Комбинация, содержащая соединение, имеющее ангиотензин ii антагонистическую активность

Комбинация, содержащая соединение, имеющее ангиотензин ii антагонистическую активность

Реферат

 

Изобретение предназначено для профилактики или лечения циркуляторных заболеваний, относящихся к кровообращению. Комбинация составлена ангиотензин II опосредованным соединением или его солью и, по меньшей мере, одним соединением, выбранным из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании НМG-Со А редуктазы, и их солей. Фармацевтическая комбинация проявляет эффективное действие при относительно сниженной дозе и с меньшими побочными действиями. 4 с. и 11 з.п.ф-лы.

Область техники Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или его соль в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, или их солей, и к применению композиции.

Предшествующий уровень техники Ангиотензин II имеет сильное сосудосуживающее действие, альдостерон-синтезирующее действие и клетка-репродуцирующее действие, которое рассматривают как один из медиаторов различных циркуляторных заболеваний. Ангиотензин II антагонистическое лекарственное средство, подавляющее действие ангиотензина, которое вызывает противодействие к этому ангиотензину II при ангиотензин II рецепторе, используют для профилактики и лечения циркуляторных заболеваний, включая гипертензию, сердечные заболевания (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и т.д.), церебральный геморрагический инсульт, нефрит, артериосклероз и т.д. И, лекарственное средство - ангиотензин превращающий фермент, подавляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которое рассматривают, подобно ангиотензин II антагонистическим лекарственным средствам, как полезное для профилактики и лечения циркуляторных заболеваний, включая гипертензию, сердечные заболевания (cardiac diseases) (например, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и т.д.), церебральный геморрагический инсульт, нефрит, артериосклероз и т.д. Однако, поскольку ангиотензин превращающий фермент является тем же самым ферментом, как киназа II, которая расщепляет кинин, и он имеет специфичности к субстрату, то он имеет такое нежелательное побочное действие, как отложение пептида, вызывающего воспаление, включая кинин, и вещества Р, которое вызывает кашель.

С другой стороны, при лечении сахарного диабета предлагается лечение лекарственным препаратом, который улучшает возникающую после приема пищи гипергликемию при сахарном диабете, или лечение лекарственным препаратом, который повышает чувствительность к инсулину, для предотвращения понижения чувствительности к инсулину в усвоении глюкозы в периферической ткани.

Кроме того, при лечении гиперлипемии используют лекарственный препарат для ингибирования HMG-Co A (2-hydroxy-3-метилглутарилкофермент А редуктаза), чтобы подавить биосинтез холестерина.

Прежде всего, известно, что такие заболевания, как гипертензия, аномальная толерантность к углеводам и аномальный липидный обмен, осложняются одно другим. Особенно гипертензия и инсулинорезистентность или гипертензия и артериосклероз, как считают, ухудшают соответствующие сопутствующие заболевания.

Это изобретение предназначено путем комбинации соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическое действие, или его соли с соединением, имеющим механизм действия другой, чем вышеупомянутый, для осуществления особенно заметных воздействий на ангиотензин II-опосредованные заболевания, особенно гипертензию, гиперлипемию, артериосклероз и т.п., как таковые, или осложнения этих заболеваний, и для того, чтобы перекрыть различные дефекты, наблюдаемые при применении лекарственного препарата, состоящего из одного компонента.

Впервые факты, такие как изложены выше, были объединены настоящими изобретателями, а именно, соединение, имеющее ангиотензин-антагонистическую активность, или его соль, которое является существенным компонентом, с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего действие, повышающее чувствительность к инсулину, соединения, имеющего активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликоплазмии при сахарном диабете, производного индана, имеющего действие в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего действие HMG-Co A редуктазы, или их солей, и в результате ими было установлено, что совместное (их) использование приводит к проявлению особенно заметных действий (например, в лечебном действии, безопасности, стабильности, дозе, пути введения, способе и т.д.), которые не наблюдаются при применении соответствующих соединений порознь, и ими проведены дополнительные исследования с целью выполнения данного изобретения.

Сущность изобретения Более конкретно, данное изобретение относится к (1) фармацевтической композиции, включающей соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или соль его в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в понижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, и их солей; (2) композиции, описанной в вышеупомянутом (1), которая представляет профилактическое (предотвращающее) или терапевтическое (лечащее) средство ангиотензин II-опосредованных заболеваний; (3) композиции, описанной в вышеупомянутом (2), которая предназначена для профилактики или лечения циркуляторных заболеваний; (4) композиции, описанной в вышеупомянутом (2), которая предназначена для профилактики (предотвращения) или терапии (лечения) гипертензии, сердечной недостаточности, церебрального геморрагического инсульта, расстройств ишемической периферической циркуляции (ischemic peripheral circulation disturbances), ишемии миокарда (myocardial ischemia), венозной недостаточности (venous insufficiency), прогрессирующей сердечной недостаточности после инфаркта миокарда, диабетической нефропатии, нефрита, гломерулонефрита, артериосклероза, ангиогипертрофии, васкулярной (сосудистой) гипертрофии или закупорки после чрескожной транслюминальной коронарной пластической операции на сосудах, васкулярной повторной закупорки после шунтирующей хирургии, гиперальдостеронизма, гломерулосклероза, почечной недостаточности, глаукомы, глазной (occular) гипертензии, гиперлипемии, инфаркта миокарда, грудной жабы, аневризмы, коронарного артериосклероза, церебрального артериосклероза, периферического артериосклероза, тромбоза, заболеваний центральной нервной системы, болезни Альцгеймера, недостаточности памяти, депрессии, амнезии, старческого слабоумия, сенсорных расстройств, множественного повреждения системного органа или склеродермии или для предотвращения или облегчения (уменьшения интенсивности) невроза страха, кататонии, недомогания или диспептических симптомов; (5) композиции, описанной в вышеуказанном (2), которая предназначена для профилактики или лечения осложнений гипертензии; (6) композиции, описанной в вышеуказанном (2), которая предназначена для профилактики или лечения артериосклероза; (7) композиции, описанной в вышеуказанном (5), которая предназначена для профилактики или лечения артериосклероза; (8) композиции, описанной в вышеуказанном (1), где соединением, имеющим ангиотензин антагонистическую активность, является соединение формулы где R¹ обозначает Н или необязательно замещенный углеводородный остаток; R² обозначает необязательно эстерифицирован-ную карбоксильную группу; R³ обозначает группу, способную образовывать анион, или группу, превращаемую в него; Х показывает, что фениленовая группа и фенильная группа связаны непосредственно или через спейсер, имеющий длину цепи из 1 до 2 атомов; n означает 1 или 2; кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно имеющее дополнительные заместители, другие чем группа, представленная R²; и Y обозначает связь, -О-, -S(О)m- (m означает 0, 1 или 2) или -N(R⁴)- (R⁴ обозначает Н или необязательно замещенную алкильную группу); (9) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, представляет ()-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоксилат,2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту; (10) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой соединение, имеющее активность в увеличении чувствительности к инсулину, представляет 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]-бензил]-2,4-тиазолидиндион или (R)-()-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил]-пропил]-2,4- оксазолидиндион; (11) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой соединение, имеющее активность в улучшении гипергликемии, возникающей после приема пищи, при сахарном диабете, представляет N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин; (12) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой производное индана, имеющее активность в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин, представляет N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-N-(индан-2-ил)-глицин; (13) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой производное пиридина, имеющее активность в ингибировании HMG-Со А редуктазы, представляет (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту, [(3R,5S,6Е)-7-[4-(п- фторфенил)-2,6-диизопропил-5-(метоксиметил)-3-пиридил] -3,5-дигидрокси-6-гептеноевую кислоту]; (14) композиции, описанной в вышеуказанном (1), в которой соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, представляет ()-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил]-1H-бензимидазол-7-карбоксилат, 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту; соединение, имеющее активность в увеличении чувствительности к инсулину, представляет 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] -бензил] -2,4-тиазолидиндион или (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси]-3-метоксифенил] пропил]-2,4-оксазолидиндион; соединение, имеющее активность в улучшении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, представляет N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламин; производное индана, имеющее активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, представляет N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил]-N-(индан-2-ил)-глицин; и производное пиридина, имеющее активность в ингибировании HMG-Со А редуктазы, представляет (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноевую кислоту; (15) композиции, описанной в вышеуказанном (1), включающей соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или соль его в комбинации с соединением, имеющем активность в увеличении чувствительности к инсулину, или солью его; (16) композиции, описанной в вышеуказанном (1), включающей соединение, имеющее ангиотензин II антагонистическую активность, или соль его в комбинации с соединением, имеющем активность в понижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, или солью его; (17) фармацевтической композиции для предотвращения или лечения гипертензии,артериосклерозаилигиперлипемии,включающей()-1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоксилат или соль его в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил] -2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил]пропил]-2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)-глицина, (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты и их солей; (18) фармацевтической композиции для предотвращения или лечения гипертензии, артериосклероза или гиперлипемии, включающей 2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или соль ее в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензил]-2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] -пропил] -2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил] -L-аланил] -N-(индан-2-ил)-глицина, (+)-3R, 5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты и их солей; (19) фармацевтической композиции для предотвращения или лечения гипертензии, артериосклероза или гиперлипемии, включающей 2-этокси-1-[[2'-(2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксодиазол-3-ил)бифенил-4-ил] метил] -1Н-бензимидазол-7-карбоновую кислоту или соль ее в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из 5-[4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензил] -2,4-тиазолидиндиона, (R)-(+)-5-[3-[4-[2-(2-фурил)-5-метил-4-оксазолилметокси] -3-метоксифенил] пропил] -2,4-оксазолидиндиона, N-(1,3-дигидрокси-2-пропил)валиоламина, N-[N-[(S)-1-этоксикарбонил-3-фенилпропил]-L-аланил] -N-(индан-2-ил) глицина, (+)-3R,5S-эритро-(Е)-7-[4-(4-фторфенил)-2,6-диизопропил-5-метоксиметилпиридин-3-ил] -3,5-дигидроксигепт-б-еноевой кислоты и их солей; (20) к способу предотвращения или лечения ангиотензин II-опосредованных заболеваний у млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или соль его в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в понижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, и их солей; и (21) применению соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или соли его в комбинации с, по крайней мере, одним видом, выбранным из группы, состоящей из соединения, имеющего активность в увеличении чувствительности к инсулину, соединения, имеющего активность в снижении возникающей после приема пищи гипергликемии при сахарном диабете, производного индана, имеющего активность в ингибировании ангиотензин превращающего фермента, производного пиридина, имеющего активность в ингибировании HMG-Co А редуктазы, и их солей, для получения лекарственного средства для предотвращения или лечения ангиотензин II-опосредованных заболеваний.

Детальное описание изобретения Конкретные примеры соединения, имеющего ангиотензин II антагонистическую активность, или его солей включают производные бензимидазол-7-карбоновой кислоты и их соли, раскрытые, например, в JP-A [Japanese Patent Application Laid-open No. ] H4 (1992)-9373, ЕР-А-425921, JP-A Н4 (1992)-364171, ЕР-А-459136 и ЕР-А-520423, предпочтительно соединения, представленные нижеследующей формулой (I), или их соли (предпочтительно, фармакологически приемлемые соли).

Формула (I) где R¹ обозначает Н или необязательно замещенный углеводородный остаток; R² обозначает необязательно эстерифицированную карбоксильную группу; R³ обозначает группу, способную образовывать анион, или группу, превращаемую в него; Х показывает, что фениленовая группа и фенильная группа связаны непосредственно или через спейсер, имеющий длину цепи из 1 - 2 атомов; n означает 1 или 2; кольцо А представляет бензольное кольцо, необязательно имеющее дополнительные заместители другие, чем группы, представленные R²; и Y обозначает связь, -О-, -S(O)m- (m означает 0, 1 или 2) или -N(R⁴)- (где R⁴ обозначает Н или необязательно замещенную алкильную группу).

В вышеуказанной формуле (I) примеры углеводородного остатка, представленного R¹, включают алкильные, алкенильные, алкинильные, циклоалкильные, арильные и аралкильные группы. Среди них алкильные, алкенильные и циклоалкильные группы предпочтительны.

Алкильная группа, представленная R¹, представляет прямую цепную или разветвленную низшую алкильную группу, имеющую от 1 до около 8 углеродных атомов, примером которой служит метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-пентил, гексил, гептил и октил.

Алкенильная группа, представленная R¹, представляет прямую цепную или разветвленную низшую алкенильную группу, имеющую от 2 до около 8 углеродных атомов, такую как винил, пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, изобутенил и 2-остенил.

Алкинильная группа, представленная R¹, представляет прямую цепную или разветвленную низшую алкинильную группу, имеющую от 2 до около 8 углеродных атомов, такую как этинил, 2-пропинил, 2-бутинил, 2-пентинил и 2-октинил.

Циклоалкинильная группа, представленная R¹, представляет низшую циклоалкильную группу, имеющую от 3 до около 6 углеродных атомов, такую как циклопропил, циклобутил, циклопептил и циклогексил.

Вышеупомянутые алкильная, алкенильная, алкинильная или циклоалкильная группа необязательно может быть замещена гидроксильной группой, необязательно замещенной аминогруппой (например, амино, N-низший (C_1-4) алкиламино, N, N-динизший (C_1-4) алкиламино и т.д.), галогеном, низшей (C_1-4) алкоксигруппой или низшей (C_1-4) алкилтиогруппой.

Примером аралкильной группы, представленной R¹, является фенил-низший (C_1-4) алкил, такой как бензил, фенэтил и т.д., и примером арильной группы, представленной R¹, является фенил, и т.д.

Вышеупомянутая аралкильная или арильная группа необязательно может иметь, в любом положении своего бензольного кольца, например, галоген (например, F, Cl, Вr и т.д.), нитро, необязательно замещенную аминогруппу (например, амино, N-низший (C_1-4) алкиламино, N,N-динизший (C_1-4) алкиламино и т. д. ), низший (C_1-4) алкокси (например, метокси, этокси и т.д.), низший (C_1-4) алкилтио (например, метилтио, этилтио и т.д.), низший (C_1-4) алкил (например, метил, этил и т.д.) и т.д.

Среди вышеупомянутых групп, представленных R¹, предпочтительны необязательно замещенные алкильные, алкенильные или циклоалкильные группы [например, низшая (C_1-5) алкильная, низшая (C_2-5) алкенильная или низшая (C_3-6) циклоалкильная группа, необязательно замещенная гидроксильной группой, аминогруппой, галогеном или низшей (C_1-4) алкоксигруппой].

Y обозначает связь, -О-, -S(O)m- (где m означает 0, 1 или 2) или -N(R⁴)- (где R⁴ обозначает Н или необязательно низшую алкильную группу), предпочтительно связь, -О-, -S- или -N(R⁴)- [где R⁴ обозначает Н или низший (C_1-4) алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.)].

Что касается вышеуказанной формулы (I), группа, представленная R³, способная образовывать анион (группа, имеющая атом водорода, способный отщепляться в виде протона), или группа, способная превращаться в него, иллюстрируется остатком 5-7-членного (предпочтительно 5-6-членного) моноциклического необязательно замещенного гетероциклического кольца, который содержит один или несколько N, S и О (предпочтительно остаток N-содержащего гетероциклического кольца, имеющий атом водорода, способный отщепляться в виде протона), или группы, способные превращаться в него in vivo. Такие группы включают нижеследующие: Химическая связь между группой, представленной R³, и соседней фенильной группой может быть углерод-углеродной связью, как указано выше, или азот-углеродной связью при помощи одного из нескольких атомов азота, когда символ g означает -NH- в вышеупомянутых формулах. Например, когда R³ представлена формулой Конкретные примеры включают Другие примеры R³, связанного через атом азота, включают В вышеуказанных формулах g обозначает -CH₂-, -NR⁷-, O атом или >= Z, >= Z' и >=Z", каждый, обозначает карбонильную группу, тиокарбонильную группу или необязательно окисленный атом серы (например, S, S(O), S(O)₂ и т.д.; предпочтительно карбонильную или тиокарбонильную группу; более предпочтительно карбонильную группу; m означает 0, 1 или 2; R⁷ обозначает Н или необязательно замещенную низшую алкильную группу (например, низший (C_1-4) алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил).

Предпочтительные примеры R³ включают остаток 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазольного кольца, остаток 2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2,4-оксадиазольного кольца или остаток 2,5-дигидро-3-оксо-1,2,4-тиадиазольного кольца, имеющий -NH или -ОН группу в качестве донора протонов и карбонильную группу, тиокарбонильную группу или сульфинильную группу в качестве акцептора протонов одновременно.

И, когда гетероциклический остаток, представленный R³, может образовывать конденсированное кольцо путем соединения заместителей на кольце, предпочтительно 5-6-членное кольцо, более предпочтителен 5-членный гетероциклический остаток. В качестве R³ предпочтительны группы, представленные формулой где i обозначает -О- или -S~; j обозначает >С=O, >C=S или >S(O)m и m имеет то же самое значение, как определено выше (особенно, 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3-ил, 2,5-дигидро-5-тиоксо-1,2, 4-оксадиазол-3-ил или 2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-тиадиазол-3-ил). R³ может быть замещен в любом из орто-, мета- и пара-положений фенильной группы, наиболее предпочтительно в орто-положении.

Кроме того, вышеупомянутый гетероциклический остаток (R³) имеет следующие таутомерные изомеры. Например, для когда Z=0 и g=0, существует три таутомерных изомера а, b и с. И, гетероциклический остаток, представленный формулой включает все из вышеуказанных а, b и с.

Кроме того, R³ может быть карбоксильной группой, тетразолильной группой, трифторметансульфонамидной группой (-NНSО₂СF₃), группой фосфорной кислоты, группой серной кислоты, цианогруппой или низший (C_1-4) алкоксикарбонильной группой; эти группы, каждая, могут быть защищены необязательно замещенной низшей алкильной группой или ацильной группой, и приемлемой является любая группа, способная образовывать анион биологически или физиологически (например, посредством биологических реакций, таких как окисление, восстановление или гидролиз, вызванных ферментом в организме), или химически, или группа, способная превращаться в него.

В качестве R³, предпочтительна тетразолильная или карбоксильная (предпочтительно тетразолильная) группа, необязательно защищенная необязательно замещенной низший (C_1-4) алкильной (например, метил, трифенилметил, метоксиметил, этоксиметил, п-метоксибензил, п-нитробензил и т.д.) или ацильной группой (например, низший (C_2-3) алканоил, бензоил и т.д.). R³ может быть замещен в любом из орто-, мета- и пара-положений, предпочтительно в орто-положении.

Х обозначает связь фениленовой группы и фенильной группы, примыкающих друг к другу непосредственно или через спейсер, имеющий длину цепи из 1-2 атомов (предпочтительна непосредственная связь). Спейсер, имеющий длину цепи от 1 до 2 атомов, может состоять из дивалентной цепи, в которой число атомов, составляющих часть прямой цепи, равно либо 1, либо 2 и может иметь боковую цепь, иллюстрируемую низшим (C_1-4) алкиленом, -СО-, -О-, -S-, -NH-, -CO-NH-, -О-СН₂-, -S-CH₂-, -СН=СН- и т.д.

Символ n означает целое число 1 или 2 (предпочтительно 1).

Формула, представленная вышеупомянутыми R³, Х и n: является предпочтительно нижеследующей: В формуле (I) необязательно эстерифицированная карбоксильная группа, представленная R², иллюстрируется группами, представленными формулой -CO-D [где D обозначает гидроксильную группу или необязательно замещенную алкоксигруппу (например, (i) низшая (C_1-4) алкоксигруппа, чья алкильная часть необязательно замещена (1) гидроксильной группой, (2) необязательно замещенной амино (например, амино N-низший (C_1-4) алкиламино, N,N-низший (C_1-4) алкиламино, пиперидино, морфолино и т.д.), (3) галогеном, (4) низшей (C_1-6) алкокси, (5) низшей (C_1-6) алкилтио или (6) необязательно замещенной диоксоленил (например, 5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил) группой, или (ii) алкоксильная группа, представленная формулой -O-CH(R⁶)-OCOR⁵ [где R⁶ обозначает (1) Н, (2) низшую (C_1-6) прямую цепную или разветвленную алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т.д.), (3) низшую (C_2-6) прямую цепную или разветвленную алкенильную группу (например, винил, аллил, бутенил, изобутенил, 2-гексенил и т.д.) или (4) (C_3-8) циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.); и R⁵ обозначает (1) низшую (C_1-6) прямую цепную или разветвленную алкильную группу (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил и т. д. ), (2) низшую (C_2-6) прямую цепную или разветвленную алкенильную группу (например, винил, аллил, бутенил, изобутенил, 2-гексенил и т.д.), (3) (C_3-8) циклоалкильную группу (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.), (4) низшую (C_1-3) алкильную группу, замещенную (C_3-8) циклоалкильной группой (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, бензил, п-хлорбензил, фенэтил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.д.), (5) низшую (C_2-3) алкенильную группу, необязательно замещенную (C_3-8) циклоалкильной или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, циннамил и т.д., имеющий алкенильную часть, такую как винил, пропенил, аллил и изопропенил), (6) необязательно замещенную арильную группу, такую как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, фенил, п-толил, нафтил и т.д.), (7) низшую (C_1-6) прямую цепную или разветвленную алкоксигруппу (например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и т.д.), (8) низшую (C_2-8) прямую цепную или разветвленную алкенилоксигруппу (например, аллилокси, изобутенилокси и т.д.), (9) (C_3-8) циклоалкилоксигруппу (например, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и т.д.), (10) низшую (C_1-3) алкоксигруппу, замещенную (C_3-8) циклоалкилом (например, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, бензилокси, фенэтилокси, циклогексилметокси и т.д., имеющий алкоксичасть, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т.д.), (11) низшую (C_2-3) низший алкенилоксигруппу, замещенную (C_3-8) циклоалкилом (например, циклопентил, гексил, гептил и т.д.) или необязательно замещенной арильной группой, такой как фенил и нафтил, необязательно замещенный галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, циннамилокси и т.д., имеющий алкенилоксичасть, такую как винилокси, пропенилокси, аллилокси, изопропенилокси и т. д. ) или (12) необязательно замещенную арилоксигруппу, такую как фенокси и нафтокси, необязательно замещенную галогеном, нитро или низшим (C_1-4) алкилом (например, фенокси, п-нитрофенокси, нафтокси и т.д.)]. Заместитель, показанный как R², может быть группой, действительно или потенциально способной образовывать анион [например, тетразолильная группа, трифторметансульфонамидная группа, группа фосфорной кислоты или группа сульфоновой кислоты, необязательно защищенная необязательно замещенным алкилом (например, низший (C_1-4) алкил и т.д.) или ацилом (например, низший (C_2-5) алканоил, необязательно замещенный бензоил и т.д.)].

Примеры заместителя R² включают -СООН и его соли, -СООМе, -COOEt, -COOtBu, -COOPr, пилавоилоксиметоксикарбонил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этоксикарбонил, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонил, ацетоксиметоксикарбонил, пропионилоксиметоксикарбонил, н-бутирилоксиметоксикарбонил, изобутирилоксиметоксикарбонил, (1-этоксикарбонилоксиэтокси)карбонил, (1-ацетоксиэтокси)карбонил, (1-изобутирилоксиэтокси)карбонил, циклогексилкарбонилоксиметокси-карбонил, бензоилоксиметоксикарбонил, циннамилоксикарбонил и циклопентилкарбонилоксиметоксикарбонил. Кроме того, R² может быть любой из групп, действительно или потенциально способных образовывать анион (например, СОО^- или его производные) в биологических или физиологических условиях (например, окисление или восстановление, индуцированное ферментом, присутствующим в живом теле, или in vivo реакции, такой как гидролиз), или химически. R² может быть карбоксильной группой или ее пролекарством. R² может быть группой, способной биологически или химически трансформироваться, например, in vivo в анион.

Среди групп, описанных выше как R², предпочтительные группы включают в себя карбоксил, эстерифицированный карбоксил (например, сложный метиловый эфир, сложный этиловый эфир или сложный эфир, образованный путем связывания группы, показанной формулой -O-CH(R⁶) -OCOR⁵, с карбонилом) и необязательно защищенный тетразолил, карбоальдегид и гидроксиметил.

В формуле (I) кольцо А может иметь, дополнительно к группе, показанной как R², дополнительные заместители, примерами которых служит галоген (например, F, Cl, Вr и т.д.), циано, нитро, низший (C_1-4) алкил, низший (C_1-4) алкокси, необязательно замещенный аминогруппой { например, амино, N-низший (C_1-4) алкиламино (например, метиламино и т.д.), N,N,-ди-низший (C_1-4) алкиламино (например, диметиламино и т.д.), N-ариламино (например, фениламино и т.д.), алициклическая амино (например, морфолино, пиперидино, пиперазино, N-фенилпиперазино и т.д.)}, группа, показанная формулой -CO-D' [где D' обозначает гидроксильную группу или низшую (C_1-4) алкоксигруппу, чья алкильная часть может быть необязательно замещена гидроксильной группой, низшей (C_1-4) алкокси, низшей (C_2-6) алканоилокси (например, ацетокси, пивалоилокси и т.д.) или низшей (C_1-6) алкоксикарбонилокси (например, цепочечный алкоксикарбонилокси, такой как метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси и т. д. или циклический алкоксикарбонилокси, такой как циклогексилоксикарбонилокси)] , или тетразолильная группа, трифторметансульфонамидная группа, группа фосфорной кислоты или группа сульфоновой кислоты, которая может быть необязательно защищена низшим (C_1-4) алкилом или ацилом (например, низший (C_2-5) алканоил, необязательно замещенный бензоил и т.д.); среди них низший (C_1-4) алкил и галоген предпочтительны. Из этих заместителей один или два могут быть одновременно замещены в имеющихся (в расположении) положениях в кольце.

Среди соединений, представленных вышеупомянутой формулой (I), соединения, представленные формулой (I'), или их соли являются предпочтительными: где кольцо А обозначает бензольное кольцо, необязательно имеющее дополнительные заместители, кроме групп, представленных R²; R¹ обозначает Н или необязательно замещенный низший (C_1-6) алкил (предпочтительно низший (C_1-4 )алкил); Y обозначает -О-, -S- или -N(H)-; R² представляет группу, представленную формулой -CO-D" [где D" обозначает гидроксильную группу или низший (C_1-4) алкокси, чья алкильная часть необязательно замещена гидроксильной группой, амино, галогеном, низшей (C_2-6) алканоилокси (например, ацетилокси, пивалоилокси и т.д.), низшей (С_4-7) цикло алканоилокси, (низший (C_1-6) алкокси)-карбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси и т.д.), (низший (C_3-7) циклоалкокси)карбонилокси (например, циклогексилоксикарбонил и т.д.) или низшей (C_1-4) алкоксигруппой]; R³ обозначает тетразолильную, карбоксильную группу или группы, представленные формулой [где i обозначает -О- или -S-; j обозначает >С=O, >C=S или >S(O)m, m означает 0, 1 или 2], каждая из которых необязательно защищена необязательно замещенным низшим (C_1-4) алкилом (например, метил, трифенилметил, метоксиметил, ацетилоксиметил, метоксикарбонилоксиметил, этоксикарбонилоксиметил, 1-(циклогексилоксикарбонилокси)этил, пивалоилоксиметил и т.д.) или ацильной группой (например, низший (C_2-5) алканоил, бензоил и т.д.); n означает 1 или 2 (предпочтительно 1)].

В формуле (I') в качестве заместителей на необязательно замещенном низшем алкиле, представленным R¹, упоминаются гид-роксильная группа, аминогруппа, галоген или низшая (C_1-4) алкоксигруппа.

В формуле (I') в качестве заместителей, других чем заместители, представленные R² на кольце А, упоминаются галоген (например, F, Сl, Вr и т.д.), низший (C_1-4) алкил, низший (C_1-4) алкокси, нитро, группа, представленная формулой -CO-D' [где D¹ обозначает гидроксильную группу или низший (C_1-4) алкокси, чья алкильная часть может быть необязательно замещена гидроксильной группой, низшей (C_1-4) алкокси, низшей (C_2-6) алканоилокси (например, ацетокси, пивалоилокси и т.д.) или низшей (C_1-6) алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д. )], или амино, необязательно замещенная низшим (C_1-4) алкилом (предпочтительно низший (C_1-4) алкил или галоген). В качестве кольца А более предпочтительно бензольное кольцо, которое не имеет заместителя, другого чем группа, представленная формулой R².

В качестве вышеуказанных солей упоминаются фармацевтически приемлемые соли, примером которых служит соль с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или основной или кислой аминокислотой. Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и т. д. ; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция, соли магния и т. д. ; а также соли алюминия, соли аммония и т.д. Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли c триметиламином,