R⁴ и R⁸, каждый, обозначают водород; R⁵ и R⁷ обозначают водород или циано; R⁶ означает циано или аминокарбонил; L обозначает С_3-10алкенил или С_1-10алкил, замещенный одним или двумя заместителям, независимо выбранными из С_3-7циклоалкила, индолила, замещенного галогеном, фенила, незамещенного или замещенного 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С_1-6алкила, С_1-6алкилокси, тригалогенметила, тригалогенметилокси, С_1-6алкилкарбонила. Промежуточные соединения формулы VII, используемые в их синтезе фармацевтическая композиция, ингибирующая репликацию вируса иммунодефицита человека, способ ее получения и способы получения соединений I. 11 с. и 6 з.п.ф-лы, 7 табл.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами. Изобретение также относится к способам получения таких новых соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные новые соединения, а также к применению указанных соединений в качестве лекарственного средства.

Соединения, близкие по структуре к настоящим новым соединениям, известны из уровня техники. DE-2121694, опубликованный 25 ноября 1971, описывает некоторые s-триазины, используемые в качестве противовоспалительных, транквилизирующих, противовирусных, спазмолитических, гипогликемических, диуретических и вазодиляторных средств и для модификации секреции гормона коры надпочечников. В DE-2226474, опубликованном 22 февраля 1973, описаны производные диамино-1,3,5-триазина, обладающие повышающей гормональную секрецию активностью и противовоспалительным действием. Замещенные триазины, обладающие диуретической активностью, опубликованы в Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31: 283-292 (1973). Ряд 2,4-диамино-триазинов получен Келарев и др. Хим. Гетероцикл. Соед. , 1392-1397 (1987) и Келарев и др. Хим. Гетероцикл. Соед., 1395-1399 (1992). Получение 2-амино-4-бензил-6-o-толуидино-s-триазина описано Yuki Y. et al., Kobunshi Kagaku, 26:141-147 (1969). Применение аралкилгуанаминов, в частности 2-амино-4-анилино-6-бензил-s-триазина, для производства смол описано в US-2817614, выданном 24 декабря 1957.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I) эффективно ингибируют репликацию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и, следовательно, могут использоваться для лечения индивидуумов, инфицированных ВИЧ.

Настоящее изобретение касается применения соединений формулы и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотой и стереохимически изомерных форм, где R¹ и R², каждый независимо, выбраны из водорода, гидрокси, амино, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилкарбонила, C_1-6алкилоксикарбонила, Аr¹, моно- или ди(C_1-6алкил) амино, моно- или ди(C_1-6алкил) аминокарбонила, дигидро-2(3Н)-фуранона, C_1-6алкила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, гидрокси, гидрокси C_1-6алкилокси, карбоксила, моно- или ди(С_1-6алкил) амино, C_1-6алкилоксикарбонила и тиенила, или R¹ и R², взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, азидо или моно- или ди (C_1-6алкил) амино С_1-4алкилиден; R³ обозначает водород, Аr¹, C_1-6алкилкарбонил, C_1-6алкил, C_1-6алкилоксикарбонил, C_1-6алкил, замещенный C_1-6алкилокси-карбонилом, и R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, каждый, независимо выбраны из водорода, гидрокси, галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, тригалогенметила или тригалогенметилокси; L обозначает C_1-10алкил, С_3-10алкенил, С_3-10алкинил, С_3-7циклоалкил или L обозначает C_1-10алкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С_3-7циклоалкила; индолила или индолила, замещенного одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси, C_1-6алкилкарбонила; фенила или фенила, замещенного одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси, C_1-6алкилкарбонила, и Ar¹ - фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, нитро или трифторметила; для получения лекарственного средства для лечения субъектов, страдающих от инфекции ВИЧ (вируса иммунодефицита человека).

Изобретение также касается новых соединений формулы их фармацевтически приемлемых аддитивных солей с кислотой и стереохимически изомерных форм, где заместители такие же, как указаны для формулы (I), при условии, что соединения от (а) до (о) (см. табл. А) не включены.

Условие предназначено для исключения соединений от (а) до (f), которые описаны в DE-2121694 и DE-2226474; соединения (g), описанного в DE-2226474; соединений от (h) до (k), описанных Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973); соединений (1), описанных Келарев В.И. и др., Хим. Гетероцикл. Соед. , 1392-1397 (1987); соединения (m), описанного в Келарев В.И. и др., Хим. Гетероцикл. Соед. , 1395-1399 (1992); соединения (n), описанного Yuki Y. et al. , Kobunshi Kagaku, 26: 141-147 (1969), и соединения (о), описанного в US-2817614.

Как используется в предшествующих определениях и далее здесь, галоген обозначает фтор, хлор, бром и иод, C_1-2алкил включает метил и этил, C_1-3алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 3 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил и т.п.; _1-4алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, как определено для C_1-3алкила, а также их более высокие гомологи, содержащие 4 атома углерода, такие как, например, бутил и т.п.; C_1-6алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, как определено для С_1-4алкила, а также более высокие гомологи их, содержащие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, пентил или гексил; _3-6алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, пропил, бутил, пентил, гексил и т.п.; С_2-6алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, как определено для С_3-6алкила, а также этил; C_1-10алкил обозначает насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, как определено для С_1-6алкила, а также их более высокие гомологи, содержащие от 7 до 10 атомов углерода, такие как, например, гептил, октил, нонил и децил; С_1-4алкилиден обозначает двухвалентные углеводороды с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, этилиден, пропилиден, бутилиден и т.п.; С_3-7циклоалкил является родовым понятием для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; С_3-10алкенил обозначает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 10 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил, 3-гептенил, 2-октенил, 2-ноненил, 2-деценил и т.п., при этом атом углерода, прикрепленный к триазиновому кольцу, является предпочтительно алифатическим атомом углерода; С_3-10алкинил обозначает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие одну тройную связь и имеющие от 3 до 10 атомов углерода, такие как, например, 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-гексинил, 3-гептинил, 2-октинил, 2-нонинил, 2-децинил и т.п., при этом атом углерода, прикрепленный к триазиновому кольцу, является предпочтительно алифатическим атомом углерода; C_1-6алкандиил характеризует двухвалентные насыщенные углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры.

Фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой, указанные выше, обозначают терапевтически активные нетоксичные солевые формы присоединения кислот, которые могут давать соединения формулы (I) или (I'). Соединения формулы (I) или (I'), которые имеют свойства оснований, могут быть преобразованы в их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой путем обработки указанной основной формы подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например гидрохлорная или гидробромная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.

Термин аддитивные соли также включает гидраты и сольватные аддитивные формы, которые способны образовывать соединения формулы (I) или (I'). Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.

Термин стехиометрически изомерные формы соединений формулы (I) или (I'), указанные выше, обозначает все возможные соединения, полученные из тех же атомов, соединенных в той же последовательности связей, но имеющие различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми, которые могут иметь соединения формулы (I) или (I'). Если не оговорено или не указано иного, химическое обозначение соединения охватывает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, которые может иметь указанное соединение. Указанная смесь может содержать все диастереомеры и/или энантиомеры основной молекулярной структуры указанного соединения. Все стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) или (I') как в чистом виде, так и в смеси друг с другом входят в объем настоящего изобретения.

Некоторые из соединений формулы (I) или (I') могут также существовать в таутомерных формах. Такие формы, хотя и не указаны определенно в формуле выше, входят в объем настоящего изобретения.

При использовании далее термина "соединения формулы (I) или (I')" подразумевают, что он включает также все фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой и все стереоизомерные формы.

Особой группой соединений являются соединения формулы (I-P), и она включает такие соединения формулы (I) или (I'), где R¹ и R², каждый, независимо выбраны из водорода, C_1-6алкила, Аr¹ или моно- или ди(C_1-6алкил) аминокарбонила; или R¹ и R², взятые вместе, могут образовывать пирролидинил, пиперидинил или морфолинил; R³ обозначает водород, C_1-6алкил или Аr¹; и Аr¹ обозначает фенил или фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, нитро или трифторметила; и L - радикал формулы где Alk обозначает C_1-6алкандиил; R^а, R^b, R^c, R^d, R^e, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸, каждый, независимо, выбраны из водорода, галогена, С_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, тригалогенметила или тригалогенметилокси; или R^a и R^b, взятые вместе, могут образовывать двухвалентный радикал формулы -CH=CH-NR⁹- (a-1), -NR⁹-CH=CH- (a-2), где R⁹ обозначает водород или С_1-4алкил.

Другую особую группу соединений образуют соединения формулы (I-P), из которых исключены соединения от (а) до (о), указанные соединения представлены формулой (I'-Р).

Представляющими интерес соединениями являются соединения формулы (I'), где NR¹R² имеет иное значение, чем амино.

Другими представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I'), где L обозначает C_1-10алкил, С_3-10алкенил, С_3-10алкинил, С_3-7циклоалкил; или L обозначает C_1-10алкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С_3-7циклоалкила; индолил или индолил, замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси, C_1-6алкилкарбонила; фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-3алкила, С_3-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси, C_1-6алкилкарбонила.

Еще одними представляющими интерес соединениями являются такие соединения формулы (I), к которым применимо одно из следующих ограничений: 1) R⁴ обозначает гидрокси, галоген, С_2-6алкил, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонил, амино, тригалогенметил или тригалогенметилокси; или 2) R⁵ обозначает гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино или тригалогенметилокси; или 3) R⁶ обозначает С_2-6алкил, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, тригалогенметил или тригалогенметилокси; или 4) R⁷ обозначает гидрокси, галоген, C_1-3алкил, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, тригалогенметил или тригалогенметилокси; или 5) R⁸ обозначает гидрокси, галоген, С_1-6алкил, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонил, нитро, амино, тригалогенметил или тригалогенметилокси.

Частными случаями соединений являются такие соединения формулы (I) или (I'), где L обозначает С_3-10алкенил или C_1-2алкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из С_3-7циклоалкила; индолил или индолил, замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси, C_1-6алкилкарбонила; фенил или фенил, замещенный одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси, C_1-6алкилкарбонила; более конкретно, где L обозначает С_5-8алкенил или С_1-2алкил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из циклопропила; индолил или индолил, замещенный одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, тригалогенметила, тригалогенметилокси, C_1-6алкилкарбонила.

Также частными случаями соединений являются соединения формулы (I) или (I'), где R⁴, R⁷ и R⁸ обозначает водород, и R⁵ и R⁶, каждый, независимо, обозначает водород, циано, галоген или аминокарбонил; более конкретно, где R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ обозначают водород, и R⁶ обозначает циано.

Другими частными случаями соединений являются соединения формулы (I) или (I'), где R¹ и R², каждый, независимо выбраны из водорода; гидрокси; амино; C_1-6алкила; C_1-6алкилокси; C_1-6алкилкарбонила; Аr¹; моно- или ди(C_1-6алкил) аминокарбонила; дигидро-2(3Н)-фуранона; C_1-6алкила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, гидрокси, гидрокси C_1-6алкилокси, карбоксила, моно- или ди(C_1-6алкил) амино, C_1-6алкилоксикарбонила и тиенила; или R¹ и R², взятые вместе, образуют азидо или моно- или ди (C_1-6алкил) аминоС_1-4алкилиден; более конкретно, где R¹ обозначает водород и R² обозначает водород; гидрокси; амино; C_1-6алкил; C_1-6алкилокси; C_1-6алкилкарбонил; C_1-6алкилоксикарбонил; Аr¹; моно- или ди (C_1-6алкил) аминокарбонил; дигидро-2(3Н)-фуранон; C_1-6алкил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из амино, имино, аминокарбонила, аминокарбониламино, гидрокси, гидрокси C_1-6алкилокси, карбоксила, моно- или ди(C_1-6алкил) амино, C_1-6алкилоксикарбонила или тиенила.

Предпочтительной группой соединений являются такие соединения формулы (I) или (I'), где L обозначает 2,6-дихлорфенилметил.

Другую предпочтительную группу соединений образуют такие соединения формулы (I) или (I'), где R³ обозначает водород, R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ обозначает водород и R⁶ обозначает циано.

Еще одну группу предпочтительных соединений образуют такие соединения формулы (I) или (I'), где R¹ обозначает водород и R² обозначает водород или гидрокси.

Более предпочтительными являются такие соединения формулы (I) или (I'), где L обозначает 2,6-дихлорфенилметил, R³ обозначает водород, R⁴, R⁵, R⁷ и R⁸ обозначают водород и R⁶ обозначает циано.

Наиболее предпочтительными соединениями являются 4-[[4-амино-6-[(2,6-дихлорфенил)метил] -1,3,5-триазин-2-ил] амино]бензонитрил; 4-[[4-[(2,6-дихлорфенил)метил]-6-(гидроксиамино)-1,3,5-триазин-2-ил] амино]бензонитрил и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотами.

Обычно соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со способами, описанными в DE-2121694 и DE-2226474 и Guioca, Ann. Pharm. Fr., 31:283-292 (1973).

Соединения формулы (I-а), являющиеся соединениями формулы (I), где R¹ и R² обозначают водород, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с промежуточным соединением формулы (III) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид (см. схему 1 в конце описания).

Соединения формулы (I-b), являющиеся соединениями формулы (I), где R³ обозначает водород, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV) с промежуточным соединением формулы (V) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид (см. схему 2 в конце описания).

Соединения формулы (I), где L обозначает С_1-10алкил, замещенный индолилом или индолилом, замещенным одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкилокси, циано, аминокарбонила, нитро, амино, тригалогенметила, тригалогенметилокси, C_1-6алкилкарбонила, причем указанные заместители представлены (R')n, где n - от 1 до 4, и указанные соединения представлены формулой (I-с), могут быть получены путем снятия защиты промежуточного соединения формулы (IV), где Р является подходящей защитной группой, такой как, например, толуолсульфонилоксигруппа или тому подобное, согласно известным методикам удаления защитных групп, таким как кипячение с обратным холодильником в реакционно-инертном растворителе, например в воде, метаноле или их смеси, в присутствии основания, например, карбоната калия или тому подобное (см. схему 3 в конце описания).

Соединения формулы (I), где R¹ обозначает водород, представленные формулой (I-d), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII), где W¹ обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, с аминопроизводным формулы (VIII) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан и тому подобное, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин или тому подобное (см. схему 4 в конце описания).

В случае когда R² содержит гидроксигруппу, можно подходящим образом осуществить вышеуказанное взаимодействие с защищенной формой промежуточного соединения (VIII), гидроксигруппа которого имеет подходящую защитную группу Р, которая является, например, группой триалкилсилила, с последующим удалением защитной группы согласно известным методикам.

Соединения формулы (I), где R¹ и R³ обозначает водород, а R² и часть молекулы С₆ (R⁴R⁵R⁶R⁷R⁸) являются идентичными, представленные формулой (I-е), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IX), где W² обозначает подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген или тому подобное, с промежуточным соединением формулы (X) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан (см. схему 5 в конце описания).

Соединения формулы (I), где R¹ и R² иные, чем водород, и они представлены R¹ и R² соответственно, причем указанные соединения, представленные формулой (I-f-1), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XII), где W³ - подходящая уходящая группа, такая как, например, галоген, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид или N,N-диметилацетамид, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия или карбонат калия (см. схему 6 в конце описания).

В случае когда промежуточное соединение (XII) ограничено для W³ - Ar¹(XII-b) и R³ - водород, время реакции может быть установлено образованием дизамещенных аналогов, представленных формулой (I-f-2) (см. схему 7 в конце описания).

Соединения формулы (I) могут быть также получены путем преобразования соединений формулы (I) друг в друга согласно известным в данной области реакциям превращения групп.

Например, соединения формулы (I-а) могут быть подвергнуты взаимодействию с ангидридом формулы (XIII), где R имеет такие значения, что -C(=O)-R является частью определения R¹ или R², согласно способу, описанному в Arch. Pharm. (Waldheim) 1986, 319, 275, с получением таким образом соединений формулы (I-g). По этой реакции время кипячения с обратным холодильником является существенным; более продолжительные периоды времени приводят к более низкому выходу монозамещенных конечных продуктов и повышенному образованию ди- и, где возможно, тризамещенных конечных продуктов (см. схему 8 в конце описания).

Соединения формулы (I-а) могут быть также подвергнуты взаимодействию с реагентом формулы (XIV) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия (см. схему 9 в конце описания).

Некоторые из промежуточных соединений, указанных выше, являются коммерчески доступными или могут быть получены согласно известным методикам, в то время как другие промежуточные соединения считаются новыми. Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия цианопроизводного формулы (XV) с хлоридом аммония (XVI) или его функциональным производным в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол, и в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, триметилалюминий (см. схему 10 в конце описания).

Промежуточные соединения формулы (III) обычно могут быть получены путем взаимодействия дифенил-N-цианокарбонимидата формулы (XVII), который может быть получен согласно Webb R.L. et al., J. Heterocyclic Chem., 19:1205-1206 (1982), с производным анилина формулы (XVIII) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид ( см. схему 11 в конце описания).

Промежуточные соединения формулы (VII) могут быть получены путем приготовления вначале реактива Гриньяра промежуточного соединения формулы (XIX), где W⁴ является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, например бром, в присутствии магния в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, простой диэтиловый эфир, и последующего взаимодействия указанного реактива Гриньяра с промежуточным соединением формулы (XX), где W⁵ является подходящей уходящей группой, такой как, например, галоген, например хлор, в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, бензол, с получением таким образом промежуточного соединения формулы (XXI). Может быть удобным проведение вышеуказанного взаимодействия в инертной атмосфере, такой как, например, атмосфера аргона. Промежуточное соединение (XXI) может быть выделено из реакционной среды или может быть далее подвергнуто взаимодействию in situ с промежуточным соединением формулы (XXII) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтанамин или т.п., с получением таким образом промежуточного соединения формулы (VII). Промежуточные соединения формулы (VII) считаются новыми (см. схему 12 в конце описания).

Промежуточные соединения формулы (XI) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (XXIII) с промежуточным соединением формулы (XXIV) в реакционно-инертном растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид (см. схему 13 в конце описания).

Соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений могут иметь один или несколько стереоизомерных центров в своей структуре, представленные R или S конфигурацией.

Соединения формулы (I), полученные описанными выше способами, могут быть синтезированы в виде смеси стереоизомерных форм, в частности в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга следующими известными методиками разделения. Рацемические соединения формулы (I) могут быть преобразованы в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, путем селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры высвобождают с помощью щелочи. Альтернативный путь разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомерные формы могут быть также получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм подходящих исходных продуктов при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если желателен конкретный стереоизомер, целесообразно было бы синтезировать указанное соединение стереохимическими методами получения. В этих методах преимущественно должны использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.

Соединения формулы (I) проявляют антиретровирусные свойства, в частности против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который является этилогическим агентом синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у людей. Вирус ВИЧ преимущественно заражает клетки Т-4 человека и разрушает их или изменяет их нормальную функцию, особенно координацию иммунной системы. В результате инфицированный пациент имеет постоянно снижающееся число клеток Т-4, которые, сверх того, ведут себя аномально. Таким образом, система иммунной защиты оказывается не способной к борьбе с инфекциями и новообразованиями, и инфицированный ВИЧ субъект обычно умирает от инфекций условно-патогенными микроорганизмами, таких как пневмония, или от рака. Другие состояния, связанные с инфекцией ВИЧ, включают тромбоцитопению, саркому Капоши и инфекцию центральной нервной системы, характеризующуюся прогрессирующей демиелинизацией, следствием чего является деменция и такие симптомы, как прогрессирующие расстройство артикуляции, атаксия и дезориентировка. Инфекция ВИЧ также ассоциируется с периферической невропатией, прогрессирующей распространенной лимфаденопатией (PGL) и комплексом, относящимся к СПИД (ARC).

Настоящие соединения также показывают активность против штаммов ВИЧ-1, которые имеют приобретенную резистентность к известным ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Они также имеют небольшой, но не связывающий аффинитет к -1 кислотному гликопротеину человека.

Благодаря их антиретровирусным свойствам, в частности их свойствам против ВИЧ, особенно их анти-ВИЧ-1-активности, соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли и стереохимически изомерные формы могут использоваться при лечении индивидуумов, инфицированных ВИЧ, и для профилактики этих индивидуумов. Обычно соединения по настоящему изобретению могут использоваться при лечении теплокровных животных, инфицированных вирусами, существование которых опосредуется ферментом обратной транскриптазой или зависит от нее. Состояния, которые можно предотвратить или лечить соединениями по настоящему изобретению, особенно состояния, связанные с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, включают СПИД, относящийся к СПИД комплекс (ARC), прогрессирующую распространенную лимфаденопатию (PGL), а также хронические заболевания ЦНС, вызываемые ретровирусами, такие как, например, опосредуемая ВИЧ деменция и рассеянный склероз.

Поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть использованы как лекарственные средства против вышеупомянутых состояний. Указанное применение как лекарственного средства или способ лечения содержит системное введение ВИЧ-инфицированным субъектам количества, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с ВИЧ и другими патогенными ретровирусами, особенно ВИЧ-1.

Настоящие соединения могут быть включены в состав различных фармацевтических форм для целей введения. Указанные фармацевтические формы или композиции считаются новыми и, следовательно, составляют другой аспект настоящего изобретения. А также получение указанных композиций составляет еще один аспект настоящего изобретения. В качестве подходящих композиций могут быть указаны все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарств. Для получения фармацевтических композиций этого изобретения эффективное количество конкретного соединения, возможно в виде аддитивной соли с кислотой, в качестве активного ингредиента объединяют в тонкой смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желаемого для введения. Такие фармацевтические композиции желательны в виде подходящей стандартной лекарственной формы, в частности для введения перорально, ректально, чрескожно или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы может быть использована любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, связующие, разрыхляющие средства и тому подобное, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Ввиду легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы, в этом случае обязательно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно содержать стерильную воду, по меньшей мере в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для облегчения растворимости. Могут быть получены, например, растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Могут быть приготовлены также суспензии для инъекций, в этом случае могут быть использованы подходящие жидкие носители, суспендирующие вещества и т.п. Также включенными являются твердые препаративные формы, которые предназначены для преобразования непосредственно перед использованием в жидкие препаративные формы. В композициях, пригодных для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, улучшающее проницаемость и/или подходящее смачивающее вещество, возможно в сочетании с подходящими добавками иной природы в очень небольших количествах, такие добавки не оказывают заметного вредного воздействия на кожу.

Особенно удобно получать вышеуказанные фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для легкого введения и единообразия дозирования. Стандартная лекарственная форма, как используется здесь, относится к физически дискретным единицам, пригодным как единичные дозы, каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение желательного терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с ядром или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, упаковки порошка, облатки, растворы или суспензии для инъекций и тому подобное и разделенные наборы их.

Специалисты по лечению ВИЧ-инфекции в состоянии определить эффективное суточное количество исходя из представленных здесь результатов испытаний. Обычно предполагается, что эффективное суточное количество должно быть от 0,01 мг/кг до 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Может быть целесообразным вводить необходимую дозу в виде двух, трех, четырех или более суб-доз через подходящие интервалы в течение суток. Указанные суб-дозы могут быть в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 1 до 1000 мг и, в особенности, от 5 до 200 мг активного ингредиента на единичную лекарственную форму.

Точная дозировка и частота введения зависят от используемого конкретного соединения формулы (I), серьезности состояния, которое лечат, возраста, массы и основного физического состояния конкретного пациента, а также другого медикаментозного лечения, которому может быть подвергнут индивидуум, что хорошо известно специалистам в этой области. Более того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции подвергающегося лечению субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, предписывающего соединения по данному изобретению. Интервалы эффективного суточного количества, указанные выше, являются поэтому только ориентировочными, и их не следует понимать как ограничение объема или применения изобретения в какой-либо мере.

Сочетание антиретровирусного соединения и соединения формулы (I) также может быть использовано как лекарственное средство. Таким образом, настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение формулы (I) и (б) другое антиретровирусное соединение, как к комбинированному препарату для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении против ВИЧ. Различные лекарства могут быть объединены в единый препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями. Указанными другими антиретровирусными соединениями могут быть известные антиретровирусные соединения, такие как нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, например зидовудин (3'-азидо-3'-дезокситимидин, AZT), диданозин (дидезоксиинозин, ddI), залцитабин (дидезоксицитидин, ddC) или ламивудин (3'-тиа-2'-3'-дидезоксицитидин, 3ТС) и т.п.; ненуклеозидные ингибиторы обра