Трехзамещенные фенильные производные

Трехзамещенные фенильные производные

Реферат

 

Изобретение относится к трехзамещенным фенильным производным общей формулы (1), в которой Y представляет собой группу ОR¹, где R¹ представляет собой С₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную до трех атомов галогена; R² представляет собой С₁-С₆алкил или С₃-С₈циклоалкил при условии, что Y и -OR² не являются обе метоксигруппами; R³ представляет атом водорода или гидроксигруппу; R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют группу -(СН₂)_nAr, где n = 0 или 1 и Ar представляет собой фенил или гетероарильную группу, содержащую одно или два 5- и/или 6-членных кольца и содержащую до трех гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, где Ar необязательно замещен галогеном, С₁-С₆алкилом, С₁-С₆гидроксиалкилом, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкилом, С₁-С₆галогеналкилом, амино, ди-(С₁-С₆)алкиламино-С₁-С₆алкилом, гидроксилом, формилом, карбоксилом, С₁-С₆алкоксикарбонилом, С₁-С₆алканоилокси, тиолом, карбоксамидо, С₁-С₆алканоиламино, С₁-С₆алкоксикарбониламином, С₁-С₆алкиламинокарбониламино и С₁-С₆алкиламиносульфониламино, их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды. Соединения формулы 1 обладают противовоспалительным действием. Технический результат получение новых трехзамещенных фенильных производных. 16 з.п.ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к новому ряду трехзамещенных фенильных производных, способам их применения, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению их в медицине.

Многие гормоны и трансмиттеры модулируют функцию ткани посредством повышения внутриклеточного количества аденозин - 3', 5'-цикломонофосфата /сАМР/. Количество cAМP в клетке регулируется механизмами, которые регулируют синтез и распад. Синтез cAMP регулируется аденилциклазой, которая может быть непосредственно активирована такими средствами, как форсколин, или активирована косвенно путем связывания специфических агонистов с клеточными поверхностными рецепторами, которые соединяются с аденилциклазой. Распад сAМP регулируется группой ферментов фосфодиэстеразы /PDE/, которые также регулируют распад гуанозии - 3',5'-цикломонофосфата /cАМР/. К настоящему времени описано семь членов этой группы /РDЕ I-YII/, соотношение которых меняется от ткани к ткани. Это означает, что специфические ингибиторы изоферментов PDE могут давать различное повышение сАМР в различных тканях /обзор по соотношению PDE, структуре, функции и регулированию см. в Beavo & Reifsnyder (1990) TIPS, 11: 150-155, и Ncholson et. al. (1991) TIPS, 12: 19-27/.

Совершенно очевидно, что повышение количества сАМР в воспалительных лейкоцитах ведет к ингибированию их активации.

Кроме того, повышение количества сАМР в гладкой мышце дыхательных путей обладает спазмолитическим эффектом. В таких тканях главную роль в гидролизе сАМР играет PDE IY. Следовательно, можно ожидать, что селективные ингибиторы PDE IY будут обладать лечебным действием при воспалительных заболевания, таких как астма, путем достижения как противовоспалительного, так и бронхолитического эффекта.

До настоящего времени замыслы, связанные с ингибиторами PDE Y, имели ограничительный успех, поскольку многие из потенциальных ингибиторов PDE IY, которые были синтезированы, имеют ограниченную эффективность и/или способны ингибировать несколько типов изоферментов PDE без должной селективности. Отсутствие селективного действия представляет особую проблему, вызванную широко распространенной ролью сАМР in vivo и требуются высокоселективные ингибиторы PDE IY с ингибирующим действием против PDE IY и незначительным воздействием, или вообще не действующие, на другие изоферменты PDE.

Теперь нами получен новый ряд трехзамещенных фенильных производных, члены которого, по сравнению с известными подобными по строению соединениями, являются сильнодействующими ингибиторами PDE IY при концентрациях, при которых они оказывают незначительное ингибирующее действие, или не оказывают такого действия, на другие изоферменты PDE. Эти соединения ингибируют фермент рекомбинантной PDE IY человека и также повышают cAMP в изолированных лейкоцитах. Некоторые соединения предупреждают воспаление в легких, вызываемое ирландским мхом, фактором, активирующим тромбоциты /РАF/, интерлейкином-5 /IL-5/ или введением антигена. Эти соединения также ослабляют повышенную чувствительность гладкой мышцы дыхательных путей, находящейся в воспаленных легких. К счастью, соединения, соответствующие изобретению, обладают хорошей оральной активностью, и в орально эффективных дозах обнаруживают незначительные или отсутствие побочных действий, связанных с известными ингибиторами PDE IY, такими как ролипрам. Соединения изобретения, следовательно, являются полезными для медицины, особенно для профилактики и лечения астмы.

Таким образом, в соответствии с первой особенностью изобретения, предлагается соединение формулы (1) в которой Y представляет собой атом галогена или группу -OR¹, где R¹ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу; Х представляет собой -О-, -S- или -N(R⁸)-, где R⁸ представляет собой атом водорода или алкильную группу; R² представляет собой необязательно замещенную алкильную, алкенильную, циклоалкильную или циклоалкенильную группу; R³ представляет собой атом водорода или атом галогена, или группу -ОR⁹, где R⁹ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкоксиалкильную или алканоильную группу, или формильную группу, карбоксамидо- или тиокарбоксамидогруппу; каждый из R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, представляет собой группу -(CH₂)_nAr, где Аr представляет собой моноциклическую или бициклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота, и n равен 0 или целому числу 1, 2 или 3; R⁶ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; R⁷ представляет собой атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу; и его соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Следует принять во внимание, что соединения формулы (1) могут иметь один или несколько хиральных центров, в зависимости от природы групп R³, R⁴, R⁵ R⁶ и R⁷. Когда присутствуют один или несколько хиральных центров, могут существовать энантиомеры или диастереомеры, и необходимо понимать, что изобретение распространяется на все такие энантиомеры, диастереомеры и их смеси, включая рацематы.

В соединениях формулы (1), когда Y представляет собой атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Когда Y в соединениях формулы (1) представляет собой группу -OR¹, R¹ может представлять coбой, например, необязательно замещенную линейную или разветвленную алкильную группу, например, необязательно замещенную С_1-6-алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная или изопропильная группа.

Необязательные заместители, которые могут присутствовать в ¹-группах, включают один или несколько атомов галогена, например атомы фтора или хлора. Конкретные замещенные алкильные группы включают, например, группы -CH₂F, -СН₂Сl, -CHF₂, -СНCl₂, -CF₃ или -ССl₃.

Алкильные группы в соединениях формулы (1), обозначаемые как R², R⁶ или R⁷, включают необязательно замещенные линейные или разветвленные С_1-6-алкильные группы, например, C_1-3- алкильные группы, такие как метильные или этильные группы. Необязательные заместители в таких группах включают один, два или три заместителя, выбираемых среди атомов галогена, например атомов фтора, хлора, брома или йода, или гидроксила, или С_1-6-алкоксигрупп, например С_1-3-алкоксигрупп, таких как метокси- или этоксигруппы.

Алкенильные группы в соединениях формулы (1), изображаемые ², включают необязательно замещенные линейные или разветвленные C_2-6-алкенильные группы, такие как этенил, пропен-1-ил и 2-метилпропен-1-ил. Необязательные заместители включают заместителей, описанных выше в отношении групп R², R⁶ и R⁷.

Когда R² в соединениях формулы (1) представляют собой необязательно замещенную циклоалкильную или циклоалкенильную группу, она может представлять собой, например, С_3-8-циклоалкильную группу, такую как циклобутильная, циклопентильная или циклогексильная группа, или С_3-8-циклоалкенильную группу, содержащую, например, одну или две двойные связи, такую как 2-циклобутен-1-ил, 2-циклопентен-1-ил, 3-циклопентен-1-ил, 2,4-циклопентадиен-1-ил, 2-циклогексен-1-ил, 3-циклогексен-1-ил, 2,4-циклогексадиен-1-ил или 3,5-циклогексадиен-1-ил, причем каждая циклоалкильная или циклоалкенильная группа является необязательно замещенной одним, двумя или тремя заместителями, выбираемыми среди атомов галогена, например атомов фтора, хлора, брома или йода, линейного или разветвленного C_1-6-алкила, например С_1-3-алкила, такого как метил или этил, гидроксила или C_1-6-алкоксигрупп, например С_1-3-алкоксигрупп, таких как метокси или этоксигруппы.

Алкильные группы в соединениях формулы (1), изображаемые R⁸, включают линейные или разветвленные C_1-6-алкильные группы, например С_1-3-алкильные группы, такие как метильная или этильная группы.

Когда в соединениях формулы (1) группа R³ представляет собой атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Когда группа R³ в соединениях формулы (1) представляет собой группу -OR⁹, это может быть, например, гидроксильная группа или группа -ОR⁹, в которой R⁹ представляет собой необязательно замещенную линейную или разветвленную C_1-6-алкильную группу, например С_1-3-алкильную группу, такую как метильная или этильная группа, _2-6-алкенильную группу, такую как этинильная или 2-пропен-1-ильная группа, С_1-3-алкокси-С_1-3-алкильную группу, такую как метоксиметильная, этоксиметильная или этоксиэтильная группа, C_1-6-алканоил, например С_1-3-алканоил, такой как ацетильная группа, или формил [HC(O)-], или карбоксамидогруппу (СONR¹¹R¹²), или тиокарбоксамидогруппу (СNR¹¹R¹²), где R¹¹ и R¹² в каждом случае могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную С_1-6-алкильную, например С_1-3-алкильную группу, такую как метильная или этильная группа.

Необязательные заместители, которые могут присутствовать в таких R⁹ - группах, включают заместителей, описанных в связи с алкильными группами R², R⁶ И R⁷.

В соединениях формулы (1) каждая из групп R⁴ и R⁵, независимо, может представлять собой группу -Аr-СН₂Аr-(СН₂)₂Аr или -(СН₂)₃Аr.

Моноциклические или бициклические арильные группы в соединениях формулы (1), изображаемые группой Ar, включают, например, необязательно замещенные С_6-12-арильные группы, например, необязательно замещенные фенильные, 1- или 2-нафтильные, инденильные или изоинденильные группы.

Когда моноциклическая или бициклическая арильная группа Аr содержит один или несколько гетероатомов, она может представлять собой, например, необязательно замещенную С_6-9-гетероарильную группу, содержащую, например, один, два, три или четыре гетероатома, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота.

Вообще, Аr-гетероарильные группы могут представлять собой, например, моноциклические или бициклические гетероарильные группы. Моноциклические гетероарильные группы включают, например, пяти- или шестичленные гетероарильные группы, содержащие один, два, три или четыре гетероатома, выбираемых среди атомов кислорода, серы или азота.

Примеры гетероарильных групп, изображенных Аr, включают пиррол, фурил, тиенил, имидазолил, N-метилимидазолил, N-этилимидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-тиазолил, 1,2,4-тиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-b]пиридил, пиридо[3,2-b] пиридил, пиридо[4,3-b] пиридил, хинолинил, изохинолинил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил к 5,6,7,8-тетрагидроизохинолинил.

Гетероарильные группы, изображаемые Аr, могут быть присоединены к остальной части молекулы формулы (1) через любой атом углерода или гетероатом в кольце, смотря что является подходящим. Так, например, когда группа Аr представляет собой пиридильную группу, это может быть 2-пиридильная, 3-пиридильная или 4-пиридильная группа. Когда группа Аr представляет собой тиенильную группу, она может представлять собой 2-тиенильную или 3-тиенильную группу, и, подобным образом, когда это фурильная группа, она может представлять собой 2-фурильную или 3-фурильную группу.

Когда в соединениях формулы (1) группа Аr представляет собой азотсодержащий гетероцикл, существует возможность образования четвертичных солей, например N-алкил-четвертичных солей, и необходимо понимать, что изобретение распространяется и на такие соли. Так, например, когда группа Аr представляет собой пиридильную группу, могут образовываться соли пиридиния, например N-алкилпиридиниевые соли, такие как соли N-метилпиридиния.

Каждая из арильных или гетероарильных групп в соединениях формулы (1), изображаемая Аr, необязательно может быть замещена одним, двумя, тремя или большим числом заместителей [R¹⁰]. Заместитель R¹⁰ может выбираться из числа атомов или групп R¹³ или Аlk¹(R¹³), где R¹³ представляет собой атом галогена или аминогруппу NH₂, замещенную аминогруппу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксил (-OH), замещенный гидроксил, циклоалкоксигруппу, формил[НС(O)-], карбоксил (-СО₂Н), эстерифицированный карбоксил, тиол(-SН), замещенный тиол, -С(O)Аlk¹-SO₃H, SO₂Alk¹-SO₂-NH₂-SO₂NHAlk¹, -SO₂N[Alk¹] ₂-CONH₂-СONHAlk¹, -СON[Alk] ¹ ₂, NHSO₂H, -NHSO₂Alk¹, -N[SO₂Alk¹]₂, - NHSO₂NH₂, -NHSO₂NHAlk¹, NHSO₂N[Alk¹] ₂, -NHC(O)Alk¹ или -NНС(O)ОАlk¹; Аlk¹ представляет собой линейную или разветвленную С_1-6-алкиленовую, C_2-6 алкениленовую или C_2-6-алкиниленовую цепь, которая необязательно прерывается одним, двумя или тремя атомами -O- или -S-, или группами -S(O)_p- /где р является целым числом - 1 или 2/ или -N(R⁸)-; и m равен 0 или целому числу 1, 2 или 3.

Следует понимать, что когда в группе -Аlk¹(R¹³)_m m является целым числом 1, 2 или 3, заместитель или заместители R¹³ могут находиться у любого подходящего атома углерода в -Alk¹.

Когда заместителей R¹³ несколько, они могут быть одинаковыми или различными и могут находиться у одного и того же или у разных атомов углерода в Аlk¹. Ясно, что когда m равен 0, и заместители R¹³ отсутствуют или когда Аlk¹ составляет часть группы, такой как -SO₂Аlk¹, алкиленовая, алкениленовая или алкиниленовая цепь, обозначаемая Аlk¹, становится алкильной, алкенильной или алкинильной группой.

Когда R¹³ представляет собой замещенную аминогруппу, R¹³ может представлять собой группу -NН[Аlk¹(R^13а)m], где Аlk¹ и m имеют установленные выше значения, и R^13а имеет значения, установленные выше для R¹³, но не являющегося замещенной аминогруппой, замещенным гидроксилом или замещенной тиольной группой/или группу -N[Alk¹(R^13a)m]₂, где группы -Alk¹(R^13а)m являются одинаковыми или различными.

Когда R¹³ представляет собой атом галогена, это может быть, например, атом фтора, хлора, брома или йода.

Когда R¹³, представляет собой циклоалкоксигруппу, такая группа может представлять собой, например, С_5-7-циклоалкоксигруппу, такую как циклопентоилоксигруппа или циклогексилоксигруппа.

Когда R¹³ представляет собой замещенный гидроксил или замещенную тиольную группу, такая группа может представлять coбoй группу -ОАlk¹(R^13a )m или группу -SАlk¹(R^13а)m, соответственно, где Аlk¹, R^13a, и m имеют только что установленные значения.

Эстерифицированные карбоксильные группы, обозначаемые как группа R¹³, включают группы формулы -СО₂Alk², где Аlk² представляет собой линейную или разветвленную, необязательно замещенную, С_1-8-алкильную группу, такую как метильная, этильная, н-пропильная, изопропильная, н-бутильная, изобутильная, втор- или трет-бутильная группа, C_6-12-арил-С_1-8-алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензильная, фенилэтильная, фенилпропильная, 1-нафтилметильная или 2-нафтилметильная группа; С_6-12-арильную группу, такую как необязательно замещенная фенильная, 1-нафтильная или 2-нафтильная группа, C_6-12-арилокси-С_1-8-алкильную группу, такую как необязательно замещенная фенилоксиметильная, фенилоксиэтильная, 1-нафтилоксиметильная или 2-нафтилоксиметильная группа; необязательно замещенную С_1-8-алканоилокси-C_1-8-алкильную группу, такую как пивалоилоксиметильная, пропионилоксиэтильная или пропионилоксипропильная группа; или С_6-12-ароилокси-С_1-8-алкильную группу, такую как необязательно замещенная бензоилоксиэтильная или бензоилоксипропильная группа. Необязательные заместители, присутствующие в группе Аlk², включают описанные выше заместители R¹⁰.

Когда Аlk¹ присутствует в или в качестве заместителя R¹⁰, он может представлять собой, например, метиленовую, этиленовую, н-пропиленовую, изопропиленовую, н-бутиленовую, изобутиленовую, втор-бутиленовую, трет-бутиленовую, этениленовую, 2-пропениленовую, 2-бутениленовую, 3-бутениленовую, этиниленовую, 2-пропиниленовую, 2-бутиниленовую или 3-бутиниленовую цепь, необязательно прерываемую одним, двумя или тремя атомами -O- или -S-, или группами -S(O)-, -S(O)₂- или -N(R⁸)-.

Особенно подходящие атомы или группы, обозначаемые R¹⁰, включают атомы фтора, хлора, брома или йода, или С_1-6-алкильную группу, например метил или этил, С_1-6-алкиламиногруппу, например метиламиногруппу или этиламиногруппу, C_1-6-гидроксиалкильную группу, например гидроксиметил или гидроксиэтил, C_1-6-алкилтиольную группу, например метилтиол или этилтиол, С_1-6-алкоксигруппу, например метокси- или этоксигруппу, С_5-7-циклоалкоксигруппу, например циклопентилоксигруппу, галоген - C_1-6-алкил, например трифторметил, С_1-6-алкиламиногруппу, например метиламино- или этиламиногруппу, аминогруппу (-NH₂), амино-C_1-6-алкил, например аминометил или аминоэтил, С_1-6-диалкиламиногруппу, например диметиламино- или диэтиламиногруппу, нитрогруппу, цианогруппу, гидроксил (-ОН), формил[HC(O)-] , карбоксил (-СО₂H), -СО₂Аlk² /где Alk² имеет установленные выше значения/, С_1-6-алканоил, например ацетил, тиол (-SH), тио-С_1-6-алкил, например тиометил или тиоэтил, сульфонил(-SO₃H), С_1-6-алкилсульфонил, например метилсульфонил, аминосульфонил (SO₂NH₂), С_1-6-алкиламиносульфонил, например метиламиносульфонил или этиламиносульфонил, С_1-6-диалкиламиносульфонил, например диметиламиносульфонил или диэтиламиносульфонил, карбоксамидогруппу (-CONH₂), С_1-6-алкиламинокарбонил, например метиламинокарбонил или этиламинокарбонил, С_1-6-диалкиламинокарбонил, например диметиламинокарбонил или диэтиламинокарбонил, сульфониламиногруппу (-NHSO₂H), С_1-6-алкилсульфониламиногруппу, например метилсульфониламиногруппу или этилсульфониламиногруппу, С_1-6-диалкилсульфониламиногруппу, например диметилсульфониламиногруппу или диэтилсульфониламигруппу, аминосульфониламиногруппу -(NHSO₂NH₂), С_1-6-алкиламиносульфониламиногруппу, например метиламиносульфониламиногруппу или этиламиносульфониламиногруппу, С_1-6-диалкиламиносульфониламиногруппу, например диметиламиносульфониламиногруппу или диэтиламиносульфониламиногруппу, С_1-6-алканоиламиногруппу, например ацетиламиногруппу, С_1-6-алканоиламино-С_1-6-алкил, например ацетиламинометил или С_1-6-алкоксикарбониламиногруппу, например метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, или трет-бутоксикарбониламиногруппу.

Когда желательно, два заместителя R¹⁰ могут быть связаны вместе с образованием циклической группы, такой как простая циклическая эфирная группа, например C_2-6-алкилендиоксигруппа, такая как этилендиоксигруппа.

Следует принять во внимание, что когда присутствуют два или большее число заместителей R¹⁰, нет необходимости, чтобы это были одинаковые атомы и/или группы. Заместители R¹⁰ могут присутствовать у любого атома углерода в кольце, удаленного от атома, связанного с остальной частью молекулы формулы (1). Так, например, в фенильных группах, обозначенных Аr, любой заместитель может находиться в положениях 2, 3, 4, 5 или 6 относительно атома углерода кольца, связанного с остальной частью молекулы.

Когда в соединениях формулы (1) присутствует сложная эфирная группа, например группа -CO₂Аlk², это, преимущественно, может быть метаболически лабильный сложный эфир.

Присутствие некоторых заместителей в соединениях формулы (1) может создать возможность для образования солей. Подходящие соли включают фармацевтически приемлемые соли, например соли присоединения кислоты, образуемые неорганическими и органическими кислотами, и соли, образуемые неорганическими и органическими основаниями.

Соли присоединения кислоты включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, алкилсульфонаты, например метансульфонаты, этансульфонаты или изотионаты, арилсульфонаты, например п-толуолсульфонаты, бесилаты или напсилаты, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, ацетаты, трифторацетаты, пропионаты, цитраты, малеаты, фумараты, малонаты, сукцинаты, лактаты, оксалаты, тартраты и бензоаты.

Соли, образованные неорганическими или органическими ocнованиями, включают соли щелочных металлов, такие как натриевые или калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как магниевые или кальциевые соли, и соли органических аминов, такие как соли морфолина, пиперидина, диметиламина или диэтиламина.

Особенно пригодные соли соединений, соответствующих изобретению, включают фармацевтически приемлемые соли, в особенности, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.

В соединениях формулы (1) группа Y, предпочтительно, представляет собой группу -OR¹, в особенности, такую группу, в которой R¹ представляет собой необязательно замещенную этильную группу или, особенно, необязательно замещенную метильную группу.

Особенно пригодные заместители, которые могут присутствовать в группах R¹, включают один, два или три атома фтора или хлора.

Группа Х в соединениях формулы (1), предпочтительно, представляет собой -О.

Особенно пригодная группа соединений формулы (1) имеет формулу (2) в которой R² представляет собой необязательно замещенную циклоалкильную группу; R³, R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ имеют значения, установленные для формулы (1); и включает их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

В соединениях формул (1) или (2) R², предпочтительно, представляет собой необязательно замещенную метильную или циклопентильную группу. В частности, R² представляет собой циклопентильную группу.

Группа R³ в соединениях формул (1) или (2) представляет собой, предпочтительно, атом водорода.

В соединениях формул (1) или (2) группа R⁶, предпочтительно, представляет собой метильную группу или, особенно, атом водорода.

Группа R⁷ в соединениях формул (1) или (2) предпочтительно, представляет собой метильную группу или, особенно, атом водорода.

В одном из предпочтительных вариантов каждая из групп R⁶ и R⁷ в соединениях формулы (1) представляет собой метильную группу. В другом предпочтительном варианте одна из групп R⁶ или R⁷ представляет собой метильную группу, а другая представляет собой атом водорода. Однако, как правило, каждая из групп R⁶ и R⁷ представляет собой, главным образом, атом водорода.

Каждая из групп R⁴ и R⁵ в соединениях формул (1) и (2), независимо, предпочтительно, представляет собой группу -СН₂Аr или, главным образом, группу -Аr.

Особенно пригодные группы R⁴ или R⁵ в соединениях формул (1) или (2) включают такиe группы R⁴ или R⁵, в которых Аr представляет собой моноциклическую арильную группу, необязательно содержащую один или несколько гетероатомов, выбираемых среди атомов кислорода, серы или, в особенности, атомов азота, и необязательно замещенную одним, двумя или тремя заместителями R¹⁰. В таких соединениях, когда группа, обозначаемая Аr, представляет собой гетероарильную группу, предпочтительна азотсодержащая моноциклическая гетероарильная группа, в особенности, шестичленная азотсодержащая гетероарильная группа. Таким образом, в одном из предпочтительных примеров группы R⁴ и R⁵ каждая может представлять собой шестичленные азотсодержащие гетероарильные группы. В другом предпочтительном примере R⁴ может представлять собой моноциклическую арильную группу или моноциклическую гетероарильную группу, содержащую атом кислорода или серы, и R⁵ может представлять собой шестичленную азотсодержащую гетероарильную группу. В этих примерах шестичленная азотсодержащая гетероарильная группа может представлять собой необязательно замещенную пиридильную, пиридазинильную, пиримидинильную или пиразинильную группу. Конкретные примеры включают необязательно замещенный 2-пиридил, 3-пиридил или, особенно, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 2-пиразинил или 3-пиразинил. Моноциклческая арильная группа может представлять собой фенильную группу или замещенную фенильную группу, и моноциклическая гетероарильная группа, содержащая атом кислорода или серы, может представлять собой необязательно замещенную 2-фурильную, 3-фурильную, 2-тиенильную или 3-тиенильную группу.

Одной из особенно пригодных групп соединений формул (1) или (2) являются соединения, в которых каждая из групп R⁴ и R⁵ представляет собой пиридил или, особенно, монозамещенный пиридил, или, предпочтительно, двузамещенную пиридильную группу, или R⁴ представляет собой фенил, тиенил или фурил, или замещенный фенил, тиенил или фурил, а R⁵ представляет собой пиридил или, особенно, монозамещенный пиридил, или, предпочтительно, дизамещенную пиридильную группу.

В этой конкретной группе соединений, а также вообще в соединениях формул (1) или (2), когда R⁴ и/или R⁵ представляют собой замещенные фенильные группы, такие группы могут представлять собой, например, моно-, ди- или тризамещенные фенильные группы, в которых заместителями являются атомы или группы R¹⁰, определения которым дается выше. Когда группа R⁴ и/или группа R⁵ является монозамещенной фенильной группой, заместитель может находиться в положения 2 или, предпочтительно, 3, или особенно, 4, относительно углеродного атома кольца, связанного с остальной частью молекулы.

Когда в соединениях формул (1) или (2) R⁴ и/или R⁵ является замещенной пиридильной группой, эта группа может представлять собой, например, моно- или дизамещенную пиридильную группу, такую как моно- или дизамещенная 2-пиридильная, 3-пиридильная или, в особенности, 4-пиридильная группа, замещенную одним или двумя атомами или группами R¹⁰, определения которым даны выше, в частности, одним или двумя атомами галогена, такими как атомы фтора или хлора, или метильной, метоксильной, гидроксильной или нитрогруппами. Особенно подходящими пиридильными группами такого типа являются 3-монозамещенные 4-пиридильные или 3,5-дизамещенные 4-пиридильные, или 2- или 4-монозамещенные 3-пиридильные, или 2,4-дизамещенные 3-пиридильные группы.

Особенно предпочтительной группой соединений, соответствующих изобретению, являются соединения, имеющие формулу (2), в которой каждая из групп R³, R⁶, и R⁷ представляет собой атом водорода, a R², R⁴ и R⁵ имеют значения, установленные для формулы (1); их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды. Соединения такого типа, в которых R² представляет собой циклоалкильную или замещенную циклоалкильную группу, особенно, замещенную циклопентильную, или, в частности, циклопентильную, группу, являются особенно пригодными. В этой группе соединений R⁴, предпочтительно, представляет собой моноциклическую арильную группу, в частности фенильную или замещенную фенильную группу, или R⁴ представляет собой шестичленную азотсодержащую моноциклическую гетероарильную группу, в частности пиридильную или замещенную пиридильную группу, и R⁵ представляет собой шестичленную азотсодержащую моноциклическую гетероарильную группу, главным образом, пиридильную или замещенную пиридильную группу, в частности 4-пиридильную или замещенную 4-пиридильную группу.

Особенно пригодными соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются следующие соединения: ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-фурил)-этил]-пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(2-тиенил)-этил] пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил] -3-метилимидазол; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-пиридин; ()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил] пиридин; ()-4-(2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фторфенилэтил)]пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-трифторметилфенил)этил] пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси)-4-метоксифенил)-2-(2-метоксифенилэтил)]пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метоксифенил)этил] пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-метилфенил)-этил]пиридин; ()-4[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-метилфенил)-этил] пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)этил]пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-3,5-дихлорпиридин; ()-2-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин; ()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил] анилин; ()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензойная кислота; ()этил-N-{ 4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] фенил}карбамат; ()-N-{4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил]фенил} -N'-этилмочевина; ()-N-{4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)]-2-(4-пиридил)этил}фенилацетамид; ()-3-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]-пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин; ()-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-гидроксиметилфенил)этил]пиридин; ()-4-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)этил] бензамид; ()этил-[4-l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-фенилэтил]бензоат; ()N-{ 4-[l-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-(4-пиридил)-этил]фенил} метансульфонамид, или их расщепленные энантиомеры и их соли, сольваты, гидраты и N-оксиды.

Вышеупомянутые конкретные соединения существуют в двух энантиомерных формах. Пригодным является каждый энантиомер, так же, как и смеси обоих энантиомеров.

Соединения, соответствующие изобретению, являются селективными и сильными ингибиторами PDE IY. Способность соединения к такому воздействию может быть легко установлена с помощью испытаний, описанных далее в примерах.

Соединения, соответствующие изобретению, таким образом, являются особенно полезными для профилактики и лечения заболеваний человека, при которых происходят нежелательные воспалительные реакции или мышечные спазмы /например, воспаление мочевого пузыря или спазм гладкой пищеварительной мускулатуры/, и когда можно ожидать повышения количества сАМР, чтобы предупредить или смягчить воспаление или расслабить мышцы.

Конкретное применение, для которого могут быть предложены соединения изобретения, включает профилактику и лечение астмы, особенно, воспаления легких, связанного с астмой, фиброзно-кистозной дегенерации, или лечение воспалительных заболевании дыхательных путей, хронического бронхита, эозинофильной гранулемы, псориаза и других доброкачественных и злокачественных пролиферативных заболеваний кожи, эндотоксинового бактериально-токсического шока, септического шока, язвенного колите, болезни Крона, реперфузных повреждений, миокарда и головного мозга, артрита, хронического гломерулонефрита, атонического дерматита, крапивницы, респираторного дистресс-синдрома у взрослых, несахарного диабета, аллергического ренита, аллергического конъюнктивита, весеннего конъюнктивита, артериального рестеноза и атеросклероза.

Соединения изобретения также подавляют нейрогенное воспаление через повышение количества сАМР в сенсорных нейронах. Они, следовательно, являются анальгетиками, противокашлевыми и антигиперальгезивными средствами при воспалительных заболеваниях, сопровождающихся болезненной чувствительностью и болью.

Соединения, соответствующие изобретению, также могут повышать количество сАМР в лимфоцитах, и посредством этого подавлять нежелательную активацию лимфоцитов при иммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, отторжение трансплантата и гомологическая болезнь.

Также обнаружено, что соединения, соответствующие изобретению, уменьшают выделение желудочного сока и, следовательно, могут использоваться для лечения состояний, связанных с гиперсекрецией.

Соединения изобретения подавляют синтез цитокина воспалительными клетками в ответ на иммунное или инфекционное раздражение. Они, следовательно, пригодны для лечения сепсиса, вызванного бактериями, грибками или вирусами, и септического шока, при котором цитокины, такие как фактор отмирания опухоли /TNF/, являются медиаторами. Кроме того, соединения изобретения подавляют воспаление и гипертермию вследствие цитокинеза и, следовательно, пригодны для лечения воспаления и хронической дегенерации ткани, при которых цитокины являются промежуточным звеном, которые имеют место при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит или остеоартрит.

Перепроизводство цитокинов, таких как TNF, при бактериальной, грибковой или вирусной инфекции или при заболеваниях, таких как рак, приводит к истощению и мышечной гипертрофии. Соединения изобретения уменьшают интенсивность этих симптомов с существенным улучшением качества жизни.

Соединения изобретения также повышают количество сАМР в некоторых участках головного мозга и посредством этого противодействуют депрессии и недостаточности памяти.

Соединения изобретения подавляют пролиферацию клеток в клетках некоторых опухолей, и могут использоваться, следовательно, для предотвращения роста опухоли и инвазии нормальных тканей.

Для профилактики или лечения заболевания соединения, соответствующие изобретению, могут вводиться в виде фарма