Новые иммунотерапевтические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ снижения уровней фдэ, tnf и nfb

Новые иммунотерапевтические соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ снижения уровней фдэ, tnf и nfb

Реферат

 

Изобретение относится к новым имуннотерапевтическим соединениям формулы в которой Х представляет собой -О- или -(С_nН_2n)-, в котором n имеет значение 0, 1, 2 или 3; R¹ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, или моноциклоалкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода; R² представляет собой водород, низший алкил или низший алкокси; R³ представляет собой (1) фенил или нафталин, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, каждым независимо выбранным из нитро, галогено, амино, амино, замещенного алкилом, содержащим 1-5 атомов углерода, алкила, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, циклоалкила, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, алкокси, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, циклоалкокси, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, фенила или метилендиокси; (2) пиридин; каждый из R⁴ и R⁵, взятый отдельно, представляет собой водород, или R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой углерод-углеродную связь; Y представляет собой -COZ, -CN или низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; Z представляет собой -ОН, NR⁶R⁶, -R⁷ или -OR⁷; R⁶ представляет собой водород или низший алкил; и R⁷ представляет собой алкил. Эти соединения являются ингибиторами фактора роста некроза опухоли , ядерного фактора кВ и фосфодиэстеразы и могут быть использованы для борьбы с кахексией, эндотоксическим шоком, репликацией ретровирусов, астмой и воспалительными состояниями. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе этих соединений и способу снижения уровней ФДЭ, TNF и NFВ. Технический результат - новые иммунотерапевтические соединения. 3 с. и 6 з. п. ф-лы, 1 табл.

Предпосылки изобретения Изобретение относится к способу снижения уровня цитокинов и их предшественников у млекопитающих и к соединениям и композициям, являющимся в этом отношении полезными. В частности, изобретение относится к классу соединений, которые опосредуют действие фосфодиэстераз (ФДЭ), особенно ФДЭ III и ФДЭ IV, и образование TNF и NFB.

Фактор некроза опухоли альфа (TNF) представляет собой цитокин, который выделяется, главным образом, мононуклеарными фагоцитами в ответ на иммуностимуляторы. При введении TNF животным или людям он может вызвать воспаление, лихорадку, сердечно-сосудистые эффекты, кровотечение, коагуляцию и реакции острой фазы, схожие с реакциями, наблюдаемыми во время острых инфекций и состояний шока.

Ядерный фактор В (NFB) представляет собой плейотропный активатор транскрипции [Leonardo, et al., Cell 1989, 58, 227-29], который вовлечен в ряд заболеваний и воспалительных состояний. NFB, как полагают, регулирует уровни цитокинов, включая TNF, но не ограничиваясь им, и является активатором транскрипции ВИЧ [Dbaibo et al., J. Biol. Chem. 1993, 17762-66; Duh et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. 1989, 86, 5974-78; Bachelerie et al., Nature 1991, 350, 709-12; Boswas et al., J. Acquired Immune Deficiency Syndrome 1993, 6, 778-786; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1993, 193, 277-83; Suzuki et al., Biochem. And Biophys. Res. Comm. 1992, 189, 1709-15; Suzuki et al., Biochem. Mol. Bio. Int. 1993, 31(4), 693-700; Shakhov etal, 1990, 171, 35-47; and Staal et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 9943-47] . Таким образом, ингибирование связывания NFB может регулировать транскрипцию гена(ов) цитокинов и посредством этой модуляции и других механизмов может быть полезным при подавлении множества болезненных состояний. На уровни TNF и NFB влияет регуляторный механизм взаимной обратной связи.

Многие клеточные функции опосредованы уровнями 3'5'-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Такие клеточные функции могут способствовать воспалительным состояниям и заболеваниям, включающим в себя астму, воспаление и другие состояния [Lowe and Cheng, Drugs of the Future, 17(9), 799-807, 1992] . Было показано, что повышение цАМФ в лейкоцитах при воспалении ингибирует их активацию и последующее выделение медиаторов воспаления, включая TNF и NFB. Повышенные уровни цАМФ также приводят к расслаблению гладкой мышцы дыхательных путей. Первичный клеточный механизм для инактивации цАМФ представляет собой расщепление цАМФ семейством изоферментов, называемых циклическими нуклеотидными фосфодиэстеразами (ФДЭ), семь из которых известны. Признано, например, что ингибирование ФДЭ типа IV особенно эффективно как при ингибировании выделения медиатора воспаления, так и при расслаблении гладкой мышцы дыхательных путей. Таким образом, соединения, которые ингибируют ФДЭ IV, проявляют желательное ингибирование воспаления и релаксацию гладкой мышцы дыхательных путей с минимумом нежелательных побочных эффектов, таких как сердечно-сосудистые или противотромбоцитарные эффекты. Известно [L. J. Lombardo, Current Pharmaceutical design, 1, 255-268 (1995)], что ингибирование продукции TNF является следствием ингибирования ФДЭ IV.

Чрезмерная или нерегулируемая продукция TNF вовлечена во множество болезненых состояний. Последние включают в себя эндотоксемию и/или синдром токсического шока [Тгасеу et al., Nature 330, 662-664 (1987) and Hinshaw et al. , Circ. Shock 30, 279-292 (1990)]; кахексию [Dezube et al., Lancet, 335 (8690), 662 (1990)]; и респираторный дистресс-синдром у взрослых (РДСВ), при котором в легочных аспиратах пациентов, страдающих РДСВ, были обнаружены концентрации TNF свыше 12000 пг/мл [Millar et al., Lancet 2 (8665), 712-714 (1989)] . Систематическое вливание рекомбинантного TNF также приводило к изменениям, в типичных случаях обнаруживаемым при РДСВ [Ferrai-Baliviera et al. Arch. Surg. 124(12), 1400-1405 (1989)].

TNF также, по-видимому, вовлечен в заболевания резорбции костей, включая артриты, при которых, как было установлено, будучи активированными, лейкоциты будут вызывать активность в отношении резорбции костей, а данные указывают на то, что TNF способствует этой активности [Bertolini et а1., Nature 319, 516-518 (1986) и Johnson et al., Endocrinology 124(3), 1424-1427 (1989)] . Было установлено, что TNF стимулирует резорбцию костей и ингибирует формирование кости in vitro и in vivo посредством стимуляции образования остеобластов и активации в сочетании с ингибированием функции остеобласта. Хотя TNF может быть вовлечен во многие заболевания резорбции костей, включая артриты, самой непреодолимой связью с заболеванием является связь между продуцированием TNF тканями опухоли и хозяина и гиперкальцемией, ассоциированной со злокачественным развитием [Calci. Tissue Int. (US) 46 (Suppl. ), S3-10 (1990)]. В реакции "трансплантат против хозяина" повышенные уровни сывороточного TNF ассоциированы с основными осложнениями, сопровождающими острые аллогенные трансплантации костного мозга [Holler etal., Blood, 75(4), 1011-1016 (1990)].

Церебральная малярия является летальным гиперострым неврологическим синдромом, ассоциированным с высокими уровнями в крови TNF, и является наиболее серьезным осложнением, обнаруживаемым у пациентов, страдающих малярией. Уровни сывороточного TNF коррелировали непосредственно с тяжестью заболевания и прогнозом у пациентов с острыми приступами малярии [Grau et al., N. Engl. J. Med. 320 (24), 1586-1591 (1989)].

Ангиогенез, индуцированный макрофагами, как известно, опосредован TNF. Лейбович и др. показали [Nature, 329, 630-632 (1987)], что TNF индуцирует in vivo формирование капиллярных кровеносных сосудов роговицы крысы и развитие хориоаллантоидных мембран цыпленка при очень низких дозах, и предполагают, что TNF является кандидатом для индуцирования ангиогенеза при воспалении, заживлении ран и росте опухоли. Продукция TNF также ассоциирована с раковыми состояниями, в частности индуцировала опухоли [Ching et al., Brit. J. Cancer, (1955) 72, 339-343, и Koch, Progress in Medicinal Chemistry, 22, 166-242 (1985)].

TNF также, по-видимому, играет роль в области хронических легочных воспалительных заболеваний. Отложение частиц кремнезема приводит к силикозу, заболеванию прогрессирующей респираторной недостаточности, вызванной фиброзной реакцией. Антитела к TNF полностью блокировали у мышей легочный фиброз, вызванный кремнеземом [Pignet et а1., Nature, 344:245-247 (1990)]. Высокие уровни продукции TNF (в сывороточных и изолированных макрофагах) были продемонстрированы на животных моделях фиброза, вызванного кремнеземом и асбестом [Bissonnette et al., inflammation 13(3), 329-339 (1989)]. Также было обнаружено, что альвеолярные макрофаги пациентов, страдающих легочным саркоидозом, спонтанно выделяют огромные количества TNF по сравнению с макрофагами нормальных доноров [Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42 (1990)].

TNF также вовлечен в воспалительный ответ, который сопровождает реперфузию, называемый реперфузным повреждением, и является основной причиной тканевого повреждения после прекращения кровотока [Vedder et al., PNAS 87, 2643-2646 (1990)]. TNF также изменяет свойства эндотелиальных клеток и обладает различными прокоагулянтными активностями, такими как продуцирование увеличения прокоагулянтной активности тканевого фактора и супрессия биохимического пути антикоагулянтного белка С, а также регулирование по нисходящей экспрессии тромбомодулина [Sherry et al., J. Cell Biol. 107, 1269-1277 (1988)] . TNF обладает провоспалительными действиями, которые вместе с его ранней продукцией (в течение начальной стадии воспалительного явления) делают его вероятным медиатором тканевого повреждения при некоторых важных расстройствах, включающих в себя инфаркт миокарда, удар и циркуляторный шок, но не ограничивающихся ими. Особую важность может представлять индуцируемая TNF экспрессия адгезионных молекул, таких как фактор межклеточной адгезии (ФМА) или фактор адгезии эндотелиальных лейкоцитов (ФАЭЛ), на эндотелиальные клетки [Munro et al., Am.J.Path. 135(1), 121-132 (1989)].

Блокировка TNF с помощью моноклональных анти-TNF антител, как было показано, полезна при ревматоидном артрите [Elliot et al., Int. J. Pharmac. 1995 17(2), 141-145] . Высокие уровни TNF ассоциированы с болезнью Крона [von Dullemen et al., Gastroenterology, 1995 109(1), 129-135], и клиническая польза была достигнута при обработке антителами к TNF, таким образом, подтверждая важность TNF при этом заболевании.

Более того, известно, что TNF является мощным активатором репликации ретровирусов, в том числе активации ВИЧ-1. [Duh et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 86, 5974-5978 (1989); Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 87, 782-785 (1990); Monto et al., Blood 79, 2670 (1990); Clouse et al., J. Immunol. 142, 431-438 (1989); Poll et al., AIDS Res. Hum. Retrovirus, 191-197 (1992)]. СПИД является результатом заражения Т-лимфоцитов вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Было идентифицировано по меньшей мере три типа или штамма ВИЧ, т. е. ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВИЧ-3. Как следствие ВИЧ инфекции иммунитет, опосредованный Т-клетками, ослабляется, и зараженные индивидуумы проявляют тяжелые условно-патогенные инфекции и/или необычные новообразования. Проникновение ВИЧ в Т-лимфоцит требует активации Т-лимфоцита. Другие вирусы, такие как ВИЧ-1 и ВИЧ-2, заражают Т-лимфоциты после активации Т-клетки, и такая экспрессия белка вируса и/или репликация опосредуется или поддерживается такой активацией Т-клетки. Как только ВИЧ заражает активированный Т-лимфоцит, Т-лимфоцит должен оставаться в активированном состоянии для того, чтобы дать возможность экспрессии генов ВИЧ и/или репликации ВИЧ. Цитокины, особенно TNF, вовлечены в экспрессию белка ВИЧ, опосредованную активированными Т-клетками, и/или репликацию вируса, принимая участие в поддержании активации Т-лимфоцита. Следовательно, вмешательство в активность цитокинов, такое как путем предотвращения или ингибирования продукции цитокинов, особенно TNF, у ВИЧ инфицированного индивидуума содействует ограничению поддержания активации Т-лимфоцита, вызванной ВИЧ инфекцией.

Моноциты, макрофаги и родственные клетки, такие как купферовские и глиальные клетки, также вовлечены в поддержание ВИЧ инфекции. Эти клетки, подобно Т-клеткам, являются мишенями для вирусной репликации, и уровень вирусной репликации зависит от состояния активации клеток [Rosenberg et al., The Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, 57 (1989)]. Цитокины, такие как TNF, как было показано, активируют репликацию ВИЧ в моноцитах и/или макрофагах [Poli et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 87, 782-784 (1990)] , следовательно, предотвращение или ингибирование продукции или активности цитокинов содействует ограничению развития ВИЧ, как изложено выше для Т-клеток. В результате дополнительных исследований TNF был идентифицирован как общий фактор в активации ВИЧ in vitro и был предложен четкий механизм действия через ядерный регуляторный белок, найденный в цитоплазме клеток [Osborn, et al. , PNAS 86, 2336-2368 (1989)]. Это доказательство предполагает, что сокращение синтеза TNF может оказывать противовирусное действие при ВИЧ инфекциях посредством сокращения транскрипции и, следовательно, продукции вируса.

Репликация вируса СПИДа латентного ВИЧ в Т-клетке и линиях макрофагов может быть индуцирована TNF [Folks et al., PNAS 86, 2365-2368 (1989)]. Молекулярный механизм активности, индуцируемой вирусом, предложен исходя из способности TNF активировать ген регулирующий белок (NFB), обнаруженный в цитоплазме клеток, которая способствует репликации ВИЧ посредством связывания с регуляторной генетической последовательностью вируса (LTR) [Osborn et аl. PNAS 86, 2336-2340 (1989)]. О TNF при кахексии, связанной с СПИДом, строят предположения, исходя из повышенного уровня сывороточного TNF и высоких уровней спонтанной продукции TNF в периферических моноцитах крови пациентов [Wright et al., J.lmmunol. 141 (1), 99-104(1998)].

TNF вовлечен в другие вирусные инфекции, такие как вирус цитомегалии (ВЦМ), вирус гриппа, аденовирус и семейство вирусов герпеса по причинам, подобным тем, которые были указаны.

Признано, что подавление эффектов TNF может быть полезно в ряде состояний, и в прошлом для этой цели использовали стероиды, такие как дексаметазон и преднизолон, а также поликлональные и моноклональные антитела [Beutler et al., Science 234, 470-474 (1985); WO 92/11383]. Состояния, при которых желательно ингибирование TNF, включают в себя септический шок, сепсис, эндотоксический шок, гемодинамический шок и септический синдром, постишемическое реперфузное повреждение, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, застойную сердечную недостаточность, фиброзное заболевание, кахексию, отторжение трансплантата, рак, аутоиммунное заболевание, условно-патогенные инфекции при СПИДе, ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит и другие артритные состояния, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, множественный склероз, системную красную волчанку, узловатую эритрему при лепре, радиационное поражение, астму, гипероксическое альвеолярное повреждение.

Подавление действия NFB в ядре может быть полезным при лечении ряда заболеваний, включая ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, другие артритные состояния, септический шок, сепсис, эндотоксический шок, реакция "трансплантат против хозяина", истощение, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, множественный склероз, системную красную волчанку, узловатую эритему при лепре, ВИЧ, СПИД, и условно-патогенные инфекции при СПИДе, но не ограничиваясь ими.

Данные по биологической активности приведены в таблице.

Подробное описание Соединения по настоящему изобретению воздействуют на уровни фосфодиэстераз, TNF и NFB, и способ включает в себя регуляцию уровней фосфодиэстераз, TNF и NFB посредством введения соединений формулы: в которой а) Х представляет собой -О- или -(С_nН_2n)-, в котором n имеет значение О, 1, 2 или 3, и R¹ представляет собой алкил, содержащий от 1 до 10 атомов углерода, моноциклоалкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, полициклоалкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или бензоциклический алкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или б) Х представляет собой -СН=, и R¹ представляет собой алкилиден, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, моноциклоалкилиден, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или бициклоалкилиден, содержащий вплоть до 10 атомов углерода; R² представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкилиденметил, низший алкокси или галогено; R³ представляет собой (1) фенил, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, каждым независимо выбранным из нитро, циано, галогено, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, карбамоила, замещенного алкилом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенной алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкила, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, циклоалкила, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, алкокси, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, циклоалкокси, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, алкилиденметила, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, циклоалкилиденметила, содержащего вплоть до 10 атомов углерода, фенила или метилендиокси; (2) пиридин, замещенный пиридин, пирролидин, имидазол, нафталин или тиофен; (3) циклоалкил, содержащий 4-10 атомов углерода, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, каждым независимо выбранным из группы, состоящей из нитро, циано, галогено, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенной амино, алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, фенила; каждый из R⁴ и R⁵, взятый отдельно, представляет собой водород, или R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой углерод-углеродную связь; Y представляет собой -COZ, -CN или низший алкил, содержащий от 1 до 5 атомов углерода; Z представляет собой -ОН, NR⁶R⁶, -R⁷ или -OR⁷; R⁶ представляет собой водород или низший алкил; и R⁷ представляет собой алкил или бензил.

Одной предпочтительной группой соединений являются соединения формулы I, в которой R¹ представляет собой алкил, моноциклоалкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, полициклоалкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или бензоциклический алкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода; Х представляет собой -(СН₂)_n- или -О-, где n = 0, 1, 2 или 3; R² представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкокси, галогено; и R⁴, R⁵, Y, Z, R⁶ и R⁷ являются такими, как здесь определено.

Второй предпочтительной группой соединений являются соединения формулы I, в которой R³ представляет собой (1) фенил или нафталин, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из нитро, циано, галогено, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила или карбамоила, замещенного алкилом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенной алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкила или циклоалкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, алкокси или циклоалкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода; или (2) циклоалкил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, каждым независимо выбранным из группы, состоящей из нитро, циано, галогено, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенной амино, алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, или фенила.

Особенно предпочтительными нитрилами являются соединения формулы: или где а) X представляет собой -О- или -(С_nН_2n)-, в котором n имеет значение О, 1, 2 или 3, и R¹ представляет собой алкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, моноциклоалкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, полициклоалкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или бензоциклический алкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или б) Х представляет собой -СН=, и R¹ представляет собой алкилиден, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или моноциклоалкилиден, содержащий вплоть до 10 атомов углерода; R² представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкокси или галогено; и R³ представляет собой (1) фенил или нафтил, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, каждым независимо выбранным из нитро, циано, галогено, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила или карбамоила, замещенного алкилом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенной алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкокси или циклоалкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода; или (2) циклоалкил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, каждым независимо выбранным из группы, состоящей из нитро, циано, галогено, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенной амино, алкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, или фенила.

Особенно предпочтительными производными алкановой кислоты являются соединения формулы: или где а) Х представляет собой -О- или -(С_nН_2n)-, в котором n имеет значение О, 1, 2 или 3, и R¹ представляет собой алкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, моноциклоалкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, полициклоалкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или бензоциклический алкил, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или б) Х представляет собой -СН=, и R¹ представляет собой алкилиден, содержащий вплоть до 10 атомов углерода, или моноциклоалкилиден, содержащий вплоть до 10 атомов углерода; R² представляет собой водород, нитро, циано, трифторметил, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоил, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, низший алкил, низший алкокси или галогено; R³ представляет собой (1) фенил или нафтил, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, каждым независимо выбранным из нитро, циано, галогено, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила или карбамоила, замещенного алкилом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, амино, замещенной алкилом, содержащим от 1 до 5 атомов углерода, алкила или циклоалкила, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, алкокси или циклоалкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода; или (2) циклоалкил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, незамещенный или замещенный одним или более чем одним заместителем, каждым независимо выбранным из группы, состоящей из нитро, циано, галогено, трифторметила, карбэтокси, карбометокси, карбопропокси, ацетила, карбамоила, ацетокси, карбокси, гидрокси, амино, замещенной амино, алкила, содержащего от 1 до10 атомов углерода, алкокси, содержащего от 1 до 10 атомов углерода, или фенила; и Z представляет собой -ОН, -MR⁶R⁶, R⁷ или -OR⁷, в которых R⁶ представляет собой водород или низший алкил и R⁷ представляет собой алкил или бензил.

Термин "алкил", как он здесь использован, обозначает одновалентную насыщенную разветвленную или нормальную углеводородную цепь. Если не оговорено особо, такие цепи могут содержать от 1 до 18 атомов углерода. Представителями таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил и т.п.Когда алкильная группа определена термином "низшая", она будет содержать от 1 до 6 атомов углерода. То же самое содержание углерода применяется к родительскому термину "алкан" и к производным терминам, таким как "алкокси".

Термин "циклоалкил", как он здесь использован, обозначает одновалентную насыщенную циклическую углеводородную цепь. Если не оговорено особо, такие цепи могут содержать вплоть до 18 атомов углерода. Моноциклический алкил относится к группам, имеющим единственную кольцевую группу. Полициклоалкил обозначает углеводородные системы, содержащие две или более чем две кольцевые системы с двумя или более чем двумя кольцевыми атомами углерода в целом. Бензоциклоалкил означает моноциклоалкильную группу, конденсированную с бензогруппой. Представителями моноциклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил, циклодецил, циклоундецил, циклододецил, циклотридецил, циклотетрадецил, циклопентадецил, циклогексадецил, циклогептадецил и циклооктадецил. Представитель полициклоалкила включает в себя бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[3.2.1] октил и бицикло[2.2.2] октил. Типичными представителями бензоциклоалкила являются тетрагидронафтил, инданил, и 1,2-бензоциклогептанил.

Соединения могут быть получены с использованием способов, которые общеизвестны для получения диарилалкенов. Например, соответствующим образом замещенный бис(арил)кетон может быть обработан диалкилцианометилфосфонатом, с получением соответствующего бисарилакрилонитрила. Он может быть гидролизован до соответствующей карбоновой кислоты, сложных эфиров и амидов способами по сути известным. Альтернативно замещенный бис(арил)кетон может быть обработан фосфоноацетатом, двузамещенным алкилом или двузамещенным карбамоилметилфосфонатом и гексаметилдисилазидом лития с образованием непосредственно сложного эфира или амида соответственно. Замещенный бис(арил)кетон альтернативно может быть обработан соответствующим трифенилфосфитом.

Бис(арил)кетоны также получают способами, по сути известными, такими, как например ацилирование по Фриделю-Крафтсу хлорангидридами кислот в присутствии кислоты Льюиса.

Типичные представители этих соединений включают в себя 3,3-бис-(3,4-диметоксифенил)акрилонитрил, 3,3-бис-(3-этокси-4-метоксифенил)акрилонитрил, метиловый эфир 3,3-бис-(3-этокси-4-метоксифенил)пропеновой кислоты, метиловый эфир 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропеновой кислоты, 3-(3-пропокси-4-метоксифенил)-3-фенилакрилонитрил, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-фенилакрилонитрил, 3,3-бис-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)акрилонитрил, метиловый эфир 3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропеновой кислоты, 3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-3-фенилакрилонитрил, 3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропен, 1 -(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-1 -фенилпропан, 3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаннитрил, метиловый эфир 3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропановой кислоты, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропаннитрил, метиловый эфир 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-фенилпропановой кислоты, 3,3-бис-(3,4-диметоксифенил)пропаннитрил, 3,3-бис-(3-этокси-4-метоксифенил)пропаннитрил, 3-(3,4-диметоксифенил)-3-фенилакрилонитрил, 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-нафтилпропаннитрил, 3-(3,4-диметоксифенил)-3-фенилпропаннитрил и 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропаннитрил.

Еще одна группа предпочтительных соединений включает в себя 4,4-бис-(3,4-диметоксифенил)-бут-3-ен-2-он; 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-этокси-4-метоксифенил)бут-3-ен-2-он; 4-(3,4-диметоксифенил)-4-фенилбут-3-ен-2-он; 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)бут-3-ен-2-он; 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-индан-2-илокси-4-метоксифенил)бут-3-ен-2он; 4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-(4-пиридил)бут-3-ен-2-он; 4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-(4-пиридил)бутан-2-он; 4-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-4-(4-пиридил)бут-3-ен-2-он; 4-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-4-(4-пиридил)бутан-2-он; метиловый эфир 3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-3-(4-пиридил)проп-2-еновой кислоты; метиловый эфир 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(4-пиридил)проп-2-еновойкислоты; метиловый эфир 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(4-пиридил)пропановой кислоты; 4-(3-этокси-4-метоксифенил)-4-(2-фурил)бут-3-ен-2-он; 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(2-фурил)проп-2-еннитрил; 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(4-пиридил)проп-2-еннитрил; 3-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-(4-пиридил)пропаннитрил; 3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-3-(4-пиридил)проп-2-еннитрил; 3-(3-циклопентокси-4-метоксифенил)-3-(4-пиридил)пропаннитрил 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(4-метокси-3-проп-1-енилфенил)бут-3-ен-2-он; 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(4-метокси-3-проп-1-енилфенил)бут-3-ен-2-он; 4,4-бис-(3,4-диметоксифенил)бутан-2-он; 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-этокси-4-метоксифенил)бутан-2-он 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)бутан-2-он; 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(4-метокси-3-проп-1-енилфенил)бутан-2-он; 4,4-бис-(3-этокси-4-метоксифенил)бут-3-ен-2-он; 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)проп-2-еннитрил; 3-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)-3-фенил-проп-2-еннитрил; 1-(3,4-диметоксифенил)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)пентан-3-он; 1 -(3,4-диметоксифенил)-1 -(3-этокси-4-метоксифенил)пент-1 -ен-3-он; 1,1 -бис-(3,4-диметоксифенил)пентан-3-он; 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)проп-2-еннитрил; 3-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)-3-фенил-пропаннитрил; 3,3-бис-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)пропаннитрил; 3,3-бис-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)проп-2-еннитрил; 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)проп-2-енамид; 3-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил-3-фенил)пропанамид; 3,3-бис-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)пропанамид; 3,3-бис-(3-(циклопентилиденметил)-4-метоксифенил)проп-2-енамид; 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-проп-2-енамид; 3,3-бис-(3-этокси-4-метоксифенил)проп-2-енамид; 3,3-бис-(3,4-диметоксифенил)проп-2-енамид; 3,3-бис(3-этокси-4-метоксифенил)пропанамид; 3,3-бис-(3,4-диметоксифенил)пропанамид; 4-(3,4-диметоксифенил)-4-(4-метокси-3-экзо-норборнилоксифенил)бут-3-ен-2-он; 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(4-метокси-3-экзо-норборнилоксифенил)проп-2-еннитрил; 3-(3,4-диметоксифенил)-3-(3,4-метилендиоксифенил)проп-2-еннитрил; 3-(4-аминофенил)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еннитрил; и 3-(4-аминофенил)-3-(3-этокси-4-диметоксифенил)проп-2-еннитрил.

Эти соединения могут обладать одним или более чем одним центром хиральности и таким образом могут существовать в виде оптических изомеров. Как рацематы этих изомеров, так и индивидуальные изомеры сами по себе, а также диастереоизомеры, когда имеется два или более чем два хиральных центра, включены в объем настоящего изобретения. Рацематы могут быть использованы как таковые или могут быть разделены на их индивидуальные изомеры механически, например хроматографией, с использованием хирального абсорбента. Альтернативно индивидуальные изомеры могут быть получены в хиральной форме или выделены химически из смеси путем образования солей с хиральной кислотой, такой как индивидуальный энантиомер 10-камфорсульфоновой кислоты, камфорной кислоты, альфа-бромокамфорной кислоты, метоксиуксусной кислоты, винной кислоты, диацетилвинной кислоты, яблочной кислоты, пирролидон-5-карбоновой кислоты и т.п., с последующим выделением одного или обоих разделенных оснований, возможно повторяя процесс так, чтобы получить один из двух или оба изомера, по существу свободных от другого, т.е. в форме, обладающей оптической чистотой более 95%. Кроме того, соединения, в которых R⁴ и R⁵, взятые вместе, представляют собой углерод-углеродную связь, могут существовать как цис (Z) и транс (Е) изомеры.

Соединения могут быть использованы под надзором квалифицированных специалистов для ингибирования нежелательных эффектов TNF, NFB и фосфодиэстеразы. Соединения можно вводить перорально, ректально или парентерально, сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами, в том числе антибиотиками, стероидами и др., млекопитающим, нуждающимся в лечении.

Пероральные лекарственные формы включают в себя таблетки, капсулы, драже и прессованные фармацевтические формы аналогичной формы. Изотонические солевые растворы, содержащие 20-100 мг/мл могут быть использованы для парентерального введения, которое включает в себя внутримышечный, внутриоболочечный, внутривенный и внутриартериальный пути введения. Ректальное введение может быть осуществлено посредством использования суппозиториев, приготовленных из традиционных носителей, таких как масло какао.

Схемы приема лекарственного средства должны быть титрованы для отдельных показаний, возраста, веса и общего физического состояния пациента и желаемого ответа, но обычно дозы будут составлять от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг/день, как требуется при разовом или многократном суточном введении. В общем исходная схема лечения может быть заимствована из схемы, которая, как известно, эффективна для препятствования активности TNF для других болезненных состояний, опосредованных TNF с помощью соединений по настоящему изобретению. Индивиды, подвергнутые лечению, будут регулярно проверяться на количество Т-клеток и отношение Т₄/Т₈ и/или масштабы виремии, такие как уровни обратной транскриптазы или вирусных белков, и/или развитие проблем, связанных с заболеванием, опосредованным цитокинами, таких как кахексия или дегенерация мышц. Если не наблюдается результата при нормальной схеме лечения, то количество вводимого агента, препятствующего активности цитокинов, увеличивают, например, на 50% в неделю.

Соединения по настоящему изобретению можно также использовать местно при лечении или профилактике локальных болезненных состояний, опосредованных или обостряемых избыточной продукцией TNF, таких как вирусные инфекции, например, инфекции, вызванные вирусами герпеса, или вирусный конъюнктивит, псориаз, другие кожные расстройства и заболевания и т.д.

Соединения могут также быть использованы при ветеринарном лечении млекопитающих, иных, чем люди, нуждающихся в предотвращении или ингибировании продукции TNF. Заболевания, опосредованные TNF, предназначенные для лечения терапевтически или профилактически у живо