Ингибитор активности холестерин этерифицированного транспортного белка, профилактическое или терапевтическое средство, производные бис-(2-амидофенил)дисульфида или амидотиофенола

Ингибитор активности холестерин этерифицированного транспортного белка, профилактическое или терапевтическое средство, производные бис-(2-амидофенил)дисульфида или амидотиофенола

Реферат

 

Изобретение относится к ингибитору активности холестерин этерифицированного транспортного белка (ХЭТБ), включающему в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I), где R представляет прямую или разветвленную алкильную группу; низшую галогеналкильную группу; замещенную или незамещенную циклоалкильную группу; замещенную или незамещенную циклоалкилалкильную группу; замещенную или незамещенную арильную группу, или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, Х₁, X₂, X₃, и X₄ могут быть одинаковыми или различными и каждый представляет атом водорода, атом галогена, низшую алкильную группу, низшую галогеналкильную группу; низшую алкоксигруппу; цианогруппу; нитрогруппу; Y представляет -СО- и Z представляет атом водорода или меркаптозащитную группу, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат, или сольват. Соединения, представленные формулой (I) могут увеличивать ЛВП (HDL) и в то же самое время уменьшать ЛНП (LDL) посредством селективного ингибирования активности ХЭТБ и поэтому, как предполагается, могут использоваться в качестве нового типа профилактических или терапевтических средств для лечения атеросклероза или гиперлипидемии. 6 с. и 18 з.п. ф-лы, 48 табл.

Изобретение относится к новому ингибитору активности ХЭТБ (СЕТР), который включает в качестве активного ингредиента соединение, имеющее бис-(2-аминофенил)дисульфидную структуру или 2-аминофенилтио структуру, и, в частности, к фармацевтической композиции для лечения или профилактики атеросклероза или гиперлипидемии. Данное изобретение относится также к соединению, имеющему бис-(2-аминофенил)дисульфиднную структуру или 2-аминофенилтио структуру, пролекарственному соединению, фармацевтически приемлемой соли, гидратам или сольватам этих соединений.

Предшествующий уровень техники На основании результатов многих эпидемиологических исследований полагают, что существует определенная взаимосвязь между атеросклеротическими заболеваниями и сывороточным липопротеином. Например, Badimon et al. (J. Clin. Invest. 85, 1234-1241 (1990)) сообщает о том, что после внутривенной инъекции фракций, содержащих ЛВП (HDL) (липопротеин высокой плотности) и ЛОВП (VHDL) (липопротеин очень высокой плотности) холестерин-нагруженным кроликам, наблюдается не только предотвращение развития атеросклеротических изменений, но также и регрессия атеросклеротических повреждений. Таким образом, с точки зрения взаимосвязи между атеросклеротическими заболеваниями и сывороточным липопротеином, предполагается, что ЛВП и ЛОВП могут иметь антиатеросклеротическую активность.

Недавно стало известно, что существуют белки, которые транспортируют липиды между сывороточными липопротеинами, т.е., ХЭТБ (СЕТР) (холестерин этерифицированный транспортный белок). Впервые на присутствие ХЭТБ указано Nichols и Smith в 1965 г. (J. Lipid Res. 6, 206 (1965)). Позднее кДНК белка была клонирована Drayna et al. в 1987 г. Молекулярная масса белка в виде гликопротеина составляет 74000 Да. Она составляет около 58000 Да после полного удаления сахарной цели; кДНК этого белка состоит из 1656 нуклеотидных остатков и кодирует 476 аминокислот, следующих после сигнального пептида из 17 аминокислотных остатков. Поскольку около 44% этих аминокислот гидрофобны, белок является высоко гидрофобным и склонен к инактивации путем окисления. ХЭТБ синтезируется в органах, таких как печень, селезенка, надпочечник, жировая ткань, тонкая кишка, почка, скелетная мышца и миокард. Имеется подтверждение, что ХЭТБ синтезируется в клетках, подобных макрофагам, получаемым из моноцитов человека, В лимфоцитах, жировых клетках, эпителиальных клетках тонкой кишки, СаСо₂-клетках и печеночных клетках (например, HepG2-клетках, полученных из клеток гепатомы человека). Помимо этих тканей он присутствует также в цереброспинальной жидкости и семенной жидкости. Кроме того, присутствие подтверждается в культуральных средах клеток нейробластомы и нейроглиомы, и хореоподобном сплетении овцы.

Стало очевидно, что ХЭТБ участвует в метаболизме всех липопротеинов in vivo и играет важную роль в системе обратимого переноса холестерина. Она привлекает внимание как система, которая предотвращает аккумуляцию холестерина в периферических клетках и функционирует как защитный механизм против атеросклероза. Что касается ЛВП, который играет важную роль в системе обратимого переноса холестерина, большое число эпидемиологических исследований показало, что уменьшение в ЭХ (СЕ) (этерифицированный холестерин или сложные эфиры холестерина) ЛВП в крови представляет один из факторов риска для заболеваний коронарной артерии (коронарная болезнь сердца). Активность ХЭТБ различается в зависимости от вида животных, и стало очевидным, что холестериновая нагрузка не вызывает атеросклероз у животных с низкой активностью ХЭТБ, в то время как атеросклероз легко продуцируется у животных с высокой активностью ХЭТБ. Отсутствие ХЭТБ приводит к высокой ЛВП-мии + низкой ЛНП (липопротеин низкой плотности)-мии и вызывает состояние, резистентное к атеросклерозу. Таким образом, в настоящее время признана важность ХЭТБ как медиаторов переноса ЭХ в ЛВП в ЛНП крови в дополнение к важности ЛВП в крови.

Свободный холестерин (СХ, FC), синтезируемый в печени и секретируемый из нее, поглощается в липопротеин очень низкой плотности (ЛОНП, VLDL). Затем ЛОНП метаболизирует в крови в ЛНП через липопротеин промежуточной плотности (ЛПП, IDL) благодаря действию липопротеин липазы (ЛПЛ, LPL) и триглицерид липазы печени (ТЛП, HTGL). ЛНП поглощается периферическими клетками, опосредованными ЛНП рецептором, и, таким образом, СХ поступает в клетки.

В противоположность этому потоку из печени в периферические клетки существует другой поток холестерина из периферических клеток в печень, называемый системой обратного переноса холестерина. СХ, аккумулированный в периферических клетках, экстрагируется ЛВП, этерифицируется на ЛВП посредством действия LCAT (Лецитин: холестерин ацилтрансфераза) с образованием ЭХ, переносится в гидрофобную часть каркаса ЛВП, и ЛВП созревает до глобулярных ЛВП частиц. ЭХ в ЛВП переносится в апоВ (ароВ)-содержащие липопротеины, такие как ЛОНП, ЛПП и ЛНП, с помощью присутствующего в крови ХЭТБ. При обмене TG переносится в ЛВП при мольном отношении 1:1. ЭХ, который переносится в апоВ-содержащий липопротеин, поглощается печенью через ЛНП рецептор на ней и, таким образом, холестерин переносится косвенно в печень. Также существуют механизмы, с помощью которых ЛВП становится ЭХ-обогащенным, апопротеин Е-содержащим ЛВП путем поглощения апопротеина Е, секретированного макрофагами и т. п. , который затем поглощается непосредственно печенью через ЛНП рецептор или рецептор-отрезок. В другом, клетки печени не поглощают ЛВП частицы, но поглощают селективно только ЭХ в ЛВП. В следующем (механизме) ЛВП частицы поглощаются клетками печени через так называемый ЛВП рецептор.

В состоянии, в котором активность ХЭТБ усиливается, ЭХ в ЛВП уменьшается и ЭХ в ЛОНП, ЛПП и ЛНП увеличивается благодаря увеличению ЭХ переноса из ЛВП. Увеличения при поглощении ЛПП и ЛНП в печени приводят к регуляции по типу отрицательной связи (down-regulation) ЛНП рецептора и увеличениям ЛНП в крови. В противоположность этому, в состоянии дефицита ХЭТБ, ЛВП удаляет холестерин из периферических клеток с помощью LCAT, увеличивает постепенно свой размер и овладевает апоЕ (ароЕ). ЛВП, который становится апоЕ-обогащенным, поглощается печенью через ЛНП рецептор печени и катаболизирует. Однако поскольку действие этого механизма у человека не адекватно, происходит удерживание большого ЛВП в крови и, как результат, депо холестерина в печени становится меньше. ЛНП рецептор становится регулированным по типу положительной связи (up-regulated) и ЛНП уменьшается.

Следовательно, путем селективного ингибирования ХЭТБ можно уменьшить ЛПП, ЛОНП и ЛНП, которые ускоряют атеросклероз и увеличивают ЛВП, что демонстрирует ингибирующее действие. Таким образом, можно прогнозировать разработку не существующих до настоящего времени лекарственных средств, полезных для профилактики или лечения атеросклероза или гиперлипидемии.

Совсем недавно появились сообщения о химических соединениях, которые предназначены для ингибирования такой активности ХЭТБ.

Например, в Biochemical and Biophysical Research Communications 223, 42-47 (1996) описаны производные дитиодипиридина и производные замещенного дитиобензола в качестве соединений, способных инактивировать ХЭТБ посредством модификации цистеиновых остатков. Однако в публикации не раскрываются и не предполагаются соединения, такие как соединения данного изобретения, которые имеют бис-(2-аминофенил)дисульфидную структуру или 2-аминофенилтио структуру.

В WO95/06626 описаны Wiedendiol-A и Wiedendiol-B в качестве ингибиторов активности ХЭТБ, но там нет описания предлагаемых соединений данного изобретения.

Кроме того, в JP-B-Sho 45-11132, JP-B-Sho 45-2892, JP-B-Sho 45-2891, JP-B-Sho 45-2731 и JP-B-Sho 45-2730 описаны меркаптоанилиды, замещенные высшими жирными кислотами, такие как о-изостеароиламинотиофенол. Однако в этих публикациях только ссылаются на атеросклероз-профилактическое действие, но нет описания тестовых примеров, подтверждающих это действие. Нет также и описания ингибирующей активности ХЭТБ. Нет также сведений, указывающих на соединения данного изобретения.

Имеется несколько сообщений о соединениях, имеющих бис-(2-аминофенил)дисульфидную структуру или 2-аминофенилтио структуру, аналогичную тем, которые заявляются в данном изобретении.

Например, в WO96/09406 описаны дисульфидные соединения, такие как 2-ацетиламинофенил дисульфид и т.п. Однако упоминаемые в этой публикации соединения являются соединениями, которые используют для ретровируса, т.е. ВИЧ-1 (HIV-1), и применение их в качестве ингибиторов активности ХЭТБ не раскрывается. Кроме того, нет указаний, намекающих на это использование.

В JP-F-Hei 8-253454 описаны дифенилдисульфидные соединения, такие как 2,2'-ди(пиримидиламино)дифенилдисульфид и т. п. Однако упоминаемые в этой публикации соединения являются соединениями, которые имеют ингибирующее действие на продуцирование IL-1 и на высвобождение TNF, и не выявлена их полезность в отношении ингибиторов активности ХЭТБ. Даже нет описания, намекающего на такую полезность. В JP-A-Hei 2-155937 описаны бис-(ациламинофенил)дисульфидные соединения, такие как 2,2'-диацетиламинодифенилдисульфид и т.п. Однако соединения в этой публикации относятся к способу получения вулканизованного каучука, наполненного сажей, и в этой публикации не сообщается о применении их в качестве ингибиторов активности ХЭТБ. Кроме того, нет описания, намекающего на такую полезность. В формуле изобретения, изложенной в публикации, С₅-С₁₂ циклоалкил и циклоалкенил определены как R⁹ и R¹⁰, и в качестве конкретных примеров описаны циклогексил и циклогексенил. Однако в публикации не представлено примера, который подтверждает использование соединения, и нет описания общего способа получения соединений.

В JP-A-Hei 2-501772 описаны производные ациламинофенилдисульфида, такие как о-пивалоиламинофенилдисульфид и т.п., в качестве промежуточных соединений для получения пиразолонового фотосвязующего. Однако изобретение, описанное в этой публикации, относится к фотоэлементу и не предполагает данное изобретение. Кроме того, в этой публикации также описывается 2-циклогексанкарбониламинофенилтиогруппа как пример сочетающей группы агента сочетания, но нет описания примеров, которые подтверждают использование соединения.

В JP-A-Hei 8-171167 описаны производные тиофенола или дисульфидные производные, такие как 2-ацетиламинотиофенол. Однако изобретение, описанное в этой публикации, относится к эмульсии галогенида серебра и не предполагает данное изобретение.

В JP-A-Hei 4-233908 описаны дисульфидные производные, такие как бис-(2-ацетоамидофенил)дисульфид и т.п. Однако соединения этой публикации описаны в качестве агентов передачи цепи и, таким образом, публикация не предполагает данное изобретение. В качестве конкретных примеров R₃ в X, Y описана циклогексильная группа, но нет описания примера, подтверждающего использование, и общего способа получения.

В JP-A-Sho 63-157150 описаны амидофенилдисульфидные производные, такие как о-пивалоиламидофенилдисульфид и т.п., в качестве стабилизаторов. Однако изобретение этой публикации относится к фотоэлементу и не предполагает настоящее изобретение. В пункте формулы, изложенном в этой публикации, циклоалкильная группа определена как R в заместителях V или Y соединений-стабилизаторов, но пример, подтверждающий использование и общий способ получения, не описаны.

Бис-(амидофенил)дисульфидные производные описаны также в JP-A-Hei 8-59900, JP-A-Hei 7-258472, JP-A-Hei 7-224028, JP-A-Hei 7-49554, JP-A-Hei 6-19037, JP-A-Hei 6-19024, JP-A-Hei 3-226750, JP-A-Hei 2-284146, JP-A-Hei 2-23338, JP-A-Hei 1-321432, JP-A-Hei 1-278543 и JP-B-Sho 47-357786. Однако ни в одной из этих публикаций не идет речь о их использовании в качестве ингибиторов активности ХЭТБ и нет описания, предполагающего такое использование.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Как описано выше, настоящими изобретателями активно были проведены исследования с целью разработки соединений, которые могли бы селективно ингибировать активность ХЭТБ, и в результате были найдены соединения, которые могут использоваться в качестве новых профилактических или терапевтических средств для лечения атеросклероза или гиперлипидемии, с новым механизмом действия, которые могут увеличивать ЛВП и в то же самое время уменьшать ЛНП, что и составляет предмет данного изобретения.

Данное изобретение относится к соединениям и лекарственным средствам, представленным в нижеследующих (1)-(19), которые имеют ингибирующее действие на активность ХЭТБ.

(1) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, представленное формулой (I) где R представляет прямую или разветвленную C_1-10 алкильную группу; прямую или разветвленную С_2-10 алкенильную группу; галоген-С_1-4 низшую алкильную группу; замещенную или незамещенную С_3-10 циклоалкильную группу; замещенную или незамещенную C_5-8 циклоалкенильную группу; замещенную или незамещенную С_3-10 циклоалкил C_1-10 алкильную группу; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную аралкильную группу или замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота, кислорода или серы, X₁, X₂, Х₃ и Х₄ могут быть одинаковыми или различными и представляют атом водорода; атом галогена; C_1-4 низшую алкильную группу; галоген-C_1-4 низшую алкильную группу; C_1-4 низшую алкоксигруппу; цианогруппу; нитрогруппу; ацильную группу или арильную группу, Y представляет -СО- или -SO₂ и Z представляет атом водорода или меркаптозащитную группу, его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(2) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (1), где R представляет прямую или разветвленную C_1-10 алкильную группу; прямую или разветвленную С_2-10 алкенильную группу; галоген-С_1-4 низшую алкильную группу, замещенную 1-3 атомами галогена, выбранными из фтора, хлора и брома; С_3-10 циклоалкильную группу, C_5-8 циклоалкенильную группу или С_3-10 циклоалкил C_1-10 алкильную группу, каждая из которых может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из прямой или разветвленной C_1-10 алкильной группы, прямой или разветвленной С_2-10 алкенильной группы, С_3-10 циклоалкильной группы, С_5-8 циклоалкенильной группы, С_3-10 циклоалкил C_1-10 алкильной группы, арильной группы, выбранной из фенила, бифенила и нафтила, оксогруппы и аралкильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила; или арильную, аралкильную, или 5- или 6-членную гетероциклическую группу с 1-3 атомами азота, кислорода или серы, каждая из которых может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из прямой или разветвленной C_1-10 алкильной группы, прямой или разветвленной С_2-10 алкенильной группы, атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, нитрогруппы и галоген-С_1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора, и брома; Z представляет атом водорода; меркаптозащитную группу, выбранную из группы, состоящей из C_1-4 низшей алкоксиметильной группы, C_1-4 низшей алкилтиометильной группы, аралкилоксиметильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила, аралкилтиометильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила, С_3-10 циклоалкилоксиметильной группы, С_5-8 циклоалкенилоксиметильной группы, С_3-10 циклоалкил C_1-10 алкоксиметильной группы, арилоксиметильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила, арилтиометильной группы, имеющей арильную группу, выбранную из фенила, бифенила и нафтила, ацильной группы, ацилоксигруппы, аминокарбонилоксиметильной группы, тиокарбонильной группы и тиогруппы, его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(3) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (2), которое представлено формулой (I-1) где R, X₁, Х₂, Х₃, Х₄ и Y являются такими, как описано выше (2) и Z₁ представляет атом водорода; группу, представленную формулой где R, X₁, Х₂, Х₃, X₄ и Y являются такими, как описано выше; -Y₁R₁, где Y₁ представляет -СО- или -CS-, и R₁ представляет замещенную или незамещенную прямую или разветвленную C_1-10 алкильную группу; C_1-4 низшую алкоксигруппу; C_1-4 низшую алкилтиогруппу; замещенную или незамещенную аминогруппу; замещенную или незамещенную уреидогруппу; замещенную или незамещенную С_3-10 циклоалкильную группу; замещенную или незамещенную С_3-10 циклоалкил C_1-10 алкильную группу; замещенную или незамещенную арильную группу; замещенную или незамещенную аралкильную группу; замещенную или незамещенную арилалкенильную группу; замещенную или незамещенную арилтиогруппу; замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота, кислорода или серы, или замещенную или незамещенную 5- или 6-членную гетероарилалкильную группу; или -S-R₂, где R₂ представляет замещенную или незамещенную C_1-4 низшую алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу, его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(4) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (3), где R₁ представляет прямую или разветвленную C_1-10 алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, выбранного из фтора, хлора, и брома, C_1-4 низшей алкоксигруппы, аминогруппы, которая может быть замещена C_1-4 низшим алкилом, ацилом или гидроксильной группой, C_1-4 низшей алкилтиогруппы, карбамоилгруппы, гидроксильной группы, ацильной группы, ацилоксигруппы, имеющей ацильную группу, карбоксильной группы и арилоксигруппы, которая может быть замещена атомом галогена, выбранным из фтора, хлора и брома; C_1-4 низшую алкоксигруппу; C_1-4 низшую алкилтиогруппу; амино- или уреидогруппу, которая может иметь 1-2 заместителя, выбранные из группы, состоящей из C_1-4 низшей алкильной группы, гидроксильной группы, ацильной группы и арильной группы, которая может быть замещена низшей C_1-4 алкоксигруппой; С_3-10 циклоалкильную группу или С_3-10 циклоалкил C_1-10 алкильную группу, которая может иметь заместители, выбранные из группы, состоящей из прямой или разветвленной C_1-10 алкильной группы, С_3-10 циклоалкильной группы, C_5-8 циклоалкенильной группы, арильной группы, аминогруппы, C_1-4 низшей алкиламиногруппы, имеющей C_1-4 низшую алкильную группу и ациламиногруппы, имеющей ацильную группу; арильную группу, аралкильную группу, арилалкенильную группу или арилтиогруппу, каждая из которых может иметь 1-4 заместителя, выбранных из группы, состоящей из C_1-10 алкильной группы, атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, нитрогруппы, гидроксильной группы, C_1-4 низшей алкоксигруппы, C_1-4 низшей алкилтиогруппы, ацильной группы, галоген-С_1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора и брома, и аминогруппы, которая может быть замещена C_1-4 низшей алкильной или ацильной группой; 5- или 6-членную гетероциклическую группу, имеющую 1-3 атома азота, кислорода или серы, или 5- или 6-членную гетероарилалкильную группу, которая может иметь 1-4 заместителя, выбранные из группы, состоящей из прямой или разветвленной C_1-10 алкильной группы, атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, ацильной группы, оксогруппы и галоген-С_1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора и брома; и R₂ представляет C_1-4 низшую алкильную группу, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранные из группы, состоящей из C_1-4 низших алкоксигрупп, аминогруппы, которая может быть замещена C_1-4 низшей алкильной или ацильной группой, C_1-4 низшей алкилтиогруппы, карбамоилгруппы, гидроксильной группы, карбоксильной группы, ацильной группы и 5- или 6-членной гетероциклической группы, имеющей 1-3 атомов азота, кислорода или серы; или арильную группу, которая может иметь 1-4 заместителя, выбранные из группы, состоящей из C_1-4 низшей алкильной группы, атома галогена, выбранного из фтора, хлора и брома, нитрогруппы, гидроксильной группы, C_1-4 низшей алкоксигруппы, C_1-4 низшей алкилтиогруппы, ацильной группы, аминогруппы, которая может быть замещена C_1-4 низшей алкильной или ацильной группой, и галоген-С_1-4 низшей алкильной группы, имеющей атом галогена, выбранный из фтора, хлора и брома, его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(5) Ингибитор активности ХЭТБ, включающий в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (1), которое выбирают из группы, состоящей из бис-[2-(пивалоиламино)фенил]дисульфида; бис-[2-(2-пропилпентансиламино)фенил]дисульфида; бис-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида; бис-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]дисульфида бис-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида N-(2-меркаптофенил)-2,2-диметилпропионамида; N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-метилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-изопропилциклогексанкарбоксамида; N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида; N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида; N-(2-меркапто-5-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркапто-4-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиоацетата; S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[2-(пивалоиламино)фенил]фенилтиоацетата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[2-(1-изопентипциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетиламино-3-фенилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -3-пиридинтиокарбоксилата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]хлортиоацетата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] метокситиоацетата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] фенокситиоацетата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2-метилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -циклопропантиокарбоксилата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетил-амино-4-карбамоилтиобутирата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-гидрокси-2-метилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]тиоацетата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-трифторметилфенил] -2,2-диметилтиопропионата; O-метил S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] монотиокарбоната; S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]-3-фенилдитиокарбоната; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-N-фенилтиокарбамата; S-[2-(пивалоиламино)-4-трифторометилфенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(2-циклогексилпропиониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-пентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-димефилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-циклогексилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогептанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклобутанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-нитрофенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4-циано-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[5-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дифтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[5-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; бис-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] дисульфида; 2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилдисульфида; N-(2-меркаптофенил)-1-этилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-пропилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-бутилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамида; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклогексантиокарбоксилата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиобензоата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -5-карбокситиопентаноата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-метилфенил] тиоацетата; бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил] дисульфида; N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамида; S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-метилтиопропионата; S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил]-2-метилтиопропионата; S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата; S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]тиоацетата; S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]метокситиоацетата; S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -2-гидрокси-2-метилтиопропионата; S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино] фенил] -4-хлорфенокситиоацетата; S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата и S-[2-(1-изобутилциклогексанкарбониламино)фенил] -1-ацетилпиперидин-4-тиокарбоксилата, его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(6) Профилактическое или терапевтическое средство для гиперлипидемии, включающее в качестве активного ингредиента соединение, описанное выше (1)-(5), его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(7) Профилактическое или терапевтическое средство для атеросклероза, включающее в качестве активного ингредиента соединение, описанное в вышеупомянутых (1)-(5), его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.

(8) Соединение, представленное формулой (I-2) где R' представляет замещенную или незамещенную С_3-10 циклоалкильную группу или замещенную или незамещенную С_5-8 циклоалкенильную группу; X₁, X₂, Х₃ и Х₄ являются такими, как описано выше (1); и Z₁' представляет атом водорода; группу, представленную формулой где R', X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ являются такими, как описано выше; -Y₁R₁, где Y₁ и R₁ такие же, как описано выше (3) или -S-R₂, где R₂ такой же, как описано выше (3), его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(9) Соединение, описанное выше в (8), которое представлено формулой (I-3) где R" представляет 1-замещенную-С_-3-10 циклоалкильную группу или 1-замещенную-С_5-8 циклоалкенильную группу; X₁, Х₂, Х₃ и X₄ являются такими же, как описано выше (1); и Z₁" представляет атом водорода; группу, представленную формулой где R", X₁, Х₂, Х₃ и Х₄ являются такими, как описано выше; -Y₁R₁, где Y₁ и R₁ являются такими же, как описано выше (3); или -S-R₂, где R₂ является таким, как описано выше (3), его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(10) Соединение, описанное выше (8), которое представлено формулой (II) где R', X₁, X₂, Х₃ и Х₄ являются такими же, как описано выше (8); его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(11) Соединение, описанное выше (9), которое представлено формулой (II-1) где R", X₁, Х₂, Х₃, и Х₄ являются такими же, как описано выше (9); его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(12) Соединение, описанное выше (8), которое представлено формулой (III) где R', X₁, X₂, Х₃ и Х₄ являются такими же, как описано выше (8); его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(13) Соединение, описанное выше (9), которое представлено формулой (III-1) где R", X₁, X₂, Х₃ и Х₄ являются такими же, как описано выше (9); его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(14) Соединение, описанное выше (8), которое представлено формулой (IV) где R', X₁, Х₂, Х₃, Х₄, Y₁ и R₁ являются такими же, как описано выше (8); его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(15) Соединение, описанное выше (9), которое представлено формулой (IV-1) где R", X₁, Х₂, Х₃, X₄, Y₁ и R₁ являются такими же, как описано выше (9); его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(16) Соединение, описанное выше (8), которое представлено формулой (V) где R', X₁, Х₂, Х₃, Х₄ и R₂ являются такими же, как описано выше (8); его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(17) Соединение, описанное выше (9), представленное формулой (V-1) где R", X₁, X₂, Х₃, Х₄ и R₂ являются такими же, как описано выше (9); его пролекарственное производное, фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.

(18) Соединение, описанное выше (8), которое выбирают из группы, состоящей из бис-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида; бис-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]дисульфида бис-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-метилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида; N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида; N-(4,5-дихлор-2-меркаптофенил)-1-изопентилциклопентанкарбоксамида; N-(2-меркапто-5-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркапто-4-метилфенил)-1-изопентилциклогексанкарбоксамида; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиоацетата; S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетиламино-3-фенилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -3-пиридинтиокарбоксилата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]хлортиоацетата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]метокситиоацетата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] фенокситиоацетата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2-метилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -4-хлорфенокситиоацетата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклопропантиокарбоксилата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-ацетиламино-4-карбамоилтиобутирата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2-гидрокси-2-метилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилпропионата; S-[2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил]тиоацетата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклопентанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-трифторметилфенил] -2,2-диметилтиопропионата; O-метил-3-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] монотиокарбоната; S-[2-(1-метилциклогексанкарбониламино)фенил]-S-фенилдитиокарбоната; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-N-фенилтиокарбамата; S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-пентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-циклопропилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-циклогексилметилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопропилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогептанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклобутанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-нитрофенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4-циано-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[4-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[5-хлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]-2,2-диметилтиопропионата; S-[4,5-дифтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; S-[5-фтор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -2,2-диметилтиопропионата; бис-[4,5-дихлор-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]дисульфида; 2-тетрагидрофурилметил-2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенилдисульфида; N-(2-меркаптофенил)-1-этилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-пропилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-бутилциклогексанкарбоксамида; N-(2-меркаптофенил)-1-изобутилциклогексанкарбоксамида; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] циклогексантиокарбоксилата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил]тиобензоата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)фенил] -5-карбокситиопентаноата; S-[2-(1-изопентилциклогексанкарбониламино)-4-метилфенил]тиоацетата; бис-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексанкарбониламино]фенил]дисульфида; N-(2-меркаптофенил)-1-(2-этилбутил)циклогексанкарбоксамида; S-[2-[1-(2-этилбутил)циклогексан