Производные имидазола, способы их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция на основе производных имидазола

Производные имидазола, способы их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция на основе производных имидазола

Реферат

 

Описываются новые производные имидазола общей формулы (I), в которой R₁ означает радикал алкил или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не более 12 атомов углерода, возможно замещенные 1-2 одинаковыми или разными радикалами, выбранными из гидроксила, алкила, алкокси или алкилтио, алкильная часть которых содержит не более 6 атомов углерода, фенила, замещенного С₁-С₄ алкоксигруппой; или радикал диоксолан или диоксан; R₂ и R₃, одинаковые или разные, выбраны из атомов галогена, радикалов меркапто, ацила, карбокси, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, формила, алкила, замещенного фенилом или циклоалкилом, или означает радикал где m₁ - целое число от 0 до 4, m₂ - целое число от 0 до 2; R₁₀ - радикал алкил, линейный или разветвленный, содержащий не более 6 атомов углерода, или фенил, возможно замещенные 1-2 заместителями, одинаковыми или разными, выбранными из гидроксила, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкоксила, карбоксила, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, карбоксиэтила, алкила, замещенного фенилом, замещенным в свою очередь С₁-С₆ алкоксилом; радикал циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или бензодиоксол; Y - фенил, замещенный двумя радикалами, образующими вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены, диоксолановое кольцо, которое может быть замещено 1-2 одинаковыми или разными заместителями, выбранными из галогена, карбоксикарбонила, свободного, превращенного в соль или этерифицированного. Новые производные имидазола годны для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, вызванных анормальным стимулированием рецепторов эндотелина и, в частности, для лечения гипертонии, вызванной эндотелином, спазмов сосудов, лечения состояний после кровоизлияний в мозг, почечной недостаточности, инфарктов миокарда, и в профилактике повторных стенозов после ангиопластики. Описываются способы их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I). 6 с. и 5 з.п.ф-лы, 19 табл.

Изобретение относится к новому применению производных имидазола, к новым производным имидазола, способу их получения, к новым полученным промежуточным продуктам и к фармацевтической композиции на основе производных имидазола.

Предметом настоящего изобретения является использование для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения заболеваний, вызванных анормальным стимулированием рецепторов эндотелина, продуктов формулы (I): где R₁ - радикал гидроксил, алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппа, алкилтиогруппа, причем каждый из этих радикалов линейный или разветвленный и содержит не больше 12 атомов углерода, радикал формил или радикал циклоалкил, возможно прерванный одним или несколькими гетероатомами, и содержащий 3-7 атомов углерода, при этом все эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, свободной карбоксигруппы, превращенной в соль, этерифицированной или амидированной, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя радикалами алкила, одинаковыми или разными, содержащими не больше 6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, алкила, алкенила и алкокси, содержащих не больше 6 атомов углерода, галоалкила, алкилтиогруппы, галоалкилтио, галоалкокси, феноксигруппы, фенилалкоксигруппы, карбамоила, возможно замещенного, ацила, ацилоксигруппы, тетразолила, возможно превращенного в соль, и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкоксигруппы, содержащей не больше 4 атомов углерода, трифторметила, цианогруппы, свободной карбоксигруппы, превращенной в соль или этерифицированной, и тетразолила, R₂ и R₃, одинаковые или разные, выбраны из: а) атомов галогена, радикалов меркапто, ацила, карбокси- или карбоксикарбонила свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, нитрогруппы, цианогруппы и радикала- Р(O)(OR)₂, где R - атом водорода, радикал алкил или фенил, б) радикалов R₄ и -ОR₄, где или R₄-радикал где m₁ - целое число от 0 до 4, m₂ - целое число от 0 до 2 и либо X-R₁₀ - аминогруппа либо Х - простая связь или радикалы -NR₁₁-, -NR₁₁-CO-, NR₁₁-CO-O-, -NR₁₁-CO-NR₁₂ и -N= CR₁₁-NR₁₂-, a R₁₀ - радикалы алкил, алкенил, или арил, которые могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из атомов галогена; радикалов гидроксила; циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода; радикалов алкила, алкоксигруппы, галоалкила, алкилтиогруппы, галоалкилтиогруппы и галоалкоксигруппы, линейных или разветвленных, содержащих не больше 6 атомов углерода; радикалов феноксигруппы; фенилалкоксигруппы; карбамоила, возможно замещенного; ацила, ацилоксигруппы; свободной карбоксигруппы, превращенной в соль или этерифицированной; тетразолила; цианогруппы; нитрогруппы; аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя радикалами алкила, одинаковыми или разными, содержащими не больше 6 атомов углерода, и арила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкоксигруппы, содержащих не больше 4 атомов углерода, трифторметила, свободной карбоксигруппы, превращенной в соль или этерифицированной, и тетраазолила, и R₁₁ и R₁₂, одинаковые или разные, выбраны из атома водорода и значений, определенных для R₁₀, или R₄ - атом водорода; радикал алкил, алкенил, алкинил и ацил, причем эти радикалы линейные или разветвленные, содержат не больше 6 атомов углерода, могут быть прерваны одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов серы, кислорода или азота; радикал амино или карбамоил, возможно замещенный одним или двумя радикалами алкила или алкенила, одинаковыми или разными, содержащими не больше 6 атомов углерода, или радикал определенный выше; радикал циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода или радикал арил, причем радикалы алкил, алкенил, и арил всех радикалов, которыми определен R₄, могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из: - атомов галогена, - радикалов гидроксила, меркапто-, циано-, азидо-, нитро, - SO₃Н, свободной карбоксигруппы, превращенной в соль, этерифицированной или амидированной, - радикалов алкила, алкенила, алкокси, галоалкила, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, ацила, ацилокси, ацилтио, галоалкилтио, галоалкокси, причем эти радикалы содержат не больше 6 атомов углерода, арила, арилалкила, арилалкенила, арилтио, арилокси и арилалкокси, в которых арильный радикал может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкокси, содержащих не больше 6 атомов углерода, галоалкила, алкилтио, галоалкилтио, галоалкокси, карбамоила, возможно замещенного, ацила, ацилокси, карбоксигруппы свободной, превращенной в соль или этерифицированной, цианогруппы, нитрогруппы, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя радикалами алкила, одинаковыми или разными, содержащими не больше 6 атомов углерода, тетразолила и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, алкила и алкокси, содержащих не больше 4 атомов углерода, трифторметила, карбокси группы, свободной, превращенной в соль или этерифицированной, и тетразолила, и - радикалов: и где либо R₆ или R₇ или R₈ и R₉, одинаковые или разные, выбраны из: - атома водорода, - аминокислот, - радикалов алкила и алкенила, содержащих не больше 6 атомов углерода и возможно замещенных одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из атомов галогена, радикала гидрокси или радикалов алкокси, содержащих не более 6 атомов углерода; - радикалов арила, арилалкила и арилалкенила, в которых радикалы алкила и алкенила линейные или разветвленные, содержат не больше 6 атомов углерода, причем радикалы арила, арилалкила и арилалкенила могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, нитро, циано, радикалов алкила, алкенила, галоалкила, алкокси и ацила, причем эти радикалы содержат не более 6 атомов углерода, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя радикалами алкила, одинаковыми или разными, содержащими не больше 6 атомов углерода, радикалов карбокси, свободной, превращенной в соль или этерифицированной, арила и арилалкила, при этом два последних радикала могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, трифторметила, нитро, циано, карбокси свободной, превращенной в соль или этерифицированной, и тетразолила, - радикала определенного выше, или R₆ и R₇ либо R₈ и R₉ образуют соответственно с атомом азота, которым они связаны, моноциклический радикал, содержащий 5, 6 или 7 звеньев, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий 8-14 звеньев, причем эти радикалы, одинаковые или разные, могут содержать один или несколько других гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, нитро, циано, радикалов алкила, алкенила, галоалкила, алкокси и ацила, при этом эти радикалы содержат не больше 6 атомов углерода, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя радикалами, алкила, одинаковыми или разными, содержащими не больше 6 атомов углерода, радикалов карбокси, свободной, превращенной в соль, этерифицированной или амидированной, арила и арилалкила, причем эти два последних радикала могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидроксила, трифторметила, нитро, циано, карбокси, свободной, превращенной в соль или этерифицированной, и тетразолила, или R₈ и R₉, одинаковые или разные, являются ацилом или один из R₈ и R₉ является радикалом карбамоила, алкоксикарбонила или бензилоксикарбонила, а другой выбран из значений, указанных для R₈ и R₉, или R₈ и R₉ образуют с атомом азота, с которым они связаны, радикал фталимидо или сукцинимидо, Y представляет собой радикал -Y₁-В-Y₂, где Y₁ означает арил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из радикалов диоксола и радикалов, которыми представлены радикалы R₂ и R₃, В - простая связь между Y₁ и Y₂ или один из следующих двухвалентных радикалов: -СО-, -О-, -NH-CO-, -СО-NН- или -О-(СН₂)_p-, где р имеет значение 1, 2 или 3, Y₂ имеет следующие значения: либо независимо от значения В и если Y₂ идентичен или отличен от Y₁, то Y₂ имеет значения, указанные для Y₁, либо если В - простая связь, то Y₂ является атомом водорода, атомом галогена, радикалом циано, карбокси, свободным, превращенным в соль, этерифицированным или амидированным, радикалом тетразолила или радикалом определенным выше, указанные продукты формулы (I) находятся во всех возможных рацемических изомерах, энантиомерах и диастереоизомерах также в виде солей с минеральными и органическими кислотами или с минеральными и органическими основаниями.

Изобретение относится, в частности, к использованию соединений формулы (I), описанных выше, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения гипертонии, вызванной эндотелином, любых сосудистых спазмов и лечения мозговых кровоизлияний и также для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения инфаркта миокарда и для профилактики повторных стенозов после ангиопластики.

В соединениях формулы (I): - термин "радикал алкила линейный или разветвленный" означает предпочтительно радикал метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, вторичного бутила и третичного бутила, но может также означать радикал пентила или гексила, в частности изопентил и изогексил, - термин "радикал алкенил линейный или разветвленный" предпочтительно означает радикал винил, аллил, 1-пропенил, бутенил, в частности, 1-бутенил, или пентенил, - термин "радикал алкенил линейный или разветвленный" предпочтительно означает радикал этинила, пропаргила, бутинила или пентинила.

Среди алкильных радикалов, прерванных одним или несколькими гетероатомами, можно назвать, например, радикалы метоксиметил, метоксиэтоксиметил, пропилтиопропил, пропилоксипропил, пропилтиоэтил, метилтиометил, - термин "атом галогена" означает предпочтительно, атом хлора, но может также означать атом фтора, брома или иода, - термин "радикал алкокси, линейный или разветвленный" предпочтительно, означает радикалы метокси, этокси, пропокси или изопропокси, но может также означать радикал бутокси линейный, вторичный или третичный, - термин "радикал ацил" предпочтительно означает радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, такой как, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, а также радикал пентаноил, гексаноил, акрилоил, кротоноил или карбамоил, или производные карбонильных радикалов, такие как радикалы циклоалкилкарбонила, - термин "радикал ацилокси" означает, например, радикал, в котором ацильный радикал имеет значения, указанные выше, и предпочтительно является радикалом формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси или бензоилокси, - термин "радикал циклоалкил, возможно прерванный одним или несколькими гетероатомами", означает предпочтительно радикалы циклопропила, циклобутила и, в частности, радикалы циклопентила и циклогексила, или же карбоциклический радикал, прерванный одним или несколькими атомами, выбранными из атомов кислорода, азота или серы и, в частности, радикал диоксалана или диоксана, - термин "радикал галоалкил" означает предпочтительно радикалы, в которых алкильный радикал имеет указанное выше значение и замещен одним или несколькими атомами галогена, описанными выше, как, например, в бромэтиле, трифторметиле, трифторэтиле или пентафторэтиле, - термин "радикал галоалкокси" означает предпочтительно радикалы, в которых радикал алкокси имеет описанное выше значение и замещен одним или несколькими атомами галогена, описанными выше, как, например, в бромэтокси-, трифторметокси-, трифторэтокси- или пентафторэтоксигруппах, - термин "радикал арила" означает ненасыщенный 5, 6 или 7-членный моноциклический радикал или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащих 8-14 звеньев, карбоциклических или гетероциклических, причем гетероциклические радикалы могут содержать один или несколько гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота или серы и что когда эти гетероциклические радикалы содержат больше одного гетероатома, то гетероатомы в этих гетероциклических радикалах могут быть одинаковыми или разными.

В качестве примера арильного радикала можно назвать радикалы фенила, нафтила, тиенила, такого как 2-тиенил и 3-тиенил, фурила, такого как 2-фурил, пиридила, такого как 2-пиридил и 3-пиридил, пиримидинила, пирролила, тиазолила, изотиазолила, пиразолила, триазолила, тетразолила, тетразолила превращенного в соль, диазолила, тиадиазолила, тиатриазолила, оксазолила, оксадиазолила, 3- или 4-изоксазолила; конденсированные гетероциклические группы, содержащие, по крайней мере, один гетероатом, выбранный из серы, азота и кислорода, например бензотиенил, такой как 3-бензотиенил, бензофурил, бензофуранил, бензопирролил, бензимидазолил, бензоксазолил, тионафтил, индолил, индолинил, хинолил или изохинолил, пуринил, - термин "арилалкил" означает радикалы, в которых радикалы алкил и арил могут иметь значения, вышеописанные для этих радикалов; в качестве примеров таких радикалов можно назвать радикалы бензила, дифенилметила, трифенилметила, нафтилметила, инденилметила, тиенилметила, такого как 2-тиенилметил, фурилметила, такого как фурфурил, пиридилметила, пиридилэтила, пиримидилметила или пирролилметила, причем перечень не исчерпывается примерами вышеприведенных радикалов, радикал алкил может быть метилом так же, как и радикалами этила, пропила или бутила, такой как, например, в радикалах фенилалкила, такого как фенилэтил, фенилпропил или фенилбутил; - термин "арилалкенил и арилалкинил" означает радикалы, в которых соответственно радикалы алкенил или алкинил и арил могут иметь значения, описанные выше для этих радикалов; в качестве примеров таких радикалов можно назвать вышеописанные примеры для радикалов арилалкила, в которых радикал алкила замещен на радикал алкенил, такой как, например, радикал фенилвинил или фенилаллил, причем в этих радикалах радикал фенил может быть замещен на радикал нафтил, пиридил или же, например, на один из радикалов арила, описанных выше; в качестве примера радикалов арилалкинила можно привести радикал фенилэтинил.

В качестве примера алкильных радикалов алкила, замещенных радикалом арил, можно привести вышеописанные радикалы арилалкила.

В качестве примера радикалов алкилена, замещенных радикалом арила, можно привести радикалы арилалкенила, такие, как описаны выше.

- термин "радикал арилокси" предпочтительно означает радикалы, в которых радикал арила такой, как описан выше, например, фенокси, - термин "радикал арилалкокси" предпочтительно означает радикалы, в которых радикал арил и радикал алкокси являются вышеописанными радикалами, как, например, бензилокси, фенилэтокси или фенилизопропокси, - термин "радикал арилтио" означает предпочтительно радикалы, в которых радикал арил является таким, как описано выше, как, например, фенилтио, пиридилтио или пиримидилтио, имидазолилтио или N-метилимидазолилтио, - термин "радикал алкилтио" означает предпочтительно радикалы, в которых радикал алкил такой, как описан выше, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор.бутилтио, трет.бутилтио, изопентилтио или изогексилтио, возможно замещенные, например, гидроксиметилтио или аминоэтилтио, - термин "галоалкилтио" означает предпочтительно радикалы, в которых радикал алкила такой, как описан выше, и замещен одним или несколькими атомами галогена, описанными выше, как, например, бромэтилтио, трифторметилтио, трифторэтилтио или пентафторэтилтио, - термин "радикал арилалкилтио или алкилтио, замещенный арилом", означает, например, радикал бензилтио или фенэтилтио.

Во всех радикалах R₁, R₂, R₃ и R₄, описанных выше, атомы серы могут быть не окислены, как в радикалах алкилтио, арилтио, циклоалкилтио, например, в циклогексилтио или, наоборот, могут быть окислены с образованием радикалов алкилсульфинила, циклоалкилсульфинила, арилсульфинила, алкилсульфонила, циклоалкилсульфонила или арилсульфонила: - термин "радикал алкилсульфинил и алкилсульфонил" означает радикалы алкилтио, в которых алкил, линейный или разветвленный, может иметь, например, значения, указанные выше для радикала алкила, и в которых тиогруппа окислена до сульфинила или сульфонила. Можно назвать в качестве примера такие радикалы, как метилсульфинил, этилсульфинил, метилсульфонил или этилсульфонил, - термин "радикал арилсульфинил и арилсульфонил" означает радикалы арилтио, в которых арил может иметь, например, значения, указанные выше для радикала арила, и в которых тиогруппа окислена до сульфинила или сульфонила, например радикалы фенил-сульфинил или фенил-сульфонил, пиридил-сульфинил или пиридил-сульфонил, пиримидил-сульфинил или пиримидил-сульфонил, имидазолил-сульфинил или имидазолил-сульфонил, или N-метилимидазолил-сульфинил или N-метилимидазолил-сульфонил.

Радикалы карбамоил и амино, которые входят в значения одного или нескольких возможных заместителей радикалов, описанных в отношении соединений формулы (I), и в последующем тексте означают радикалы, в которых с атомом азота связаны два радикала, одинаковых или разных, выбранных из атома водорода с образованием аминорадикала, из алкильных радикалов, описанных выше, с образованием моноалкил- или диалкиламиногрупп, в которых радикалы алкила, линейные или разветвленные, содержат 1-6 атомов углерода, причем все эти радикалы могут быть замещены так, как указано выше и будет указано далее.

Карбоциклические или гетероциклические радикалы, которые входят в значения R₆, R₇, R₈ и R₉, могут иметь значения, указанные выше для этих радикалов, в частности, фенил, бензил, фенетил, нафтил, индолил, индолинил, тиенил, фурил, пирролил, пиридил, пирролидинил, пиперидино, морфолино, пиперазинил, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, описанными выше, и означать, например, метилпиперазинил, фторметилпиперазинил, этилпиперазинил, пропилпиперазинил, фенилпиперазинил или бензилпиперазинил.

Когда R₆ и R₇, с одной стороны, и R₈ и R₉ или R₁₄ и R₁₅ с другой стороны, описанные выше, образуют с атомом азота, которым они связаны, гетероцикл, то речь идет, например, о цикле пирролила, имидазолила, индолила, индолинила, пуринила, пирролидинила, пиперидино, морфолино, пиперазинила, имидазолидинила, пиразолидинила, тиоморфолинила, азепина; при этом указанные радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, описанными выше, в частности одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов хлора и фтора, радикалов метила, этила, изопропила, трет.бутила, метокси, этокси, пропокси, бензоила, метоксикарбонила, этоксикарбонила и означать, например, метилпиперазинил, фторметилпиперазинил, этилпиперазинил, пропилпиперазинил, фенилпиперазинил или бензилпиперазинил: в этих двух последних радикалах радикалы фенил и бензил могут быть замещены, как указано выше для радикалов арила, арилалкила и арилалкенила, и означать, например, хлорфенил или трифторфенил.

Гетероциклом, который могут образовывать R₆ и R₇, с одной стороны, и R₈ и R₉, с другой стороны, соответственно с атомом азота, которым они связаны, является насыщенный гетерецикл.

Соответственно в соединениях формулы (I) радикал карбамоил или аминогруппа таковы, что радикалы, которые находятся на атоме азота, одинаковые или разные, могут образовывать алифатические или циклизованные цепи или могут образовывать с атомом азота, которым они связаны, гетероцикл так же, как это было описано выше для R₆, R₇, R₈, R₉.

Радикал карбамоил, возможно замещенный, и аминогруппа, возможно замещенная, означают соответственно радикалы, в которых один или два атома водорода, связанные с атомом азота, могут быть замещены одним или двумя радикалами, выбранными из радикалов, указанных выше.

Радикал амино, возможно замещенный, обозначает, таким образом, аминорадикал, возможно замещенный одним или двумя алкильными радикалами, выбранными из вышеописанных алкильных радикалов, и может означать, например, в моноалкиламинорадикале метиламино-, этиламино- или изопропиламиногруппу или, например, в диалкиламинорадикале означать диметиламино, диэтиламино или метилэтиламиногруппу, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены так же, как это указано выше, и, например, означать метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил.

В качестве неограничивающего примера радикала карбамоила, возможно замещенного, можно назвать радикал карбамоила, возможно замещенный на атоме азота одним или двумя алкильными радикалами, также возможно замещенными, как это описано выше, с образованием групп N-моноалкилкарбамил, такой как N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, или группы N,N-диалкилкарбамоила, такой как N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил; группы N-(гидроксиалкил)карбамоил, такой как N-(гидроксиметил)карбамоил, N-(гидроксиэтил)карбамоил, фенилкарбамоил; пиридилкарбамоил; бензилкарбамоил; N-метил-N-фенилкарбамоил; пиридилметилкарбамоил. Кроме того, среди замещенных алкильных радикалов можно назвать радикалы алкилов, замещенных карбамоильным радикалом, таким, как описано выше, с образованием группы карбамоилалкил, такой как карбамоилметил или карбамоилэтил.

Радикалом амино может быть радикал алкоксикарбониламино, предпочтительно радикал трет.бутилоксикарбониламино или радикал бензилоксикарбониламино.

Амино- и карбамоил радикалы могут быть замещены одной или двумя аминокислотами, выбранными из 20 природных аминокислот, таких как пролин, или, например, глицин, аланин, лейцин, изолейцин, валин или фенилаланин, или одной из других известных специалисту природных аминокислот.

Когда индекс m₁ принимает значения 0, 1, 2, 3 или 4, то радикал соответственно означает простую связь, радикал метилен, этилен, пропилен, изопропилен или бутилен.

Один или несколько карбоксирадикалов соединений формулы (I) могут быть превращены в соль или этерифицированы различными группами, известными специалисту, из которых можно назвать, например: - среди солеобразующих соединений можно назвать минеральные основания, такие как эквивалент натрия, калия, лития, кальция, магния, или аммония, или органические основания, такие как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, три(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин, - среди этерифицирующих агентов - радикалы алкила, образующие алкоксикарбонильные группы, такие как, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет. бутоксикарбонил или бензилоксикарбонил, причем эти алкильные радикалы могут быть замещены радикалами, выбранными, например, из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкокси, ацила, ацилокси, алкилтио, амино или арила, и означать, например, хлорметил, гидроксипропил, метоксиметил, пропионилоксиметил, метилтиометил, диметиламиноэтил, бензил или фенетил.

Соли соединений формулы (I), полученные при взаимодействии с минеральными или органическими кислотами, могут быть, например, солями, образованными с кислотами: соляной, бромистоводородной, иодистоводородной, азотной, серной, фосфорной, пропионовой, уксусной, муравьиной, бензойной, малеиновой, фумаровой, янтарной, винной, лимонной, щавелевой, глиоксиловой, аспарагиновой, аскорбиновой, с алкилмоносульфокислотами, такими как, например, метансульфокислота, этансульфокислота, пропансульфокислота, с алкилдисульфокислотами, такими как, например, метандисульфокислота, альфа-, бета- этандисульфокислоты, с арилмоносульфокислотами, такими как бензолсульфокислота, и с арилдисульфокислотами.

Когда R₁ и R₂ оба являются серосодержащими группами, то предпочтительно R₂ и R₃ одинаковые или разные, и не обязательно должны иметь одну и ту же степень окисления.

Предметом изобретения является, в частности, применение с указанной выше цепью соединений формулы (I), отвечающих формуле (IA): где R_IA означает гидрокси, алкил, алкенил, алкинил, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, причем каждый из этих радикалов, линейный или разветвленный, содержит не больше 12 атомов углерода, радикал формил или циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, или радикал диоксолан или диоксан, причем все эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкокси и алкилтио, содержащих не больше 6 атомов углерода, ацила, карбокси, свободной, превращенной в соль, этерифицированной или амидированной, цианогруппы, нитро-группы, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя радикалами алкила, одинаковыми или разными, содержащими не больше 6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкила и алкокси, содержащих не больше 4 атомов углерода, трифторметила, карбокси свободной, превращенной в соль или этерифицированной, цианогруппы и тетразолила, R_2А и R_3А, одинаковые или разные, выбраны из: а) атомов галогена, радикалов меркапто, ацила, карбокси или карбоксикарбонила, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, нитро, циано, b) радикалов R_4A и -OR_4A, где или R_4A - радикал где значение m₃ равно 0 и 1, значение m₂ равно 0-2 и либо -X_A-R_10A означает аминогруппу, либо Х_A означает простую связь или радикалы - NH, -NHCO-, -NH-CO-O-, -NH-CO-NH- и -N=СН-NR_11A с R_10A - радикал алкила, алкенила или арила, причем эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из атомов галогена; радикалов гидрокси, алкила и алкоксигруппы, содержащих не больше 4 атомов углерода; радикалов трифторметила; нитро, циклогексила; циклопентила; арила, возможно замещенного одним или несколькими одинаковыми или разными радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкила и алкокси, содержащих не больше 6 атомов углерода, трифторметила, карбокси, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, циано, нитро, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя алкильными радикалами, одинаковыми или разными, содержащими не больше 4 атомов углерода, и R_11A - атом водорода или значения, указанные для R_10A; или R_4A - атом водорода, радикал алкил, алкенил и ацил, причем эти радикалы, линейные или разветвленные, и содержат не больше 6 атомов углерода и, возможно, прерваны одним или несколькими гетероатомами, выбранными из атомов серы, кислорода или азота, радикал амино, возможно замещенный одним или двумя алкильными радикалами, одинаковыми или разными, содержащими не больше 6 атомов углерода, радикал циклоалкил, содержащий 3-6 атомов углерода, или радикал арил, причем радикалы алкил, алкенил и арил во всех радикалах, составляющих R₄, могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из: - атомов галогена, - радикалов гидрокси, меркапто, циано, азидо, нитро, SO₃Н, карбокси, свободной, превращенной в соль, этерифицированной или амидированной, - радикалов алкила, алкенила, алкокси, галоалкила, алкилтио, ацила, ацилокси, ацилтио, галоалкилтио, галоалкокси, причем эти радикалы содержат не больше 6 атомов углерода, арила, арилалкила, арилалкенила, арилтио, арилокси и арилалкокси, в которых арил может быть замещен одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов водорода, радикалов гидрокси, алкила и алкокси, содержащих не больше 6 атомов углерода, трифторметила, карбокси, свободной, превращенной в соль или этерифицированной, циано, нитро, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя алкилами, одинаковыми или разными, содержащими не больше 4 атомов углерода, тетразолила и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкила и алкокси, содержащих не больше 4 атомов углерода, трифторметила и карбокси, свободной, превращенной в соль или этерифицированной, - радикалов: и где или R_6A и R_7A или R_8A и R_9A, одинаковые или разные, выбраны из: - атома водорода, - радикалов алкила, содержащих не больше 6 атомов углерода и, возможно, замещенных одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, радикала гидрокси или радикалов алкокси, содержащих не больше 4 атомов углерода, - радикалов арила и арилалкила, в которых алкил, линейный или разветвленный, содержит не больше 4 атомов углерода, причем эти радикалы арил и арилалкил могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, нитро, циано, трифторметила, причем радикалы алкил, алкокси и ацил содержат не больше 6 атомов углерода, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя алкильными радикалами, одинаковыми или разными, содержащими не больше 4 атомов углерода, радикалов карбокси, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, тетразолила и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, трифторметила, нитро-, циано, карбокси, свободного, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила, или R_6A и R_7A или R_8A и R_9A соответственно образуют с атомом азота, с которым они связаны, моноциклический радикал, содержащий 5, 6 или 7 цепей, или радикал, состоящий из конденсированных циклов, содержащий 8-14 звеньев, причем эти радикалы, одинаковые или разные, могут содержать один или несколько других гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, азота и серы, и могут быть замещены одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, нитро, циано, трифторметила, радикалов алкила, алкокси и ацила, содержащих не больше 6 атомов углерода, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя алкильными радикалами, одинаковыми или разными, содержащими не больше 4 атомов углерода, радикалов карбокси, свободной, превращенной в соль, этерифицированной или амидированной, тетразолила, оксазолила и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, трифторметила, нитро, циано, карбокси свободного, превращенного в соль или этерифицированного, и тетразолила, или R_8А и R_9А, одинаковые или разные, являются радикалом ацила, или один из радикалов R_8A или R_9A является радикалом карбамоила, алкоксикарбонила или бензилоксикарбонила, а другой выбран из значений, указанных выше для R_8A и R_9A, или же R_8A и R_9A образуют с атомом азота, с которым они связаны, радикал фталимидо или сукцинимидо, Y_A представляет собой радикал -Y_1A-В-Y_2A, где Y_1A - означает арил, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из радикалов диоксола и радикалов, которыми представлены радикалы R_2А и R_3A, В - простая связь между Y_1A и Y_2A или один из следующих двухвалентных радикалов: -СО-, -О-, -NH-CO-, -CO-NH- или -О-(СН₂)_p, где р - 1, 2 или 2, Y_2A - имеет следующие значения: либо, независимо от значения В, и если Y_2A одинаков или отличен от Y_1A, то Y_2A имеет значения, указанные для Y_1A, либо, если В - простая связь, то Y_2A является атомом водорода, атомом галогена, радикалом циано, карбокси, свободным, превращенным в соль, этерифицированным или амидированным, радикалом тетразолила или радикалом описанным выше, причем указанные соединения формулы (IA) представлены во всех возможных изомерах рацемических, энантиомерах и диастереоизомерах, а также в виде соли с минеральной и органической кислотой или с минеральным и органическим основанием.

Предметом изобретения является, в частности, применение с указанной выше целью соединений формулы (I) и соответствующих формуле (IB): где R_IB означает алкил, алкокси или алкилтио, линейный или разветвленный, содержащий не больше 6 атомов углерода, или радикал диоксолана или диоксана, причем все эти радикалы могут быть замещены одним или несколькими радикалами, одинаковыми или разными, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкокси и алкилтио, содержащих не больше 6 атомов углерода, ацила, карбокси, свободного, превращенного в соль, этерифицированного или амидированного, циано, нитро, аминогруппы, возможно замещенной одним или двумя алкильными радикалами, одинаковыми или разными, содержащими не больше 6 атомов углерода, циклоалкила, содержащего 3-7 атомов углерода, и фенила, возможно замещенного одним или несколькими радикалами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, алкила и алкокси, содержащих не больше 4 атомов углерода, трифторметила, карбокси, свободного, превращенного в