Бициклические ароматические соединения и композиция на их основе

Бициклические ароматические соединения и композиция на их основе

Реферат

 

Изобретение относится к новым бициклическим ароматическим соединениям общей формулы (I), обладающим способностью связывать RXR, и фармацевтической композиции на их основе, которая может использоваться в медицине, ветеринарии и в косметике. Соединения соответствуют общей формуле (I), где R₁ - СН₃, СН₂OR₂, СОR₃; R₂ и R₃ имеют значения, указанные ниже; Ar₁ представляет группы, выбранные из (а-с); R₄ - R₁₁ имеют значения, указанные ниже; Ar₂ означает радикал (d); X означает радикал, выбранный из группы (i), (j), (1); R₂ представляет собой атом водорода, низший алкил или радикал CO-R₁₆; R₃ представляет собой -OR₁₇; R₄ представляет собой атом водорода, -OR₁₈; R₅ представляет собой низший алкил; R₆ представляет собой трет-бутил; R₇ представляет собой OR₂₀, низший алкил; R₈ представляет собой трет-бутил, адамантил; R₉ и R₁₀, взятые вместе, образуют с соседним ароматическим кольцом 6-членное кольцо, необязательно замещенное метильными группами; R₁₁ представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 9 атомов углерода, низший алкокси, OR₂₁, полиэфирную группу. Другие значения радикалов имеют значения, указанные в формуле изобретения. Фармацевтическая композиция включает по меньшей мере одно из соединений общей формулы (I) преимущественно в количестве от 0,001 до 5 мас.% от всей композиции. 2 c. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым и полезным промышленным продуктам, к биароматическим соединениям. Оно также относится к применению этих новых соединений в фармацевтических композициях, предназначенных для использования в медицине или ветеринарии или, альтернативно, в косметических композициях.

Соединения по изобретению обладают выраженной активностью в области клеточной дифференциации и пролиферации и, более конкретно, находят применение для местного и системного лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением рубцевания, дерматологических (или других) заболеваний с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом, кожных или эпидермальных пролифераций как доброкачественных, так и злокачественных. Эти соединения также можно использовать при лечении дегенеративных заболеваний соединительной ткани, для борьбы со старением кожи, вызванной как светом, так и возрастным старением, и для лечения нарушений рубцевания. Кроме того, они находят применение в области офтальмологии, в частности, для лечения патологий роговицы.

Соединения по изобретению также можно использовать в косметических композициях для гигиены тела и волос.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые могут быть представлены общей формулой (I) ниже: в которой R₁ представляет собой i) -СН₃, ii) -CH₂OR₂, iii) -СОR₃, R₂ и R₃ имеют значения, приведенные ниже, - Ar₁ представляет собой радикал, выбранный из радикалов формул (а) - (с), представленных ниже: где R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀ и R₁₁ имеют значения, приведенные ниже, - Аr₂ представляет собой радикал (d) Х представляет собой радикал, выбранный из радикалов формул (i), (j) и (l), представленных ниже где R₂ представляет собой атом водорода, низший алкил или радикал CO-R₁₆, R₃ представляет собой -OR₁₇, R₄ представляет собой атом водорода, -OR₁₈, R₅ представляет собой низший алкил, R₆ представляет собой трет-бутил, R₇ представляет собой OR₂₀, низший алкил, R₈ представляет собой трет-бутил, адамантил, R₉ и R₁₀, взятые вместе, образуют с соседним ароматическим кольцом 6-членное кольцо, необязательно замещенное метильными группами, R₁₁ представляет собой низший алкил, содержащий от 1 до 9 атомов углерода, низший алкокси, OR₂₁, полиэфирную группу, R₁₂ представляет собой атом водорода, гидроксил, алкокси, OR₂₂, полиэфирную группу, R₁₄ и R₁₅, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой атом водорода или низший алкил, R₁₆ представляет собой низший алкил, R₁₇ представляет собой атом водорода, R₁₈ и R₂₀ могут быть одинаковыми или различными и представляют собой низший алкил, R₂₀ представляет собой где R₂₁ и R₂₂, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой моногидроксиалкил, фенил, необязательно замещенный C₁-С₉ алкилом, гидроксилом, C₁-С₃ алкоксигруппой или галогеном, аралкил, необязательно замещенный галогеном, низшим алкилом, низшим алкокси, гидроксилом или полиэфирной группой, или группу -(СН₂)_nR₂₄, - R₂₄ представляет собой моногидроксиалкил, COOR₂₅, CON(R₂₆)R₂₇, гетероцикл, такой как морфолино, пиперидино, - R₂₅ представляет собой низший алкил, атом водорода, - R₂₆ и R₂₇ представляют собой атом водорода, причем полиэфирная группа во всех случаях содержит от 1 до 6 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, - n является целым числом, таким, что 2n9, при условии, что: - когда Аr₁ представляет собой радикал формулы (с) и Х представляет собой радикалы формулы (i) или (j), тогда R₁₁ представляет собой -OR₂₁ или полиэфирную группу, или Аr₂ представляет собой радикал формулы (d), где R₁₂ представляет собой -OR₂₂ или полиэфирную группу, соединения формулы (I) отличны от тех, где R₁₁ представляет собой метоксиметокси в орто-положении по отношению к заместителю Аr₂, когда Ar₁ представляет собой радикал формулы (с), Х представляет собой радикал формулы (i), R₁₂ представляет собой водород и R₁ представляет собой СОR₃, где R₃ представляет собой -OR₁₇ и R₁₇ представляет собой водород, R₁₂ представляет собой метоксиметокси в орто- или пара-положении по отношению к заместителю Ar₁, когда Ar₁ представляет собой радикал формулы (с), Х представляет собой радикал формулы (i), R₁₁ представляет собой метил в орто-положении по отношению к Аr₂, представляет собой СОR₃, где R₃ представляет собой -OR₁₇ и R₁₇ представляет собой водород, и оптические и геометрические изомеры указанных соединений формулы (I).

Термин "низший алкил" обозначает радикал, содержащий от 1 до 12, предпочтительно, от 1 до 9 атомов углерода, предпочтительными являются радикалы метил, этил, изопропил, бутил, трет-бутил или гексил.

Термин "радикал алкокси" обозначает радикал, предпочтительно содержащий от 1 до 9 атомов углерода, предпочтительными являются радикалы метокси, пропилокси, пентилокси или гептилокси.

Термин "моногидроксиалкил" соответствует радикалам, содержащим 2 или 3 атома углерода, в частности, 2-гидроксиэтилу, 2-гидроксипропилу или 3-гидроксипропилу.

Термин "полиэфирная группа" обозначает радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода и от до 1 до 3 атомов кислорода или серы, такой как метоксиметиловый, метоксиэтоксиметиловый или метилтиометиловый эфир.

Из соединений вышеуказанной формулы (I) в контексте настоящего изобретения можно указать следующие: 3-(3',5'-ди-трет-бутил-2'-метокси-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-(2'-бензилокси-3', 5'-ди-трет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-(3', 5'-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2'-пентилокси-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-(3',5'-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2'-метокси-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловую кислоту, 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-гидроксифенил]акриловую кислоту, [4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]пропионовую кислоту, 3-[3-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловую кислоту, 3-[3-(3-пентилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксиметоксифенил]акриловую кислоту, 3-(5'-адамантан-1-ил-4'-метокси-2'-метил-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-(5'-адамантан-1-ил-6-гидрокси-4'-метокси-2'-метил-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-(5'-адамантан-1-ил-4'-метокси-6-метоксиметокси-2'-метил-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-{ 4-метокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-метокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 3-[3-(6-гидроксигексилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]- 4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-{ 3-[3-(7-гидроксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-{ 3-[3-(5-гидроксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-{ 3-[3-(3-гидроксипропилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-[3-(1-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловую кислоту, 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидрокси-3-бифенилил)акриловую кислоту, 5-[4-метокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] -3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 5-[4-метоксиметокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 5-[4-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] -3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 3-{ 3-[3-(5-трет-бутоксикарбонилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-{ 3-[3-(7-трет-бутоксикарбонилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-{ 3-[3-(7-карбоксигептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-{ 3-[3-(5-карбоксипентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-{ 3-[3-(5-карбамоилпентилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-{ 3-[3-(7-карбамоилгептилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]-4-метоксифенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-морфолин-4-илэтокси) -5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-метокси-3-[5,5,8,8-тетраметил-3-(2-пиперидин-1-илэтокси)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-метокси-3-[3-(2-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-метокси-3-[3-(3-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-метокси-3-[3-(4-метоксиметоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-метокси-3-[3-(3-гидроксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-[4-фтор-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] акриловую кислоту, 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(3-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-метоксибензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-фторбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-{ 4-гидрокси-3-[3-(4-хлорбензилокси)-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил]фенил}акриловую кислоту, 3-[4-гидрокси-3-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловую кислоту, 3-(3', 5'-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2'-пропилокси-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-(3', 5'-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2'-бутилокси-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-(2'-бутокси-3',5'-ди-трет-бутил-6-метокси-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-(3', 5'-ди-трет-бутил-6-метокси-2'-пропокси-3-бифенилил)акриловую кислоту, 3-[4-гидрокси-3-(5,5,8,8-тетраметил-4-пропокси-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]акриловую кислоту, 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акриловую кислоту, этил 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акрилат, 3-метил-5-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пента-2,4-диеновую кислоту, 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]проп-2-ен-1-ол, 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]пропеналь, N-этил-3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акриламид, 3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]-1-морфолин-4-ил-пропенон, N-(4-гидроксифенил)-3-[3-(3-бензилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-4-метоксифенил]акриламид, 5-(5'-адамантан-1-ил-4'-метокси-2'-метил-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 5-[4-метоксиметокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил]-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 5-[4-гидрокси-3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] -3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 4-[3-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)фенил] пента-2,4-диеновую кислоту, 5-(3',5'-ди-трет-бутил-2'-метокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 5-(3', 5'-ди-трет-бутил-2'-пропокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 5-(2'-бутокси-3',5'-ди-трет-бутил-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 5-(2'-бутокси-3', 5'-ди-трет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 5-(3', 5'-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2'-пропокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту, 5-(3', 5'-ди-трет-бутил-6-гидрокси-2'-метокси-3-бифенилил)-3-метилпента-2,4-диеновую кислоту.

Предпочтительными являются соединения, где либо R₁₁ представляет собой -O-R₂₁, либо R₇ представляет собой -O-R₂₀.

Более предпочтительными являются соединения, где R₁₁ представляет собой -O-R₂₁ и R₇ представляет собой -O-R₂₀.

Соединения формулы (I), в частности, могут быть получены по реакционной схеме, приведенной на чертеже.

Производные формулы (Iа) можно получить (см. чертеж) из альдегидных или кетоновых производных (5) по реакции типа Хорнера с производным фосфоната лития или натрия (7), карбонильные соединения (5) возможно получить: - либо путем взаимодействия борной кислоты (3) и производного галогена (4). Эта реакция проводится в присутствии палладиевого катализатора, например, тетракис (три-фенилфосфин) палладия в условиях, описанных N.Miyaura et al., Synthetic Communications (1981), 11(7), 513-519.

Производные борной кислоты (3) можно получить, например, из производного галогена (1) преобразованием в производное лития (2) и затем взаимодействием с триметилборатом и гидролизом, - или реакцией сочетания между производным цинка (8) и галогеноэфирным производным (9) в присутствии катализатора, например, производного палладия (NiCl₂dppe) с последующим преобразованием эфирной функциональной группы (10) в спирт (11) и окислением в альдегид (5).

Соединения формулы (Ib) можно получить (см. чертеж) из ацетиленового производного (6) реакцией с н-бутиллитием и затем карбоксилированием в присутствии CO₂.

Ацетиленовые соединения (6) можно получить либо: - из альдегидных производных (5) (когда R₃ является атомом водорода) реакцией четырехбромистого углерода и трифенилфосфина с образованием 2', 2'-дибромстирола, который превращается в ацетиленовое производное при воздействии не-нуклеофильного основания такого, как н-бутиллитий, в ароматическом растворителе таком, как тетрагидрофуран, - из кетоновых производных (5) (когда R₃ является низшим алкилом) последовательностью реакций, включающих обработку основанием таким, как диизопропиламид лития, затем хлористым диалкилфосфатом и вновь диизопропиламидом лития.

Когда R₁ представляет радикал -СООН, соединения получают: - или защитой R₁ любой защитной группой типа алкила, аллила или трет-бутила.

Преобразования в свободную форму можно выполнить: - в случае алкильной защитной группы, используя гидроокись натрия или гидроокись лития в спиртовом растворителе таком, как метанол или ТГФ, - в случае аллильной защитной группы, используя катализатор, такой как некоторые комплексы переходных металлов в присутствии вторичного амина такого, как морфолин, - в случае защитной группы типа трет-бутила, используя йодистый триметилсилан.

Когда R₁ представляет функциональную спиртовую группу, соединения можно получить: - из соответствующих альдегидных производных при действии гидрида алкилметалла, такого, как боргидрид натрия, в спиртовом растворителе (например, метаноле), - из кислотных производных при восстановлении алюмогидридом лития.

Когда R₁ представляет функциональную альдегидную группу, соединения можно получить из спиртовых производных при окислении в присутствии окиси марганца, дихромата пиридина или реактива Сверна.

Когда R₁ представляет амидную функциональную группу, соединения можно получить из соответствующих карбоксильных производных реакцией с алифатическими, ароматическими или гетероциклическими аминами, либо с помощью хлорангидрида или в присутствии дициклогексилкарбодиимида или карбонил-диимидазола.

Некоторые из этих соединений связываются с RXR-рецепторами, некоторые обладают агонистической активностью, другие обладают антагонистической активностью. Предпочтительные соединения имеют антагонистическую активность.

Свойства к связыванию и трансактивации, как агонистов RXR-рецепторов, можно определить методами, известными в этой области, например, такими как: Levin et al., Nature, 1992, 355, 359-61; Allenby et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4.

Агонистическую активность в отношении RXR можно также определить по тесту, описанному во французской заявке на патент 95/07301, поданной 19 июня 1995 года. Это исследование включает следующие стадии: i) достаточное количество соединения, которое является активным лигандом по меньшей мере для одного рецептора надсемейства стероидных/тироидных ядерных рецепторов, иным, чем лиганд, специфичный для RXR-рецепторов, и который может гетеродимеризоваться с рецепторами RXR, такими как молекула RAr-агониста, наносят местно на кожу млекопитающего, ii) молекулу, обладающую активностью RXR-агониста, вводят системно или наносят на ту же часть кожи млекопитающего перед, во время или после стадии i), и iii) оценивают ответную реакцию на той части кожи млекопитающего, которая была так обработана. Таким образом, ответную реакцию на местное нанесение молекулы RAr-агониста на ухо млекопитающего, проявляющуюся в увеличении толщины этого уха, можно усилить при системном или местном назначении молекулы агониста RXR-рецептора.

Активность RXR-антагониста можно оценить в тесте трансактивации при определении дозы (IC₅₀), которая дает 50% ингибирование трансактивирующей активности избирательного для RXR-агониста: 6-[1-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагиро-2-нафтил)циклопропил] никотиновой кислоты (CD 3127) по следующему методу: Клетки Неlа трасфецируют совместно с экспрессирующим вектором, кодирующим RXR (p565-RXR), и репортерной плазмидой, содержащей ответный элемент 1/2 CRBPII, клонированный в обратном направлении гетерологичного промотора тимидинкиназы и репортерного гена хлорамфениколмацетилтрансферазы (CAT). Через 18 часов после совместной трансфекции клетки обрабатывают CD 3127 в постоянной концентрации и возрастающими концентрациями молекулы, которую оценивают. После обработки в течение 24 часов в ELISA определяют активность CAT. Использованная постоянная концентрация CD 3127 равняется 10^-8 М и соответствует его ЕС₅₀.

Предметом настоящего изобретения, таким образом, является медицинский продукт соединения формулы (I), как определены выше.

Соединения по изобретению особенно пригодны в следующих областях лечения: 1) для лечения дерматологических заболеваний, связанных с нарушением рубцевания, которое основано на дифференциации и на пролиферации, особенно для лечения обычных угрей, сальных пробок, полиморфонуклеарных лейкоцитов, красных угрей, узловатых угрей, угревого клубка, старческих угрей и вторичных угрей таких, как солнечные угри, связанные с лечением или профессиональным заболеванием, 2) для лечения других типов нарушения рубцевания, особенно ихтиоза, ихтиозных состояний, болезни Дарьера, ладонно-подошвенной кератодермии, лейкокератоза и лейкокератозных состояний и кожного или слизистого (щечного) лишая, 3) для лечения других дерматологических заболеваний, связанных с нарушением рубцевания с воспалительным и/или иммуноаллергическим компонентом и, особенно, всех форм псориаза, является ли это кожным, слизистым или ногтевым псориазом, и даже псориазным ревматизмом, или альтернативно кожной атопии, такой как экзема или дыхательная атопия, или, альтернативно, гипертрофия десен; соединения также можно использовать при некоторых воспалительных заболеваниях, которые не имеют нарушения рубцевания, 4) для лечения всех кожных и эпидермальных пролифераций, как доброкачественных, так и злокачественных, так и если они вирусной природы, или других, таких как обычные бородавки, плоские бородавки и веррукозная эпидермодисплазия, оно также возможно для оральных или красных папилломатозов и пролифераций, индуцированных ультрафиолетовым облучением, особенно в случае базоцеллюлярной и спиноцеллюлярной эпителиом, 5) для лечения других дерматологических заболеваний таких, как буллез и коллагеновые заболевания, 6) для лечения некоторых офтальмологических нарушений, в частности, патологий роговицы, 7) для восстановления или борьбы со старением кожи, является ли оно индуцированным светом или возрастным старением, или для ослабления актиничных кератозов и пигментаций или любых патологий, связанных с возрастным или актиничным старением, 8) для профилактики или лечения признаков, характерных для эпидермальной и/или кожной атрофии, индуцированной местными или системными кортикостероидами или любой другой формы кожной атрофии, 9) для профилактики или лечения нарушений рубцевания или для профилактики или восстановления натянутых шрамов или альтернативно для способствования рубцеванию, 10) для борьбы с нарушениями функций сальных желез, таких как гиперсеборея при угрях или обычная себорея, 11) для лечения или профилактики раковых или предраковых состояний, 12) для лечения воспалительных заболеваний таких, как артрит, 13) для лечения любого общего или кожного заболевания вирусной природы, 14) для профилактики или лечения алопеции, 15) для лечения дерматологических и общих заболеваний, имеющих иммунологический компонент, 16) для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклероз, гипертония, не-инсулинзависимый диабет и ожирение, 17) для лечения кожных заболеваний, возникающих в результате воздействия УФ облучения.

В вышеуказанной области терапии, соединения по изобретению можно успешно использовать в комбинации с другими соединениями ретиноидного типа активности, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с агентами против свободных радикалов, -гидрокси или -кетокислотами или их производными, или, альтернативно, с блокаторами ионных каналов. Выражение "витамины D или их производные", например, означает производные витамина D₂ или D₃ и особенно 1,25-дигидроксивитамин D₃. Выражение "агенты против свободных радикалов" означает, например, -токоферол, перекись дисмутазы, убихинол или некоторые металлохелатные агенты. Выражение "-окси или -кетокислоты или их производные" означает, например, молочную, яблочную, лимонную, гликолевую, миндальную, винную, глицериновую или аскорбиновую кислоты или их соли, амиды или эфиры. Наконец, термин "блокаторы ионных каналов" означает, например, Миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.

Предметом настоящего изобретения также являются медицинские композиции, включающие по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.

Предметом настоящего изобретения, таким образом, является новая медицинская композиция, предназначенная, в частности, для лечения вышеуказанных заболеваний и характеризующаяся тем, что она содержит на фармацевтически приемлемом носителе, который совместим со способом назначения, выбранным для этой композиции, по меньшей мере одно соединение формулы (I), один из его оптических и геометрических изомеров или одну из его солей.

Соединения по изобретению можно назначать энтерально, парентерально, местно или в глаза.

При энтеральном пути, медицинские продукты могут быть в виде таблеток, желатиновых капсул, покрытых сахаром таблеток, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, микрокапсул или нанокапсул или полимерных или липидных везикул, которые делают возможным контролируемое высвобождение. При парентеральном пути композиции могут быть в форме растворов или суспензий для вливания или инъекций.

Соединения по изобретению обычно вводят в суточной дозе примерно от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг тела в виде 1-3 доз.

При местном пути введения фармацевтические композиции, основанные на соединениях по изобретению, более конкретно, предназначены для лечения кожи и слизистых и могут быть в виде мазей, кремов, молочка, бальзамов, порошков, импрегнированных прокладок, растворов, гелей, аэрозолей, лосьонов или суспензий. Они также могут быть в форме микрокапсул или нанокапсул или полимерных или липидных везикул, или полимерных пластырей, или гидрогелей, которые делают возможным контролируемое высвобождение. Эти композиции для местного применения могут быть либо в обезвоженной форме или в водной форме, в зависимости от клинического показания.

При введении в глаза они в основном являются глазными каплями.

Эти композиции для местного или глазного использования содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, или один из его оптических или геометрических изомеров, или альтернативно одну из его солей в концентрации предпочтительно между 0,001 и 5% по массе относительно общей массы композиции.

Соединения формулы (I) по изобретению также находят применение в области косметологии, в частности, для гигиены тела и волос и особенно для лечения типов кожи, склонной к угрям, для усиления роста волос, для борьбы с потерей волос, для борьбы с сальным видом кожи или волос, для защиты против вредного влияния солнца или для лечения физиологических сухих типов кожи и для профилактики и/или борьбы с индуцированным светом или возрастным старением.

В области косметологии, кроме того, соединения по изобретению можно успешно использовать в комбинации с другими соединениями ретиноидного типа активности, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с агентами против свободных радикалов, -гидрокси- или -кетокислотами или их производными или, альтернативно, с блокаторами ионных каналов, все эти различные продукты являются таковыми, как определено выше.

Настоящее изобретение, таким образом, также относится к косметической композиции, которая характеризуется тем, что она содержит на косметически приемлемом носителе, который пригоден для местного применения, по меньшей мере одно соединение формулы (I), как определено выше, или один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей, возможной для этой косметической композиции, в частности, в виде крема, молочка, лосьона, геля, микрокапсул или нанокапсул, или полимерных или липидных везикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях по изобретению преимущественно находится между 0,001 и 3% по массе относительно всей композиции.

Медицинские и косметические композиции по изобретению также могут содержать инертные добавки или даже фармакодинамически или косметически активные добавки, или комбинации этих добавок и, особенно: смачивающие агенты; депигментирующие средства, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или койевая кислота; мягчители; увлажнители такие, как глицерин, ПЭГ 400, тиаморфолинон и его производные или мочевина; агенты против себореи или угрей, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистеамин, их соли и производные или перекись бензоила; антибиотики, такие как эритромицин или его эфиры, неомицин, клиндамицин или его эфиры и тетрациклины; антигрибковые средства, такие как кетоконазол или 4,5-полиметилен-3-изотиазолиноны; средства, способствующие росту волос, такие как Миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин 3-оксид) и его производные, Диазоксид (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадизин 1,1-диоксид) и фенитоин (5,5-дифенилимидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные агенты; каротиноиды и, в частности, -каротин; средства против псориаза, такие как антралин и его производные, и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетраиновая кислота и эйкоза-5,8,11-трииновая кислота, их эфиры и амиды.

Композиции по изобретению могут также содержать вкусовые вещества, консерванты, такие как эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, стабилизаторы, регуляторы влажности, регуляторы рН, кодификаторы осмотического давления, эмульгаторы, УФ-А- и УФ-В-экранирующие средства, антиоксиданты, такие как -токоферол, бутилгидроксианизол или бутилгидрокситолуол.

Далее с иллюстративной целью, но без цели ограничения, представлены несколько примеров получения активных соединений формулы (I) по изобретению, а также различные конкретные лекарственные формы на основе этих соединений.

А. Примеры соединений Пример 1 3-(3',5'-Дитрет-бутил-2'-метокси-3-бифенилил) акриловая кислота а) 2-Бром-4,6-дитрет-бутиланизол 6 г (21 ммоль) 2-Бром-4,6-дитрет-бутилфенола и 60 мл ДМФ помещают в круглодонную колбу в токе азота. Порциями добавляют 694 мг (29 ммоль) гидрида натрия (80% в масле) и смесь перемешивают, пока не прекратится выделение газа. Затем добавляют 1,45 мл (23,2 ммоль) йодметана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционную среду выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу после расслаивания отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя гептаном. После выпаривания растворителей собирают 6,1 г (98%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,3 (с, 9Н); 1,4 (с, 9Н); 3,9 (с, 3Н); 7,3 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 7,4 (д, J=2,3 Гц, 1Н).

b) 2-Метокси-3,5-дитрет-бутилфенилборная кислота 6 г (20,1 ммоль) 2-Бром-4,6-дитрет-бутиланизола и 50 мл ДГФ помещают в трехгорлую колбу в токе азота. По каплям добавляют 9,7 мл (24,1 ммоль) н-бутиллития (2,5 М в гексане) при -78^oС и смесь перемешивают в течение 15 минут. При этой же температуре добавляют 7 мл (30,1 ммоль) триизопропилбората при перемешивании в течение 2 часов. Добавляют 20 мл соляной кислоты (1 н.) при -50^oС и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную среду экстрагируют диэтиловым эфиром и органическую фазу после расслаивания отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный осадок растирают в гептане, отфильтровывают и высушивают. Собирают 4 г (75%) ожидаемой борной кислоты, этот продукт без дополнительной очистки используют в остальном синтезе.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,3 (с, 9Н); 1,4 (с, 9Н); 3,8 (с, 3Н); 6,0 (с, 2Н); 7,5 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,7 (д, J=2,5 Гц, 1Н).

c) 3-(3',5'-Дитрет-бутил-2'-метокси-3-бифенилил)акриловая кислота 2,2 г (8,3 ммоль) 2-Метокси-3',5'-дитрет-бутилфенилборной кислоты, 942 мг (4,15 ммоль) 3-бромкоричной кислоты и 70 мл ДМЭ помещают в трехгорлую колбу в токе азота. По каплям добавляют 11,4 мл водного раствора карбоната калия (2 М) и реакционную смесь дегазируют. Затем добавляют 144 мг (0,12 ммоль) тетракистрифенилфосфинпалладия (0) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 20 часов. К реакционной смеси добавляют воду и этилацетат и эту смесь подкисляют до рН 1 соляной кислотой. Органическую фазу после расслаивания отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (75/25). После выпаривания растворителей собирают 990 мг (66%) 3-(3',5'-дитрет-бутил-2'-метокси-3-бифенилил)акриловой кислоты с точкой плавления 182-3^oС.

¹H ЯМР (d, ДМСО): 1,1 (с, 9Н); 1,2 (с, 9Н); 3,0 (с, 3Н); 6,4 (д, J=16 Гц, 1Н); 7,0 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 7,1 (д, J=2,3 Гц, 1Н); 7,3-7,6 (м, 5Н).

Пример 2 3-(2'-Бензилокси-дитрет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)акриловая кислота а) 2-Бром-4-гидроксибезальдегид 15 г (123 ммоль) 4-Гидроксибензальдегида, 687 мг (12,3 ммоль) порошка железа, 200 мл дихлорметана и 10 мл ТГФ помещают в 500-мл трехгорлую колбу в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 0^oС, по каплям добавляют 19,60 г (123 ммоль) брома и эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия, дихлорметан выпаривают, остаток экстрагируют этилацетатом, органическую фазу после расслаивания отделяют, промывают водой до нейтрального рН над сульфатом магния и растворители выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя элюирующей системой, состоящей из 80% гептана и 20% дихлорметана. После выпаривания растворителей собирают 9,7 г (39%) белого пушистого порошка с точкой плавления 121-124^oС.

b) 3-Бром-4-метоксиметоксибензальдегид 9 г (44,7 ммоль) 3-Бром-4-гидроксибензальдегида, 30 мл ТГФ и 30 мл ДМФ помещают в 250-мл круглодонную колбу в атмосфере азота. Порциями добавляют 1,48 г (49,2 ммоль) 80% гидрида натрия, смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и по каплям добавляют 4,32 г (52,7 ммоль) метоксиметилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, подкисляют 1 н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу после расслаивания отделяют, промывают водой до нейтрального рН и сушат над сульфатом магния и растворители выпаривают. Собирают 11,5 г (100%) масла оранжевого цвета.

c) Этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилат 12 г (53 ммоль) триэтилфосфонацетата и 50 мл ТГФ помещают в трехгорлую колбу в токе азота. Порциями добавляют 2,45 г (81,6 ммоль) гидрида натрия (80% в масле) и смесь перемешивают, пока не прекратится выделение газа. Затем добавляют раствор 10 г (40,8 ммоль) 3-бром-4-метокси-метоксибензальдегида в 50 мл ТГФ и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную среду выливают в воду, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом, органическую фазу после расслаивания отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя смесью гептана и этилацетата (90-10). После выпаривания растворителей собирают 9,6 г (74%) этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата с точкой плавления 63-65^oС.

d) 2-Бензилокси-3,5-дитрет-бутилбромбензол Способом, аналогичным тому, что в примере 1(а), путем взаимодействия 6 г (21 ммоль) 2-бром-4,6-дитрет-бутилфенола с 2,8 мл (23,2 ммоль) бензилбромида получают 7,4 г (94%) ожидаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,3 (с, 9Н); 1,4 (с, 9Н); 5,1 (с, 2Н); 7,25-7,45 (м, 5Н); 7,55-7,6 (м, 2Н).

e) 2-Бензилокси-3,5-дитрет-бутилфенилборная кислота Способом, аналогичным тому, что в примере 1(b), путем взаимодействия 7,2 г (19,3 ммоль) 2-бензилокси-3,5-дитрет-бутилбромбензола с 6,7 мл (29 ммоль) триизопропилбората получают 4,29 г (65%) ожидаемой борной кислоты.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 5,1 (с, 2Н); 5,9 (с, 2Н); 7,3-7,55 (м, 6Н); 7,7 (д, J=2,5 Гц, 1Н).

f) Этил 3-(2'-бензилокси-3', 5'-дитрет-бутил-6'-метокси-метокси-3-бифенилил)акрилат Способом, аналогичным тому, что в примере 1(с), путем взаимодействия 3,24 г (9,53 мл) 2-бензилокси-3,5-дитрет-бутилфенилборной кислоты с 2 г (6,35 ммоль )этил 3-(3-бром-4-метоксиметоксифенил)акрилата, получают 2,4 г (71%) ожидаемого этилового эфира.

¹H ЯМР (d, СDСl₃): 1,1 (т, J=7 Гц, 3Н); 1,35 (с, 9Н); 1,45 (с, 9Н); 3,5 (с, 3Н); 4,25 (кв, J=7 Гц, 2Н); 4,5 (с, 2Н); 5,1 (с, 2Н); 6,3 (д, J=16 Гц, 1Н); 6,9-7,0 (м, 2Н); 7,15-7,25 (м, 5Н); 7,4-7,5 (м, 2Н); 7,6-7,7 (м, 2Н).

д) Этил 3-(2'-бензилокси-3', 5'-дитрет-бутил-6-гидрокси-3-бифенилил)акрилат 2,14 г (4 ммоль) вышеуказанного этилового эфира, 10 мл ТГФ и 10 мл этанола помещают в круглодонную колбу. Добавляют 1 мл концентрированной серной кислоты и смесь перемешив