1,4-дизамещенные пиперазины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения нейрогенного воспаления

1,4-дизамещенные пиперазины, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения нейрогенного воспаления

Реферат

 

Изобретение относится к 1,4-дизамещенным пиперазинам общей формулы I, способу их получения, содержащим их композициям и их применению для клинической терапии болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, вызывая нейрогенную боль или воспаление. 4 с. и 30 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым N-замещенным азагетероциклическим соединениям, в которых замещенная алкильная цепь образует часть N-заместителя, или их солям, способам их получения, содержащим их композициям, применению соединений с целью получения композиций для клинической терапии болезненных состоянии, повышенной болевой чувствительности и воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, вызывая нейрогенную боль или воспаление, и способам лечения указанных болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и воспалительных состояний. Данное изобретение относится также к применению данных соединений для снижения глюкозы в крови и/или ингибирования секреции, циркуляции или действия инсулин-антагонистических пептидов, таких как CGRP или амилин, известно, что настоящие соединения оказывают негативное влияние содержащим С-волокна, содержащие нейропептиды. Следовательно, настоящие соединения можно использовать при терапии невосприимчивости к инсулину при инсулиннезависимом сахарном диабете (NIDDM) для улучшения толерантности к глюкозе, а также возрастного ожирения.

Нервная система оказывает глубокое действие на воспалительную реакцию. Антидромная стимуляция чувствительных нервов дает ограниченное расширение кровеносных сосудов и повышенную проницаемость сосудов (Janecso и др. Br. J. Pharmacol. 1967, 31, 138-151), аналогичную реакцию наблюдают и после инъекции пептидов, которые, как известно, присутствуют в чувствительных нервах. Таким образом, пептиды, высвобождающиеся из окончаний чувствительных нервов, опосредуют многие воспалительные реакции в таких тканях, как кожа, суставы, мочевые пути, глаза, мозг, желудочно-кишечный тракт и дыхательные пути. Следовательно, ингибирование высвобождения и/или активности пептидов чувствительных нервов может быть полезно в терапии, например, артрита, дерматита, ринита, астмы, цистита, гингивита, тромбофлебита, глаукомы, желудочно-кишечных заболеваний или мигрени.

Кроме того, сильное влияние CGRP на активность гликогенсинтазы скелетных мышц и метаболизм глюкозы мышц вместе с тем, что этот пептид высвобождается из нейромышечного соединения (место соединения) при возбуждении нерва, предполагают, что CGRP может играть физиологическую роль в метаболизме глюкозы скелетных мышц, направляя фосфорилированную глюкозу прочь от хранения гликогена и в гликолитические и окислительные проводящие пути (Rossetti и др. Am. J. Physiol. 264, Е1-Е10, 1993). Этот пептид может выполнять роль важного физиологического модулятора внутриклеточного транспорта глюкозы в физиологических условиях, таких как физические упражнения, а также может вносить свой вклад в ослабление действия инсулина и гликогенсинтазы скелетных мышц в патофизиологических условиях, таких как NIDDM или возрастное ожирение {Меlnyk и др. Obesity Res. 3, 337-344, 1995), когда заметно снижены уровни CGRP в циркулирующей плазме. Следовательно, ингибирование высвобождения и/или активности нейропептида CGRP может быть полезно при лечении невосприимчивости к инсулину, связанной с диабетом типа 2 или старением.

В Патентах США 4,383,999 и 4,514,414 и Европейских Патентах ЕР 236342, а также ЕР 231996 заявлены некоторые производные N-(4,4-дизамещенный-3-бутенил)азагетероциклических карбоновых кислот как ингибиторы поглощения GABA. В Европейских Патентах ЕР 342635 и ЕР 374801 в качестве ингибиторов поглощения GABA заявлены N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты, в которых оксимэфирная группа и винилэфирная группа, соответственно, образуют часть N-заместителя. Кроме того, в WO 9107389 и WO 9220658 в качестве ингибиторов поглощения GABA заявлены N-замещенные азациклические карбоновые кислоты. Европейский Патент ЕР 221572 раскрывает 1-арилоксиалкилпиридин-3-карбоновые кислоты в качестве ингибиторов поглощения GABA.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I, где X, Y, Z, M₁, M₂, R¹-R¹², r и m такие, как определено в подробном описании данного изобретения.

Настоящие соединения полезны для лечения, профилактики, устранения, облегчения или улучшения симптомов, относящихся к болезненным состояниям, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительным состояниям, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, например нейрогенной боли, воспаления, мигрени, невропатии, зудящего и ревматоидного артрита, а также симптомов, вызванных или связанных с секрецией и циркуляцией инсулин-антагонистических пептидов, например инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и возрастного ожирения.

В другом аспекте в объем настоящего изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно из соединений общей формулы I или его фармацевтически пригодную соль вместе с фармацевтически пригодным носителем или разбавителем.

Еще один аспект настоящего изобретения обеспечивает способ лечения болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, например нейрогенной боли, воспаления, мигрени, невропатии, зудящего и ревматоидного артрита, а также способ лечения симптомов, вызванных или связанных с секрецией и циркуляцией инсулин-антагонистических пептидов, таких как CGRP или амилин, например инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и возрастного ожирения. Способ лечения можно описать как лечение одного из указанных выше симптомов у нуждающегося в лечении пациента, которое включает введение указанному пациенту нейрологически эффективного количества соединения данного изобретения или его фармацевтически пригодной соли.

Еще один аспект данного изобретения относится к применению соединения данного изобретения для приготовления фармацевтической композиции для лечения болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, например, нейрогенной боли, воспаления, мигрени, невропатии, зудящего и ревматоидного артрита, а также для лечения симптомов, вызванных или связанных с секрецией и циркуляцией инсулин-антагонистических пептидов, например инсулиннезависимого сахарного диабета (NIDDM) и возрастного ожирения.

Дополнительные задачи будут ясны из следующего описания.

Настоящее изобретение относится к новым 1,4-дизамещенным пиперазинам формулы I: где R¹ и R² независимо являются водородом, галогеном, трифторметилом, гидроксилом, C_1-6-алкилом или C_1-6-алкокси-группой; и Х является орто-фениленом, -О-, -S-, -C(R⁶R⁷)-, -СН₂СН₂-, -СН=СН-СН₂-, -СН₂-СН= СН-, -СН₂-(С=O)-, -(С=O)-СН₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -СН=СН-, -N(R³)-(С=О)-, -(CO)-N(R⁸)-, -O-СН₂-, -CH₂-O-, -OCH₂-O, -S-CH₂-, -CH₂-S-, -(CH₂)N(R⁸)-, -N(R⁸) (CH₂)-, -N(СН₃)SO₂-, -SO₂N(CH₃)-, -CH (R¹⁰) (CH₂)-, -CH₂CH(R¹⁰)-, -(C= O)-, -N(R⁹)- или -(S=O)-, где R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом; и где R¹⁰ является C_1-6-алкилом или фенилом; и Y является где только подчеркнутый атом участвует в системе кольца, и r равно 1, 2 или 3; и Z выбирают из где M₁ и M₂ независимо являются С или N; и R⁵ является водородом, С_1-6-алкилом, фенилом или бензилом; и R³ является водородом, галогеном, трифторметилом, нитрогруппой или цианогруппой; и R⁴ является водородом, галогеном, трифторметаном, нитрогруппой, цианогруппой, (СН₂)_mCOR¹¹, (СН₂)_mОН или (CH₂)_mSO₂R¹¹, где R¹¹ является гидроксилом, C_1-6-алкокси-группой или NHR¹², где R¹² является водородом или C_1-6-алкилом; и m равно 0, 1 или 2; или R⁴ выбирают из или их фармацевтически пригодных солей.

Соединения формулы I могут существовать в виде геометрических и оптических изомеров, и все выделенные изомеры, чистые и частично очищенные стереоизомеры или их рацемические смеси включены в объем данного изобретения. Изомеры можно выделить стандартными способами, такими как хроматографические способы или фракционная кристаллизация подходящих солей.

Предпочтительны соединения формулы I в виде индивидуальных геометрических или оптических изомеров.

Соединения, соответствующие данному изобретению, могут необязательно существовать в виде фармацевтически пригодных солей присоединения кислот, или (когда карбоксильная кислотная группа не этерифицирована) в виде фармацевтически пригодных солей металлов, или необязательно алкилированных солей аммония.

Примеры таких солей включают неорганические и органические соли присоединения кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или подобные фармацевтически пригодные соли присоединения неорганических или органических кислот, и включают фармацевтически пригодные соли, перечисленные в Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), которые известны специалистам.

Включены также гидраты указанных выше солей присоединения кислот, которые способны образовывать настоящие соединения.

Соли присоединения кислот можно получить как непосредственные продукты синтеза соединений. В альтернативном случае можно растворить свободное основание в подходящем растворителе, содержащем подходящую кислоту, и выделить соль путем выпаривания растворителя или посредством осаждения или кристаллизации.

Соединения формулы I можно использовать в виде фармацевтически пригодной соли присоединения кислоты или в виде соли металла или (низший алкил)аммония. Такие соли демонстрируют примерно тот же порядок активности, как свободные основания.

Следующие далее термины имеют указанное значение в приведенных выше структурных формулах и на протяжении всего настоящего описания.

Используемый здесь термин "C_1-6-алкил", один или в комбинации, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, такой как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил и 1,2,2-триметилпропил.

Используемый здесь термин "C_1-6-алкокси-группа", один или в комбинации, относится к линейному или разветвленному моновалентному заместителю, который включает C_1-6-алкильную группу, присоединенную через эфирный кислород, имеет свободную валентность от эфирного кислорода и от 1 до 6 атомов углерода, например метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, пентокси-группам.

Термин "галоген" обозначает фтор, хлор, бром или йод.

В предпочтительном варианте данного изобретения R¹ и R² выбирают из водорода, галогена, трифторметила или C_1-6-aлкила. Предпочтительно, чтобы R¹ и R² представляли водород, хлор или метил.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения Х выбирают из -СН₂СН₂-, -СН= СН-, -О-СН₂-, -СН₂-О-, -OCH₂O-, -S-CH₂- или -CН₂-S-. Предпочтительно выбирают Х из -СН₂СН₂-, -OCH₂O-, -S-CH₂- или -СН₂-S-.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения Y выбирают из или где только подчеркнутый атом участвует в системе кольца.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения r равно 1 или 2.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения Z выбирают из где M₁ и М₂ независимо являются С или N.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения R³ является водородом, трифторметилом, нитрогруппой или цианогруппой.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения R⁴ является водородом, трифторметилом, нитрогруппой, цианогруппой или (CH₂)_mCOR¹¹.

В другом предпочтительном варианте данного изобретения m равно 0 или 1.

Еще в одном предпочтительном варианте данного изобретения R¹¹ является гидроксилом.

Предпочтительные соединения настоящего изобретения, включают: 2-(4-(3-(12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-пиперазин-1-ил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(3-(2,10-дихлор-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)-пиперазин-1-ил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(3-(12Н-дибензо[d, g] [1,3,6] диоксазоцин-12-ил)-1-пропил)-пиперазин-1-ил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(3-(2-хлор-12Н-дибензо[d, g] [1,3,6] диоксазоцин-12-ил)-1-пропил)-пиперазин-1-ил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-4-(2-пиридил)пиперазин; 2-(4-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а, d]циклогептен-5-илиден)-пропил)-1-пиперазинил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(2-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1- этил)-1-пиперазинил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 6-(4-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-1-пиперазинил)-2-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-1-пиперазинил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[b, f] азепин-5-ил)-1-пропил)-1-пиперазинил)-5-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(3-(3-хлор-10,11-дигидро-5Н-дибензо[b, f]азепин-5-ил)-1-пропил)-1-пиперазинил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-4-(2-нитрофенил)пиперазин; 2-(4-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a, d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-1-пиперазинил)бензонитрил; 2-(4-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a, d]циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-1-пиперазинил)бензойную кислоту; 1-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[a, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)-4-(3-трифторметил-2-пиридил)пиперазин; 2-(4-(2-(6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илиден)этил)пиперазин-1-ил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(3-(6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илиден)-1-пропил)-1-пиперазинил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(2-(6,11-дигидродибензо[b, е] тиепин-11-илокси)этил)-1-пиперазинил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 6-(4-(3-(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а, d] циклогептен-5-илиден)-1-пропил)пиперазин-1-ил)-2-пиридинкарбоновую кислоту; 2-(4-(3-(3-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[b, f]азепин-5- ил)-1-пропил)-1-пиперазинил)-3-пиридинкарбоновую кислоту; 6-(4-(3-(дибензо[d, g] [1,3,6]диоксазоцин-12-ил)-1-пропил)-пиперазин-1-ил)-пиридин-2-карбоновую кислоту или их фармацевтически пригодные соли.

Показано, что новые соединения формулы I ингибируют нейрогенное воспаление, которое включает высвобождение нейропептидов из периферийных и центральных окончаний чувствительных С-волокон. Экспериментально это можно продемонстрировать на животных моделях гистамин-индуцированного отека лапы (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995), где новые соединения формулы I демонстрируют сильное ингибирующее действие. Соединения формулы I можно использовать для лечения всех болезненных состояний, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительных состояний, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, вызывая нейрогенную боль или воспаление, а именно: острых болезненных состояний, примерами которых являются мигрень, послеоперационная боль, ожоги, ушибы, постгерпетическая боль (опоясывающий лишай) и боль, обычно обусловленная острым воспалением; хронических болезненных и/или воспалительных состояний, примерами которых являются различные типы невропатии (диабетическая, посттравматическая, токсическая), невралгия, ревматоидный артрит, спондилит, подагра, воспалительное заболевание кишечника, простатит, раковая боль, хроническая головная боль, кашель, астма, зуд, хронический панкреатит, воспалительные кожные заболевания, включая псориаз и аутоиммунный дерматоз, боль при остеопорозе.

Кроме того, показано, что соединения общей формулы I улучшают толерантность к глюкозе у диабетических ob/ob мышей и что это может быть результатом пониженного высвобождения CGRP из периферических нервных окончаний. Следовательно, соединения общей формулы I можно использовать при лечении NIDDM, а также возрастного ожирения. Экспериментально это продемонстрировано путем подкожного введения глюкозы ob/ob мышам с предварительным оральным введением соединения общей формулы I (или без этого).

Соединения формулы I можно получить следующим способом: Соединение формулы II, где R¹, R², X, Y и г такие, как определено выше, и W является удобной удаляемой группой, такой как галоген, паратолуолсульфонат или мезилат, может реагировать с азасоединением формулы III, где Z такое, как определено выше. Эту реакцию алкилирования можно проводить в растворителе, таком как ацетон, дибутиловый эфир, 2-бутанон, метилэтилкетон, этилацетат, тетрагидрофуран (ТГФ) или толуол, в присутствии основания, например гидрида натрия, и катализатора, например йодида щелочного металла, при температуре до температуры кипения использованного растворителя с обратным холодильником в течение 1-120 часов. Если получены сложные эфиры, в которых R¹¹ является алкокси-группой, то соединения формулы I, где R¹¹ является ОН, можно получить путем гидролиза эфирной группы, предпочтительно при комнатной температуре, в смеси водного раствора гидроксида щелочного металла и спирта, такого как метанол или этанол, в течение, например, 0,5-6 часов.

Соединения формулы II и III можно легко получить способами, известными специалистам.

При определенных обстоятельствах может быть необходимо защитить промежуточные продукты, использованные в указанных выше способах, например соединение формулы III, подходящими защитными группами. Карбокислатную группу можно, например, этерифицировать. Введение и удаление таких групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", редактор J.F.W. McOrnie (New York, 1973).

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ I. Гистамин-индуцированный отек лапы Исследование гистамин-индуцированного отека лапы у крыс проводят в основном так, как описано в работе Amann и др. (Europ. J. Pharmacol. 279, 227-231, 1995). Кратко говоря, самцам Sprague-Dawley крыс весом 250-300 г проводят анестезию пентобарбиталом натрия и помещают их на стол, нагретый до 32^oС. Через десять минут в правую заднюю лапу вводят гистамин (50 микролитров, 3 мг/мл) и через 20 минут после этого определяют опухание лапы путем плетизмографии воды (Uqo Basile). Исследуемые соединения вводят внутрибрюшинно за 15 минут до анестетика.

II. Пониженное высвобождение CGRP Самкам ob/ob мышей (возраст 16 недель] делают подкожную инъекцию глюкозы (2 г/кг). После этого определяют глюкозу в крови хвостовой вены способом с использованием глюкозоксидазы (glucose oxidase method). В конце исследования животных обезглавливают и собирают кровь. Определяют иммунореактивный CGRP в плазме посредством радиоиммунологического исследования. Изучают две группы животных. Одну группу обрабатывают наполнителем, тогда как другой группе дают с питьевой водой соединение формулы I (100 мг/л) в течение пяти дней до тестирования.

В таблице приведены значения реакции ингибирования гистамин-индуцированного отека для некоторых типичных соединений.

ФАВМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим соединение формулы I или его фармацевтически пригодную соль, обычно такие композиции содержат также фармацевтический носитель или разбавитель. Композиции, содержащие соединения данного изобретения, можно получить обычными способами и составлять в виде обычных форм, например в виде капсул, таблеток, растворов или суспензий.

Используемый фармацевтический носитель может быть общеизвестным твердым или жидким носителем. Примерами твердых носителей являются лактоза, молотый гипс, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния и стеариновая кислота. Примерами жидких носителей являются сироп, масло земляного ореха, оливковое масло и вода.

В аналогичном случае носитель или разбавитель может включать любой материал, замедляющий высвобождение активного ингридиента, известный из уровня техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, один или в смеси с парафином.

Способ введения может быть любым способом, который эффективно транспортирует активное соединение к подходящему или необходимому месту действия, таким как оральный, через нос, легочный или парентеральный, например ректальный, депо, трансдермальный, подкожный, внутриносовой, внутримышечный, локальный, внутривенный, внутриуретральный, в виде офтальмологического раствора или мази, предпочтителен оральный способ приема.

Если используют твердый носитель для орального приема, то препарат можно таблетировать, поместить в твердые желатиновые капсулы в виде порошков или гранул, или он может быть в виде пастилки или лепешки. Количество твердого носителя будет меняться в широких пределах, но обычно составляет примерно от 25 мг до 1 г. Если используют жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной жидкости для инъекций, такой как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.

Препарат для носового применения может содержать соединение формулы I, растворенное или суспендированное в жидком носителе, в частности в водном носителе для аэрозолей. Носитель может содержать добавки, такие как солюбирующие агенты, например пропиленгликоль, поверхностно-активные соединения, усилители абсорбции, такие как лецитин (фосфатидилхолин) или циклодекстрин, или консерванты, такие как парабены.

Для парентерального применения особенно подходят растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.

Таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или карбогидрат в качестве носителя, или связующего, или подобного, особо подходят для орального применения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. В случаях, когда можно применять подслащенный носитель, можно использовать сироп или эликсир.

Типичная таблетка, которую можно приготовить обычным способом таблетирования, может содержать: Ядро: Активное соединение (как свободное соединение или его соль) - 100 мг Коллоидный диоксид кремния (Aerosil) - 1,5 мг Целлюлоза микрокристаллическая (Avicel) - 70 мг Модифицированная целлюлозная смола (Ac-Di-Sol) - 7,5 мг Стеарат магния Оболочка: НРМС приблизительно - 9 мг *Mywacett 9-40 Т приблизительно - 0,9 мг * Ацилированный моноглицерид используют как пластификатор для пленочной оболочки.

Соединения данного изобретения можно вводить млекопитающим, в особенности человеку, нуждающемуся в таком лечении, профилактике, устранении, облегчении или улучшении симптомов, относящихся ко всем болезненным состояниям, повышенной болевой чувствительности и/или воспалительным состояниям, в которых патофизиологическую роль играют С-волокна, таким как нейрогенная боль, воспаление, мигрень, невропатия, зудящий и ревматоидный артрит, а также симптомов, вызванных или связанных с секрецией и циркуляцией инсулин-антагонистических пептидов, таких как инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM) или возрастное ожирение. Такие млекопитающие включают также животных: и домашних животных, например животных, содержащихся в квартире, и недомашних животных, таких как дикие животные.

Соединения данного изобретения можно вводить в виде их солей щелочных или щелочноземельных металлов, совместно, последовательно или вместе с фармацевтически пригодным носителем или разбавителем, в особенности и предпочтительно в виде их фармацевтических композиций в эффективном количестве.

Для указанных выше симптомов дозировка в значительной степени зависит от используемого соединения формулы Т, способа приема и необходимого лечения. Однако в основном удовлетворительные результаты получают при дозе примерно от 0,5 мг до 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 мг до 500 мг соединений формулы I, принимаемых обычно 1-5 раз в день, необязательно в виде препарата с длительным выделением активного компонента. Обычно дозированные формы, подходящие для орального приема, включают примерно от 0,5 мг до 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 мг до 500 мг, соединений формулы I в смеси с фармацевтическим носителем или разбавителем.

Подходящие диапазоны дозировки обычно меняются, как указано выше, в зависимости от конкретного способа приема, принимаемой формы, симптомов, против которых направлен прием, пациента и его веса и предпочтений и опыта лечащего врача или ветеринара.

Обычно соединения данного изобретения разделяют на стандартные дозированные формы, включающие 50-200 мг активного ингредиента/на одну дозу в фармацевтически пригодном носителе или вместе с ним.

Обычно дозированные формы, подходящие для орального, носового, легочного или трансдермального применения, включают примерно от 0,5 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 500 мг, соединений формулы I в смеси с фармацевтически пригодным носителем или разбавителем.

Любые описанные здесь отличительные признаки или комбинации отличительных признаков считают неотъемлемой частью данного изобретения.

ПРИМЕРЫ Способ получения соединений формулы I и содержащих их препаратов дополнительно проиллюстрирован следующими примерами, которые, однако, не ограничивают области изобретения.

Далее сокращение ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию, СDСl₃ - дейтерохлороформ, а ДМСО-d₆ - гексадейтеро-диметилсульфоксид. Структуры соединений подтверждены либо элементным анализом, либо ЯМР, где представленные пики, отнесенные к характеристическим протонам указанных в заголовке соединений, соответствуют структурам. Химические сдвиги ¹H ЯМР (_н) даны в миллионных долях (м.д.). Т.пл. - это температура плавления, дана в ^oС и не уточнялась. Колоночную хроматографию проводили, используя способ, описанный W.C. Still и др., J. Org. Chem. (1978), 43, 2923-2925, на силикагеле Merck silica gel 60 (Art. 9385). Соединения, использованные в качестве исходных материалов, являются либо известными соединениями, либо соединениями, которые можно легко получить известными способами.

ПРИМЕР 1 Гидрохлорид 2-(4-(3-(12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцин-12-или-ден)-1-пропил)-пиперазин-1-ил)-3-пиридинкарбоновой кислоты 2,2'-Дигидроксибензофенон (10,0 г, 46,7 ммоля) и дийод-метан (13,1 г, 49 ммолей) растворяют в сухом N,N-диметил-формамиде (180 мл). Добавляют высушенный тонкодисперсный порошок карбоната калия (9,2 г, 66,7 ммоля) и смесь нагревают при 105^oС в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в ледяную воду (500 мл). Осадок собирают фильтрованием через 0,5 часа, промывают водой на фильтре и растворяют в смеси этанола (80 мл) и 4N гидроксида натрия (20 мл). Раствор перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждают и разбавляют водой (300 мл). Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой (50 мл) и сушат в вакууме, получая 12Н-дибензо[d, g] [1,3] -диоксоцин-12-он в виде твердого вещества (9,5 г, 90%). Т.пл. 93-95^oС.

Раствор циклопропилмагнийбромида в сухом тетрагидрофуране (полученный из циклопропилбромида (24,2 г, 0,2 моля), магниевых стружек (4,86 г, 0,2 моля) и сухого тетрагидрофурана (70 мл) помещают в атмосферу азота. Добавляют по капле раствор указанного выше кетона (9,05 г, 40 ммолей) в сухом тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40^oС в течение 1,5 часов, охлаждают и добавляют к охлажденной льдом смеси насыщенного хлорида аммония (400 мл) и эфира (200 мл). Органический слой отделяют, а водную фазу экстрагируют эфиром (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2100 мл) и соляным раствором (50 мл), сушат (МgSO₄), выпаривают в вакууме и отгоняют с толуолом (2 х 25 мл). Это дает 11,2 г 12-циклопропил-12Н-дибензо[d,g][1,3]диоксоцин-12-ола.

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃): _н 0,50 (д, 2Н); 0,75 (д, 2Н); 2,00 (м, 1Н); 5,14 (с, 2Н); 6,9-7,4 (м, 6Н); 7,81 (д, 2Н).

К раствору полученного выше спирта (6,21 г, 22 ммоля) в сухом дихлорметане (225 мл) добавляют триметилсилилбромсилан (3,71 г, 24,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и выливают в охлажденный льдом насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (75 мл). Органическую фазу отделяют, промывают ледяной водой (275 мл) и соляным раствором (75 мл), сушат (МgSO₄) и выпаривают в вакууме. Это дает 7,95 г сырого 12-(3-бром-1-пропилиден)-12Н-дибензо[d, g] [1,3] диоксоцина, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь полученного выше бромида (5,0 г, 15 ммолей), этилового эфира 2-(1-пиперазинил)-3-пиридинкарбоновой кислоты (3,54 г, 15 ммолей, полученного, как описано в J. Med. Chem. 31, 618-624 (1988)), йодида натрия (2,23 г, 15 ммолей) и карбоната калия (5,1 г, 37 ммолей) в 2-бутаноне (70 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 5 часов. После охлаждения смесь выливают в диэтиловый эфир (170 мл) и воду (170 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (2100 мл), подкисляют 2N соляной кислотой и промывают водой (250 мл). Объединенные водные слои подщелачивают, используя насыщенный раствор гидрокарбоната натрия, и экстрагируют дихлорметаном (200 мл). Органический экстракт сушат (MgSO₄) и выпаривают в вакууме. Остаток (4,35 г) чистят хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь бензола и этилацетата и получая этиловый эфир 2-(4-(3-(12Н-дибензо[d, g][1,3]диоксоцин-12-илиден)-1-пропил)пиперазин-1-ил)-3-пиридинкарбоновой кислоты (3,71 г, 51%).

Смесь полученного выше эфира (0,99 г, 2 ммоля) и 20% гидроксида натрия (1,5 мл) в этаноле (13 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Выливают смесь в дихлорметан (100 мл), подкисляют 2N соляной кислотой и промывают водой (10 мл). Органический раствор сушат (MgSO₄) и добавляют активированный уголь. Смесь перемешивают в течение 10 минут, фильтруют и удаляют растворитель в вакууме. Остаток растирают с ацетоном и твердый продукт покрывают этилацетатом, перемешивают 15 минут, отфильтровывают и промывают этилацетатом. После сушки получают указанное в заголовке соединение (0,80 г, 74%). Т.пл. 225-229^oС.

Рассчитано для С₂₇Н₂₇N₃O₄, НСl, 0,25 C₄H₈O₂, 0,25 С₂Н₅ОН: С 64,89%; Н 6,02%; С1 6,72%; N 7,96%; Найдено: С 64,95%; Н 5,86%; С1 6,73%: N 7,94%.

ПРИМЕР 2 Дигидрохлорид 2-(4-(3-(2,10-дихлор-12H-дибензо[d, g] [1, 3]-диоксопин-12-илиден)-1-пропил)-пиперазин-1-ил)-3-пиридинкарбоновой кислоты.

2,2'-Дигидрокси-5,5'-бензофенон (12,1 г, 0,042 моля, полученный, как описано в JACS 77, 543 (1955)) и дийодметан (11,9 г, 0,044 моля) растворяют в сухом N,N-диметилформамиде (226 мл). Сушат и добавляют порошок карбоната калия (8,3 г) и смесь нагревают при 105^oС в течение 5 часов и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на лед (220 г). Осадок собирают фильтрованием и растворяют в диэтиловом эфире (500 мл). Органический раствор промывают 5% гидроксидом натрия (50 мл), сушат (МgSО₄) и выпаривают в вакууме. Это дает 12 г (96%) 2,10-дихлор-12Н-дибензо[d,g]-[1,3]диоксоцин-12-она в виде твердого вещества.

К раствору циклопропилмагнийбромида в сухом тетрагидрофуране (полученному из циклопропилбромида (15,7 г, 0,130 моля), магниевых стружек (3,15 г, 0,130 моля) и сухого тетрагидрофурана (45 мл) добавляют за 5 минут при охлаждении раствор указанного выше кетона (7,65 г, 0,026 моля) в сухом тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную смесь перемешивают при 38-42^oС в течение 3 часов, охлаждают на ледяной бане и добавляют смесь насыщенного хлорида аммония (260 мл) и диэтилового эфира (130 мл). Затем реакционную смесь фильтруют и отделяют органический слой, а водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром (35 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (270 мл) и соляным раствором (70 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают в вакууме. Сырой продукт чистят колоночной хроматографией на силикагеле (140 г), используя в качестве элюента бензол. Это дает 8,75 г (98%) 2,10-дихлор-12-циклопропил-12Н-дибензо[d,g][1,3]диоксоцин-12-ола в виде твердого вещества.

К раствору полученного выше спирта (8,75 г, 0,027 моля) в сухом дихлорметане (245 мл) добавляют триметилсилил-бромид (4,02 г, 0,026 моля). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре и выливают в охлажденный льдом насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (80 мл). Органическую фазу отделяют, промывают водой (280 мл) и соляным раствором (80 мл), сушат (MgSO₄) и выпаривают в вакууме. Это дает 9,12 г масла, которое чистят способом колоночной хроматографии на силикагеле (250 г), используя в качестве элюента смесь циклогексана и бензола (3:1). Это дает 6,61 г (62%) 2,10-дихлор-12-(3-бром-1-пропилиден)-12Н-дибензо[d,g][1,3]-диоксоцина в виде масла, которое кристаллизуется при стоянии.

Смесь полученного выше бромида (3 г, 0,008 моля), этилового эфира 2-(1-пиперазинил)-3-пиридинкарбоновой кислоты (1,76 г, 0,0075 моля), карбоната калия (3,1 г, 0,022 моля) и йодида натрия (1,1 г, 7,3 ммолей) в 2-бутаноне (35 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляют ацетоном, фильтруют и выпаривают в вакууме. Твердый остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (100 г), используя в качестве элюента хлороформ. Это дает 2,7 г (65%) этилового эфира 2-( 4-(3-(2,10-дихлор-12Н-дибензо [d, g] [1,3] диоксоцин-12-илиден)-1-пропил) пиперазин-1-ил;-3-пиридинкарбоновой кислоты в виде масла.

Полученный выше эфир (2,7 г, 4,87 ммоля) растворяют в этаноле (30 мл) и добавляют раствор гидроксида натрия (0,74 г) в воде (2,8 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Добавляют концентрированную соляную кислоту (2,8 мл), а затем дихлорметан (100 мл). Органический слой отделяют, сушат (MgSO₄) и выпаривают в вакууме. Полученную пену перемешивают с горячим ацетоном (150 мл), отфильтровывают продукт и промывают ацетоном, получая 1,8 г (62%) указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (250 МГЦ, ДМСО-d₆): _н 8,31 (дд, J=1,9 Гц и 4,7 Гц, 1Н); 8,04 (дд, J= 1,9 Гц и 7,5 Гц, 1Н); 7,53 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,32 (дд, J=2,5 Гц и 8,5 Гц, 1Н); 7,25 (дд, J=2,5 Гц и 8,5 Гц, 1Н); 7,21 (д, J=2,5 Гц, 1Н); 7,10 (д, J= 8,5 Гц, 1H); 6,97 (д, J=8,5 Гц); 6,95 (дд, J=4,7 Гц и 7,5 Гц, 2Н); 6,15 (т, J=7,5 Гц, 1Н); 5,86 (с, 2Н); 3,73 (ш.с, 4Н); 3,25 (ш.с, 6Н); 2,50 (кв, J=7,5 Гц, 2Н).

Рассчитано для C₂₇H₂₅Cl₂N₃O₄, 2 НСl, 0,5 H₂O: С 53,30%; Н 4,64%; N 6,91%; Cl 23,31%; Найдено: С 53,41%; Н 4,60%: N 6,73%: Cl 22,71%.

ПРИМЕР 3 Дигидрохлорид 2-(4-(3-(12Н-дибензо[d, g] [1,3,6] диоксазоцин-12-ил)-1-пропил)пиперазин-1-ил)-3-пиридинкарбоновой кислоты N-(2-Гидроксифенил)формамид (16,0 г, 130 ммолей) растворяют в 99,9% этаноле (65 мл). Метилат натрия (7,0 г, 130 ммолей) суспендируют в 99.9% этаноле (70 мл) и добавляют по капле за 30 минут. Полученную смесь перемешивают 30 минут. Добавляют по капле за 15 минут 1-бром-2-хлорметокси-бензол (26,1 г, 118 ммолей, синтез описан в J. Heterocycl. Chem., 11, 1974, 331-337). Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 часов при комнатной температуре, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток растворяют в толуоле (500 мл) и промывают насыщенным раствором карбоната натрия (2200 мл). Органическую фазу сушат (MgSO₄) и выпаривают. Остаток суспендируют в этаноле (40 мл), фильтруют и промывают этанолом (3