Производные 5-ароилнафталина

Производные 5-ароилнафталина

Реферат

 

Изобретение относится к производным 5-ароилнафталина формулы I, где А означает -СН₂-, -С(О)- или -S(О)₂-; Z означает группу формулы В или D: где Х означает О или S; R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₆алкил, CF₃, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆ алкокси, галоген, нитро, гидрокси и -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород или С₁-С₆ алкил; R¹ означает водород, С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси, гидрокси С₂-С₆алкилокси, гидрокси, галоген, циано, карбокси, ОСН₂СОN(СН₃)₂, -СОNR⁹R¹⁰, -ОСОNR⁹R¹⁰ или -ОSO₂R¹¹, где R⁹ и R¹⁰ имеют значения, указанные выше, а R¹¹ означает С₁-С₆алкил или CF₃; R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, где R¹² означает С₁-С₆алкил; R¹³ означает водород или С₁-С₆алкил и R¹⁴ означает водород, С₁-С₆алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₂-С₆алкенил, гидрокси С₂-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксикарбонил-С₁-С₆алкил, бензил, фенетил, нафтилэтил, ацил, морфолино-С₁-С₆алкил, пирролидинон-С₁-С₆алкил, пиридил-С₁-С₆алкил, фуранил-С₁-С₆алкил или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно образуют гетероциклоаминогруппу, выбранную из пиперидино, морфолино, ди-(С₁-С₆алкил)морфолино, пирролидино, метилпиперазино, фенилпиперазино и фторфенилпиперазино; и их фармацевтически приемлемым солям или их сложным эфирам или карбаматам, индивидуальным изомерам и смеси изомеров и способу его получения. Соединения I проявляют ингибирующую ферментную активность простагландин-G/Н-синтаз I и II (СОХ I и СОХ II) и обладают противовоспалительной и анальгетической активностью. Могут быть использованы для изготовления лекарственного препарата с противовоспалительным действием. 3 с. и 17 з.п. ф-лы, 8 табл.

Изобретение относится к соединениям, обладающим противовоспалительными и аналгезирующими свойствами, прежде всего к некоторым производным 5-ароилнафталина, к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям, к способам применения и к способам получения этих соединений.

В патенте US 3899529 (на имя Merck) описаны ароилзамещенные нафталинуксусные кислоты для применения в качестве противовоспалительных, жаропонижающих и аналгезирующих агентов.

В патенте US 3755455 (на имя Sandoz) описаны (1-алкокси-2-нафтил) замещенные или незамещенные фенилкетоны для применения в качестве противовоспалительных агентов.

Первым объектом настоящего изобретения являются соединения, которые выбирают из группы соединений формулы (I): в которой А означает химическую связь, -СН₂-, -СН(ОН)-, -C=NOR⁴-, -С(О)-, -NR⁵-, -О- или -S(O)_n-, где n означает целое число 0-2, R⁴ означает водород или алкил и R⁵ означает водород, алкил или ацил, Z означает группу формулы (В), (С), (D) или (Е): где n¹ означает целое число 0-3, Х означает О или S, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, ацил, алкилтио, циклоалкилтио, циклоалкилалкилтио, алкокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, галогеналкилокси, алкенил, галоген, циано, нитро, гидрокси и -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо друг от друга означают водород, алкил или ацил, или R⁶ и R⁷, когда они находятся в смежных друг к другу положениях в кольце, образуют метилендиокси- или этилендиоксигруппу, R⁸ означает водород, алкил, галогеналкил, алкокси, циклоалкилокси, галогеналкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, нитро, циано, гидрокси или галоген, R¹ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкокси, алкенилокси, циклоалкилокси, циклоалкилалкилокси, галогеналкилокси, гидроксиалкилокси, алкоксиалкилокси, алкилтио, циклоалкилтио, циклоалкилалкилтио, гидрокси, галоген, циано, карбокси, алкоксикарбонил, ацил, -C= NOR⁴, -NR⁹R¹⁰, -CONR⁹R¹⁰, -OCONR⁹R¹⁰ или -OSO₂R¹¹, где R⁴, R⁹ и R¹⁰ имеют значения, указанные выше, а R¹¹ означает алкил, циклоалкил или галогеналкил, R² означает водород, алкил, алкокси, галоген, нитро или -NR⁹R¹⁰ и R³ означает -SO₂R¹² или -SО₂NR¹³R¹⁴, где R¹² означает алкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил, R¹³ означает водород, алкил или ацил и R¹⁴ означает водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкенил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, амино, аминоалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил, гетероциклоалкил, ацил, гидрокси или алкокси, или R¹³ и R¹⁴ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоаминогруппу, и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, индивидуальные изомеры и смеси изомеров.

Другой объект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, включающим фармацевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый нетоксичный эксципиент.

Третий объект настоящего изобретения относится к способу лечения заболеваний, прежде всего воспалительных и аутоиммуннных, у млекопитающих, которые могут быть излечены введением ингибитора простагландин-G/H-синтазы, заключающемуся во введении терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Четвертый объект настоящего изобретения относится к способам получения соединений формулы (I).

Определения Если не указано иное, термины и определения, используемые в тексте описания и в формуле изобретения, имеют значения, указанные ниже.

"Алкил" означает линейный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, или разветвленный насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, например метил, этил, пропил, 2-пропил, бутил, пентил и др.

"Алкенил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, причем такой радикал имеет по крайней мере одну двойную связь, например этенил, 2-пропенил и др.

"Алкинил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, причем такой радикал имеет по крайней мере одну тройную связь, например этинил, пропинил, бутинил и др.

"Алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и др.

"Циклоалкил" означает циклический насыщенный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов, например циклопропил, циклогексил и др.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.

"Галогеналкил" означает алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, предпочтительно 1-3 атомами галогена, предпочтительно атомами фтора или хлора, включая группировки с различными галогенами, например -CH₂Cl, -CF₂, -CH₂CF₂, -СF₂СF₃, -CH₂CCl₃ и др.

"Алкокси", "алкенилокси", "циклоалкилокси" или "галогеналкилокси" означают радикал -OR, в котором R означает алкил, алкенил, циклоалкил или галогеналкил соответственно, как они определены выше, например метокси, этокси, пропокси, 2-пропокси, этенилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, -OCH₂Cl, -ОСF₃ и др.

"Алкилтио" или "циклоалкилтио" означают радикал -SR, в котором R означает алкил или циклоалкил, как они определены выше, например метилтио, бутилтио, циклопропилтио и др.

"Ацил" означает радикал -C(O)R, в котором R означает водород, алкил или галогеналкил, как они определены выше, например формил, ацетил, трифторацетил, бутаноил и др.

"Монозамещенный амин" означает радикал -NHR, в котором R означает алкил или ацил, например метиламино, (1-метилэтил)амино и др.

"Дизамещенный амин" означает радикал -NHRR', в котором R и R' независимо друг от друга означают алкил или ацил, например диметиламино, метилэтиламино, ди(1-метилэтил)амино и др.

"Гидроксиалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных 20 атомов, причем эти атомы углерода замещены одной или двумя гидроксигруппами, причем, если присутствуют две гидроксигруппы, они не связаны с одним и тем же атомом углерода. Типичные примеры этой группы включают (но не ограничиваясь только ими) 2-гидроксиэтил, 2-гидроксипропил, 3-гидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-метилпропил, 2-гидроксибутил, 3-гидроксибутил, 4-гидроксибутил, 2,3-дигидроксипропил, 1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксибутил, 3,4-дигидроксибутил и 2-(гидроксиметил)-3-гидроксипропил, предпочтительны 2-гидроксиэтил, 2,3-дигидроксипропил и 1 - (гидроксиметил) -2-гидроксиэтил.

"Алкоксиалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, причем такой радикал замещен по крайней мере одной алкоксигруппой, как она определена выше, например 2-метоксиэтил, 2-метоксипропил и др.

"Гидроксиалкилокси" или "алкоксиалкилокси" означают радикал -OR, в котором R означает гидроксиалкил или алкоксиалкил, как они определены выше, например 2-гидроксиэтилокси, 2-метоксиэтилокси и др.

"Аминоалкил" означает линейный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 2 до 6 углеродных атомов, или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, содержащий от 3 до 6 углеродных атомов, причем такой радикал замещен по крайней мере одной группой -NHRR', в которой R и R' независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил и ацил, например 2-аминоэтил, 2-N,N-диэтиламинопропил, 2-N-ацетиламиноэтил и др.

"Арил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 12 углеродных атомов в кольце и необязательно замещенный независимо друг от друга одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбраными из группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, алкилтио, галоген, нитро, ацил, циано, амино, моно- и дизамещенный амино, гидрокси, карбокси и алкоксикарбонил. Более конкретно термин арил включает (но не ограничиваясь только ими) фенил, бифенил, 1-нафтил, 2-нафтил и их производные.

"Гетероарил" означает одновалентный моноциклический или бициклический ароматический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в кольце, из которых один или несколько атомов, предпочтительно один или два атома, выбирают из N, О и S, а остальные атомы являются атомами углерода. Гетероарильное кольцо необязательно замещено независимо друг от друга одним или более заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают их группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкокси, алкилтио, галоген, нитро, ацил, циано, амино, моно- и дизамещенный амино, гидрокси, карбокси и алкоксикарбонил. Более конкретно термин арил включает (но не ограничиваясь только ими) пиридил, пирролил, тиенил, фуранил, индолил, хинолинил, бензопиранил и их производные.

"Гетероциклоамино" означает насыщенную одновалентную циклическую группу, содержащую от 5 до 8 атомов в кольце, из которых по крайней мере один является атомом N, и необязательно содержащую в кольце второй гетероатом, который выбирают из N, О и S(O)_n (где n означает целое число от 0 до 2), а остальные атомы в кольце являются атомами углерода (например, морфолино, тиоморфолино, пиперидино, пиперазино, пирролидино и др.). Гетероциклоаминогруппа необязательно может быть конденсирована с бензольным кольцом или необязательно замещена независимо друг от друга одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя, которые выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероарил, гетероаралкил, галоген, циано, ацил, амино, моно- и дизамещенный амино, карбокси и алкоксикарбонил. Более конкретно термин арил включает (но не ограничиваясь только ими) пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино и тиоморфолино и их производные.

"Гетероциклил" означает насыщенную одновалентную циклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов в кольце, из которых один или два являются гетероатомами, которые выбирают из группы N, О и S(O)_n, где n означает целое число от 0 до 2, остальные атомы в кольце являются атомами С. Гетероциклическая группа необязательно может быть конденсирована с бензольным кольцом или необязательно замещена независимо друг от друга одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероаралкил, галоген, циано, ацил, моно- и дизамещенный амино, карбокси и алкоксикарбонил. Более конкретно термин гетероцикло включает (но не ограничиваясь только ими) пиперидино, пиперазино, пирролидино, морфолино, тетрагидропиранил и тиоморфолино и их производные.

"Циклоалкилалкил" означает радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкилен, a R^b означает циклоалкил, как он определен выше, например циклопропилметил, циклогексилпропил, 3-циклогексил-2-метилпропил и др.

"Циклоалкилалкилокси" означает радикал -OR, в котором R означает циклоалкилалкил, как он определен выше, например циклопропилметилокси, 3-циклогексилпропилокси и др.

"Аралкил" означает радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкилен, a R^b означает арил, как он определен выше, например бензил, фенилэтил, 3-(3-хлорфенил)-2-метилпентил и др.

"Гетероаралкил" означает радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкилен, a R^b означает гетероарил, как он определен выше, например 2-, 3- или 4-пиридилметил, фуран-2-илметил и др.

"Гетероциклоалкил" означает радикал -R^aR^b, в котором R^a означает алкилен, а R^b означает гетероцикло, как он определен выше, например морфолин-4-илэтил, тетрагидрофуран-2-илметил и др.

"Пролекарство" означает любое соединение, которое превращается в активное соединение формулы (I) in vivo после введения пролекарства в организм млекопитающего. Пролекарства соединений формулы (I) получают модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении формулы (I), таким образом, что in vivo эти группировки отщепляются с образованием активного соединения. Пролекарства включают соединения формулы (I), в которых гидрокси-, аминогруппы или сульфгидрильные группы соединения (I) связаны с любой группой, которая может расщепляться in vivo, регенерируя свободную гидрокси-, аминогруппу или сульфгидрильную группу соответственно. Примеры пролекарств включают (но не ограничиваясь только ими) производные гидроксильных функциональных групп соединений формулы (I), такие как сложные эфиры (например, производные ацетата, формиата, бензоата), карбаматы (например, N,N-диметиламинокарбонил) и др.

Соединения с одинаковой молекулярной формулой, но с различной природой либо с иной последовательностью связей их атомов или с различным пространственным расположением атомов принято называть "изомерами". Изомеры с различным пространственным расположением атомов носят название "стереоизомеров".

Соединения по изобретению могут иметь один или несколько асимметрических центров; такие соединения могут быть получены в виде индивидуальных (R)- или (S)-стереоизомеров или в виде их смесей. Если не указано иное, описание или название какого-либо соединения в описании и в формуле изобретения включает как индивидуальные энантиомеры, так и их рацемические или любые иные смеси. Методы определения стереохимии и способы разделения стереоизомеров известны специалистам в данной области техники (см. , например, гл. 4 в книге "Advanced Organic Chemistry", 4-е изд., J. March, John Wiley and Sons, N.Y., 1992).

"Фармацевтически приемлемый эксципиент" означает эксципиент, который находит применение при изготовлении фармацевтических композиций и который безвреден, нетоксичен и не является нежелательным ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения и включает эксципиенты, которые приемлемы как в ветеринарии, так и в фармацевтике. Понятие "фармацевтически приемлемый эксципиент", как оно используется в описании и в формуле изобретения, включает как один, так и более одного такого рода эксципиентов.

"Фармацевтически приемлемая соль" соединения означает соль, которая приемлема в фармацевтическом отношении и которая обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензой-ная кислота, коричная кислота, миндалевая кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло [2,2,2] окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и др., или (2) соли, образованные за счет того, что присутствующий в исходном соединении кислый протон либо обменивается на ион металла, например ион щелочного металла, ион щелочно-земельного металла или ион алюминия, либо образует координационную связь с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкамин и др.

"Терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения, которое вводится млекопитающему для лечения заболевания и является достаточным, чтобы оказать лечебное воздействие. Терапевтически эффективное количество можно варьировать в зависимости от типа соединения, характера и тяжести заболевания, возраста, веса и других параметров пациента.

"Уходящая группа" имеет значение, связанное с синтетической органической химией, и обычно означает атом или группу, которые могут быть заменены нуклеофилом, и представляет собой галоген, алкансульфонилокси, аренсульфонилокси, сложноэфирную или аминогруппу, например хлор, бром, йод, мезилокси, тозилокси, трифторсульфонилокси, метокси, N,О-диметил-гидроксиламино и др.

Номенклатура Названия и нумерация атомов в соединениях по изобретению приводятся ниже. Нафталиновое ядро соединений формулы (I) нумеруется следующим образом: Боковые цепи в заместителе Z нумеруются, как показано ниже: Циклы пиридина, тиофена и фурана могут быть связаны с группой А по любому положению в цикле, за исключением положения 1. Соотвественно цикл пиридина может присутствовать в виде 2-, 3- или 4-пиридила, цикл тиофена может быть в виде 2- или 3-тиенила, а цикл фурана может быть в виде 2- или 3-фурила.

Номенклатура соединений в описании изобретения основана на рекомендациях ИЮПАК.

Как определено в первом объекте изобретения, предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие: (I) первой предпочтительной группой являются соединения, в которых А означает -С(О)-, (II) второй предпочтительной группой являются соединения, в которых А означает -C=NOR⁴, где R⁴ означает водород или алкил, (III) третьей предпочтительной группой являются соединения, в которых А означает -О-, -S- или -NR⁵, где R⁵ означает водород, алкил или ацил.

Предпочтительно любая из указанных групп может сочетаться с группой Z, которая означает группу формулы (В) или (D), наиболее предпочтительно А означает -С(О)-.

В предпочтительном варианте R³ означает -SO₂R¹², где R¹² предпочтительно означает алкил, более предпочтительно метил, или R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, где R¹³ предпочтительно означает водород, а R¹⁴ означает водород, метил, 2-гидроксиэтил или гидрокси, более предпочтительно R¹⁴ означает водород.

В этих предпочтительных группах более предпочтительной группой являются соединения, в которых Z имеет формулу (В), где R⁶ и R⁷ независимо друг от друга выбирают из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, алкокси, этенил, галоген и -NR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ означают алкил, предпочтительно метил, более предпочтительно R⁶ и R⁷ означают водород, алкил, алкокси или галоген, наиболее предпочтительны водород, метил, метокси, фтор или хлор, а R² означает водород. Предпочтительно R⁶ занимает 2-е или 3-е положение, а R⁷ занимает 4-е положение.

Другой более предпочтительной группой являются соединения, в которых Z имеет формулу (D), где Х означает S, а R⁸ и R² означают водород. Предпочтительно Z связан с А по положению 2 кольца (D).

Среди этих предпочтительных и более предпочтительных групп особенно предпочтительными являются соединения, в которых R предпочтительно означает водород, алкил, алкокси, циклоалкилокси, гидроксиалкилокси, гидрокси, галоген или циано, более предпочтительны водород, метил, метокси, циклопропилокси, 2-гидроксиэтилокси, гидрокси, хлор или циано, а наиболее предпочтительны водород, метил, метокси, гидрокси, хлор или циано.

Особенно предпочтительной группой являются соединения, в которых R¹ означает водород, алкил, алкокси, циклоалкилокси, гидроксиалкилокси (предпочтителен 2-гидроксиэтилокси), гидрокси, галоген или циано, более предпочтительно водород, метил, метокси, циклопропилокси, 2-гидроксиэтилокси, гидрокси, хлор или циано, наиболее предпочтительно водород, метил, метокси, гидрокси, хлор или циано, а R³ означает -SO₂R¹², где R¹² означает алкил, предпочтительно метил, или R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, где R¹³ означает водород, а R¹⁴ означает водород, метил, 2-гидроксиэтил или гидрокси, более предпочтительно R¹⁴ означает водород. Наиболее предпочтительно R¹ означает водород, метил, метокси, гидрокси, хлор или циано, а R³ означает -SO₂Me или -SO₂NH₂.

Особенно предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются следующие: 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 5-(4-метилбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 5-(2-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 5-(3-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин, 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин, 5-бензоил-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин, 5-бензоил-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин, 5-бензоил-6-циано-2-нафталинсульфонамид, 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид, 5-(4-фторбензоил)-6-метил-2-нафталинсульфонамид, 5-(4-фторбензоил)-6-хлор-2-нафталинсульфонамид, 5-(2-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид, 5-(2-фторбензоил)-6-гидрокси-2-нафталинсульфонамид, 5-(2-фторбензоил)-6-хлор-2-нафталинсульфонамид, 5-(2-фторбензоил)-6-метил-2-нафталинсульфонамид, 5-(4-метилбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид, 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин, 5-бензоил-6-циано-2-метилсульфонилнафталин, 5-(4-хлорбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин, 5-(2-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин.

Ниже приведены примеры репрезентативных соединений по изобретению.

I. Соединения формулы (I), в которых А означает -С(О)-, группа Z представлена формулой (В), R² означает водород, a R³ находится во 2-ом положении, причем R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, а остальные группы имеют значения, указанные в табл.1.

Ниже даны названия некоторых из соединений, указанных в табл.1: 1. 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 4. 5-(4-метилбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 10. N-(2-гидроксиэтил)-5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 14. 5-(2-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 15. 5-(3-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 30. N-12-(морфолин-4-ил)этил]-5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 41. 5-(2-фтор-4-трифторметилбензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 51. 5-(4-метилтиобензоил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 64. 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-нафталинсульфонамид, 79. 5-(4-метоксибензоил)-6-карбокси-2-нафталинсульфонамид.

II. Соединения формулы (I), в которых А означает -С(О)-, группа Z представлена формулой (В), R² означает водород, a R³ находится во 2-ом положении, причем R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, а остальные группы имеют значения, указанные в табл.2.

Ниже даны названия некоторых из соединений, указанных в табл.2: 84. 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-нафталин, 88. 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-(пиперидин-1-илсульфонил)-нафталин.

III. Соединения формулы (I), в которых А означает -С(O)-, группа Z представлена формулой (В), R² означает водород, R³ означает -SO₂R¹² и находится во 2-ом положении, а остальные группы имеют значения, указанные в табл.3.

Ниже даны названия некоторых из соединений, указанных в табл.3: 91. 5-(4-фторбензоил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин, 92. 5-(4-фторбензоил)-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин, 93. 5-бензоил-6-гидрокси-2-метилсульфонилнафталин, 94. 5-бензоил-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин, 96. 5-(4-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин, 97. 5-бензоил-6-циано-2-метилсульфонилнафталин, 99. 5-(2-фторбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин, 104. 5-(4-хлорбензоил)-6-циано-2-метилсульфонилнафталин, 107. 5-(4-фторбензоил)-6-гидроксиэтилокси-2-метилсульфонилнафталин.

IV. Прочие соединения (см. табл.4).

Ниже даны названия некоторых из соединений, указанных в табл.4: 110. 5-(4-фторбензил)-6-метокси-2-нафталинсульфонамид, 113. 5-(4-фторфенилсульфонил)-6-метокси-2-метилсульфонилнафталин.

Общая схема синтеза Соединения по изобретению могут быть получены с помощью методов, представленных на нижеприведенных схемах.

Исходные материалы и реагенты, используемые при получении соединений по изобретению, либо являются коммерческими продуктами, например поставляются такими фирмами, как Aldrich Chemical Co. (Милуоки, Висконсин, США), Bachem (Торранс, Калифорния, США) и Sigma (Сент-Луис, Миссури, США), либо их синтезируют по методам, известным специалистам в данной области техники, руководствуясь такими источниками, как Fieser and Fieser's, Reagents for Organic Synthesis, т.т. 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, т.т. 1-5 и приложения (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, т.т. 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry (John Wiley and Sons, 4-е изд.); Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc. , 1989). Приведенные схемы только иллюстрируют некоторые методы, по которым могут быть получены соединения по изобретению, при этом для специалистов в данной области техники исходя из настоящего описания, раскрывающего сущность изобретения, должны быть очевидны различные модификации, которые могут быть внесены в эти схемы.

Исходные и промежуточные соединения выделяют и очищают, если это необходимо, обычными методами, которые включают (но не ограничиваясь только ими) фильтрование, перегонку, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие соединения характеризуют обычными параметрами, включая физические константы и спектральные характеристики.

Если не указано иное, то описанные ниже реакции проводят при атмосферном давлении, при температуре в диапазоне от примерно -78^oС до примерно 150^oС, более предпочтительно в диапазоне от 0^oС до примерно 125^oС, наиболее предпочтительно при комнатной температуре (или температуре окружающей среды), например при около 20^oС.

Получение соединений формулы (I) На схеме А (см. в конце описания) описан синтез соединения формулы (I), в котором А означает -С(O)-, a R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, из нафталина формулы 1, в котором R¹ означает группу, которая ориентирует замещение в орто- и параположения.

На стадии 1 5-ароилнафталин формулы 2 получают ацилированием нафталина формулы 1 ацилирующим агентом ZC(O)L, где Z имеет указанные в начале описания значения, a L означает уходящую группу в условиях реакции ацилирования по Фриделю-Крафтсу (например, галоген, предпочтительно хлор). Реакцию проводят в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлористый алюминий, хлористое олово и др. Приемлемыми растворителями являются галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, дихлорэтан и др. В целом соединения формулы 1 и галогенангидриды имеются в продаже или эти соединения могут быть синтезированы по известным в данной области техники методам.

На стадии 2 5-ароилнафталин-2-сульфонилхлорид формулы 3 получают по реакции соединения формулы 2 с хлорсульфоновой кислотой. Реакцию сульфонилирования проводят либо в неразбавленной хлорсульфоновой кислоте, либо в галогенированных углеводородах, таких, как дихлорметан и др.

На стадии 3 соединение формулы (I), в котором R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, получают из 5-ароилнафталин-2-сульфонилхлорида формулы 3 по методу А или методу Б соответственно, как указано ниже.

По методу А соединение (I), в котором R³ означает -SO₂R¹², получают восстановлением, алкилированием и окислением из соединения 3. Восстановление сульфонилхлоридной группы в тиол проводят в присутствии трифенилфосфина по методике, описанной Оае S., Togo H., Bull. Chem. Soc. Jpn., 56, 3802 (1983). Тиол алкилируют с образованием тиоэфира по реакции с алкилирующим агентом R¹² L, где R¹² имеет указанные в начале описания значения, а L является уходящей группой в условиях реакции алкилирования (например, галоген, метансульфонат, паратолуолсульфонат и др.). Реакцию аликилирования проводят в присутствии ненуклеофильного основания (например, карбоната цезия, гидрида натрия или карбоната калия) в приемлемом полярном апротонном органическом растворителе (например, в эфире, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде и др.). Затем тиоэфир окисляют до сульфона соответствующим окисляющим агентом, таким как метахлорпероксибензойная кислота, перйодат натрия, гидроперсульфат калия, гипохлорит натрия и др.

По методу Б соединение (I), в котором R³ означает -SO₂NR¹³R¹⁴, получают по реакции 2-нафталинсульфонилхлорида 3 с избытком амина формулы HNR¹³R¹⁴ в приемлемых органических растворителях (например, диоксане, тетрагидрофуране и др.). Таким образом, соединение (I), в котором R¹³ и/или R¹⁴ означают водород, можно алкилировать/ацилировать с образованием соответствующего соединения формулы (I), в котором R¹³ и/или R¹⁴ не означают атом водорода, при необходимости взаимодействием с соответствующим алкилирующим или ацилирующим агентом в присутствии основания (например, карбоната натрия, гидрида натрия, триэтиламина и др.) в полярном апротонном растворителе, таком как хлористый метилен, диоксан и др.

Получение этим методом соединения формулы (I), в котором А означает -С(O)-, Z означает 4-фторфенил, R¹ означает -ОМе, а R³ означает -SO₂NH₂, описано в примере 1.

На схеме Б (см. в конце описания) приведен синтез соединения формулы (I), в котором А означает -С(O)-, а R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, из 1-нафтойной кислоты 4, в которой R¹ означает группу, которая ориентирует замещение в орто- и параположения.

На стадии 1 производное 5, в котором L означает уходящую группу в условиях реакции замещения с металлоорганическими соединениями [например, алкокси (предпочтительно метокси или этокси), диалкиламино или предпочтительно N, O-диметилгидроксиламино] , получают из 1-нафтойной кислоты формулы 4 по методу, хорошо известному в органической химии. Например, соединение 5, в котором L означает N, O-диметилгидроксиламиногруппу, можно синтезировать, получив вначале хлорангидрид 4 взаимодействием с соответствующим хлорирующим агентом, например оксалилхлоридом, с последующим взаимодействеим с гидрохлоридом N, O-диметилгидроксиламина в присутствии органического основания, такого как триэтиламин. Обычно 1-нафтойные кислоты формулы 4 имеются в продаже.

На стадии 2 1-ароилнафталин формулы 2 получают взаимодействием соединения 5 с металлоорганическим реагентом, таким как реагент Гриньяра или литийорганическое соединение (ZMgX или ZLi), в условиях реакции, описанной у Takei M., Chem. Lett., 687 (1974) и у Nahm S., Weinreb A.M., Tet. Lett., 22, 3815 (1981).

На стадии 3 соединение 2 превращают в соединение формулы (I), в котором R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, как описано для схемы А, стадии 2 и 3.

По альтернативному варианту соединение (I), в котором R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, получают в соответствии со стадией 2 (альтернативной) вначале путем превращения производного кислоты 5 в 2-нафталинсульфон или 2-нафталинсульфонамид формулы 7 в реакционных условиях, описанных для схемы А, стадии 2 и 3. Затем из соединения 7 получают соответствующее соединение формулы (I), как описано выше для схемы Б, стадия 2.

На схеме В (см. в конце описания) приведен синтез соединения формулы (I), в котором А означает -С(О)-, а R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, из нафталинсульфоновой кислоты 8, в которой R¹ означает группу, которая ориентирует замещение в орто- и параположения.

На стадии 1 2-нафталинсульфонилхлорид формулы 9 получают взаимодействием 2-нафталинсульфоновой кислоты с хлорангидридом, таким как тионилхлорид или оксалилхлорид.

На стадии 2 2-нафталинсульфон или 2-нафталинсульфонамид формулы 10 получают из соединения 9, как описано для схемы А, стадия 3.

На стадии 3 соединение 10 ацилируют в положение 5 с образованием соединения формулы (I), в котором R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, как описано для схемы А, стадия 1.

На схеме Г (см. в конце описания) приведен синтез соединений формулы (I), в которых А означает -С(O)-, а R³ означает -SO₂R¹² или -SO₂NR¹³R¹⁴, из бромнафталинов 11, в которых R¹ означает группу, которая ориентирует замещение в орто- и параположения.

На стадии 1 тиоэфир нафталина формулы 12 получают взаимодействием бромнафталина формулы 11 с дисульфидом R¹²SSR¹² или R¹²SO₂SR¹² (где R¹² имеет указанные в начале описания значения) в атмосфере инертного газа. Реакцию нуклеофильного замещения проводят либо в две стадии: сначала бромнафталин превращают в металлоорганический реагент, а затем обрабатывают сильным основанием, таким как н-бутиллитий, либо непосредственно в присутствии медного катализатора, такого как медный порошок, йодид меди и др. В качестве приемлемых растворителей для реакции используют полярные апротонные растворители, такие как тетрагидрофуран, диметилформамид, гексаметилфосфорамид и др.

На стадии 2 тиоэфир 12 окисляют в нафталинсульфон 13, как описано для схемы А, стадия 3, метод А.

На стадии 3 соединение 13 (где R¹² означает метил) необязательно переводят в соответствующий сульфонамид, в котором R¹³ и R¹⁴ означают водород, по методу, описанному Huang H. и др., Tet.Lett., 7201 (1995). Сульфонамид может быть алкилирован с образованием соответств