Антибиотики группы карбаматкетолидов, способы их получения, промежуточные продукты

Антибиотики группы карбаматкетолидов, способы их получения, промежуточные продукты

Реферат

 

Изобретение касается способа получения антибиотика группы макролидов, характеризующегося формулой (15), где заместители R¹, R², R³, R⁴, R⁵ имеют указанные в описании значения. Данные антибиотики применимы в качестве антибактериальных и антипротозойных средств для млекопитающих, включая человека, а также рыб и птиц. Изобретение также представляет новые соединения, которые могут быть получены с помощью получения антибиотика группы макролидов. 12 с. и 16 з.п.ф-лы.

Изобретение касается получения антибиотиков группы макролидов, которые применимы в качестве антибактериальных и антипротоэойных средств для млекопитающих, включая человека, а также как для рыб и птиц.

Известна полезность антибиотиков группы макролидов в лечении широкого спектра бактериальных и протозойных инфекций у млекопитающих, рыб и птиц. Такие антибиотики включают различные производные эритромицина-А, такие как азитромицин, которые коммерчески доступны и которые описаны в патентах США 4474768 и 4517359: оба патента включены здесь для сведения в виде библиографических ссылок. Другие антибиотики группы макролидов представлены и заявлены в международной патентной публикации WO 98/56800 от 17 декабря 1998 г. , которая представляет Соединенные Штаты Америки, а также в американских патентных заявках 60/111728 и 60/101263: все они включены здесь для сведения в виде библиографических ссылок. В новом способе, описываемым далее, представляются макролидные соединения, которые проявляют активность против различных бактериальных и протозойных инфекций.

Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение касается способа получения соединения формулы: где R¹ является -разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, ал-кинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является -разветвленной С_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или C_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или R¹ представлен формулой (а), показанной ниже: где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с, и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d 5; или R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, C_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или C_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающем кислород или серу гетероциклическим кольцом, которое. может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замешенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членный, включающий кислород или серу гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщеннымили полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; и каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С (О)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруп-пу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n(С_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; и R⁵ является Н или C_1-10-алкилом, где 1-3 углерода в упомянутом алкиле необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², и упомянутая алкильная группа заменена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает -С-(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членными гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (О) n (C_1-10-алкил), где п является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; который включает обработку соединения формулы: нуклеофильным соединением или реакцией сольволиза с целью отщепления защитной группы R⁶, где: R¹-R⁵ определены выше; и и R⁶ является Н, -C(0)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

В одном варианте защитная группа R⁶ может быть удалена в с помощью реакции сольволиза в спиртовом или водном растворителе при необязательном добавлении основания для ускорения реакции. В способе получения соединения формулы 15 примерами подходящих спиртовых растворителей являются, не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол и трегбутанол. Примерами оснований являются, не ограничиваясь ими: карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, фторид калия и гидрооксид бария.

Кроме того, защитная группа R⁶ может быть удалена с помощью нуклеофильных соединений, включая, но не ограничиваясь ими: гидрооксид аммония, моноалкиламин, диалкиламин, алкантиол или гидроксид. Применимые растворители включают, не ограничиваясь ими: воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонирил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, N-метилпирролидинон, диметилацетамид, тетра-гидрофуран, этилацетат и толуол. Предпочтительно снятие защиты осуществляют в метаноле с добавлением углекислого калия при комнатной температуре.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 14 может быть получено путем окисления соединения формулы: при условиях Сверна, причем R¹-R⁶ определены выше.

Предпочтительно условия Сверна выбирают из следующих: (a) Преактивацию диметилсульфоксида осуществляют в инертном растворителе, включая, но не ограничиваясь, дихлорметаном, дихлорэтаном и тетрахлорэтаном, с активирующими агентами, включая, но не ограничиваясь ими: оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид, сульфурилхлорид и тионилхлорид, с последующим добавлением соединения 13. Триалкиламиновое основание добавляют через интервал времени примерно от 5 минут до 24 часов при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС; (b) соединение 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают в одном из упомянутых инертных растворителей с последующим добавлением упомянутого активирующего агента, после чего добавляют Триалкиламиновое основание в течение периода временипримерно от 5 минут до 24 часов. Это происходит при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метиленхлориде при температуре примерно от -5^oС до 5^oС, где соединение формулы 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают и активируют с использованием трифторуксусного ангидрида. После этого через 2 часа добавляют триэтиламин. Затем эту реакционную смесь нагревают до комнатной температуры.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 13 может быть получено путем восстановления соединения формулы: где R¹-R⁶ определены выше, с использованием такого восстановителя как гидрид металла, включая, но ими не ограничиваясь, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в кислых условиях.

Растворители включают, не ограничиваясь, уксусную кислоту, ацетонитрил или спиртовой растворитель с добавлением кислоты, такой как уксусная кислота. Спиртовой растворитель включает, не ограничиваясь, этанол, метанол, изопропанол или третбутанол. Предпочтительно эту реакцию осуществляют при комнатной температуре в уксусной кислоте с избытком триацетоксиборогидрида натрия.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 12 может быть получено реакцией соединения формулы: где R²-R⁴ определены выше; и С и D вместе образую оксогруппу, или где С и D независимо друг от друга являются гидроксилом, C_1-10-алкоксигруппой или C_1-10-ацилоксигруппой; с соединением формулы где R¹, R⁵ и R⁶ определены выше; в инертном растворителе в нейтральных или кислых условиях.

Примеры кислых условий включают использование добавления кислот, включая, но не ограничиваясь ими: уксусную и муравьиную кислоты, а растворитель включает, но ими не ограничивается: воду, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметил-формамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан, дихлорэтан, этилацетат и толуол. Также такая реакция может быть осуществлена в нейтральных условиях путем нагревания реакционной смеси в одном из указанных выше растворителей без добавления кислоты в диапазоне температур примерно 80-110^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в уксусной кислоте или этаноле с уксусной кислотой при примерно комнатной температуре.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 10 может быть получено реакцией соединения формулы: где R¹ и R⁶ определены выше; с реагентом формулы H₂NOR⁵ в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли с, или без, добавления основания. Такое основание включает, не ограничиваясь, пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин в полярном растворителе, включая, но ими не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол, трег-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид и диметилсуль-фоксид. Эту реакцию осуществляют при повышенной температуре в диапазоне примерно от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют с избытком метоксиламина гидрохлорида с изопропаноле при примерно 80-85^oС.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 9 может быть получено реакцией соединения формулы: где R¹ и R⁶ определены выше; и и R⁷ является радикалом формулы: в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -ОС(О)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязатель-но могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать: в которой Х = О или S; Y = О или S; R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =S; или R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом; с водой или без нее в полярном растворителе, включая, но не ограничиваясь, воду, метанол, этанол, изопропанол, грет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, уксусную кислоту и муравьиную кислоту. Кислотой не ограничиваясь ими является соляная кислота, бромистоводородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, алкил-сульфоновая кислота, тозиловая кислота, трифторметансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, при температуре примерно от -25^oС до 100^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метаноле с добавлением 12 н НС1 при примерно 30-40^oС.

В соответствии с настоящим изобретением соединение 2 может быть получено реакцией соединения формулы: где R¹ и R⁶ определены выше; и R⁷ является радикалом формулы: в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R₄, -ОС(O)NH-NH₂, -OSi(R₁₀)₃ или C_1-18-О-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать: в которой Х = О или S; Y = О или S; R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =O или =S; или R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом; с источником карбоксильной группы, включая, но ими не ограничиваясь, карбонилдиимидазол (CDI), фосген, трифосген, карбонил-бис-бензотриазол, карбонил-бис-гидроксибензотриазол или карбонил-бис-1,2,4-триазол, и с основанием, включая, но не ограничиваясь, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU), 1,2-диметил-1,4,5,6-тетрагидропиримидин, натрия гексаметилдисилазан, лития диизопропиламид или калия гексаметилдисилазан в ряде инертных растворителей с последующей обработкой гидразином. Инертными растворителями являются, не ограничиваясь ими: изопропиловый эфир, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, диоксан, диметоксиэтан, дихлорметан, тетрахлорэтан или дихлорэтан. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы: где R¹ и R⁶ определены выше; и R⁷ является радикалом формулы: в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -OC(O)R⁴, -OC(O)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-О-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать: в которой Х = О или S; Y = О или S; R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =0 или =3; или R⁸ и R⁹ взятые вместе могут образовывать а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или C_6-10-арилом; и Х представлен имидазолом, 1,2,4-триазолом, гидроксибензот-риазолом или бензотриазолом.

Предпочтительно эту реакцию проводят с CDI или DBU в эфирном растворителе, а более предпочтительно - в тетрагидрофуране с добавлением изопропилового эфира или без этого.

По завершении конверсии в промежуточное соединение формулы (5) к реакции добавляют гидразин или гидразингидрат при температуре примерно от -78^oС до 50^oС. Предпочтительно гидразин добавляют при температуре примерно 10-20^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы: где R¹ является -разветвленной С_3-8-алкильной, алкенильной, алкинильной, алкоксиалкильной или алкилтиоалкильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами; С_5-8-циклоалкильной группой, в которой алкильная группа является -разветвленной C_2-5-алкильной группой; С_3-8-циклоалкильной или С_5-8-циклоалкенильной группой, каждая из которых необязательно может быть замещена метилом или одной-тремя группами, независимо друг от друга выбранными из гидроксила, C_1-4-алкила и галогена; или 3-6-членным, гетероциклическим кольцом, включающим кислород или серу, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или одним-тремя атомами галогена; или R¹ является фенилом, который необязательно может быть замещен одной-тремя группами, независимо друг от друга выбираемыми из C_1-4-алкила, C_1-4-алкоксигруппы, С_1-4-алкилтиогруппы, галогена, гидроксила, трифторметила и цианогруппы; или R¹ представлен формулой (а), показанной ниже: где X¹ является О, S или -СН₂-, а, b, с, и d независимо друг от друга выбирают из целых чисел от 0 до 2, и сумма a+b+c+d 5; или R¹ является CH₂R²⁴, где R²⁴ является водородом, C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, алкоксиалкилом или алкилтиоалкилом, содержащим от 1 до 6 атомов углерода в каждой алкильной, алкилтио или алкоксигруппе, где любая из упомянутых алкильных, алкоксильных, алкенильных или алкинильных групп может быть замещена одной-тремя гидроксильными группами или одним-тремя атомами галогена, или С_3-8-циклоалкилом или C_5-8-циклоалкенилом, любой из которых может быть заменен метилом или одной-тремя C_1-4-алкильными группами или атомами галогена; или 3-6-членным, включающем кислород или серу гетероциклическим кольцом, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; или группой формулы SR²³, где R²³ является C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом, С_2-8-алкинилом, С_3-8-циклоалкилом, С_5-8-циклоалкенилом, фенилом и замещенным фенилом, в котором заместителем является C_1-4-алкил, C_1-4-алкоксигруппа или галоген, или 3-6-членный, включающий кислород или серу гетероциклическое кольцо, которое может быть насыщенным или полностью или частично ненасыщенным и которое необязательно может быть замещено одним-тремя C_1-4-алкилами или атомами галогена; и каждый из R² и R³ независимо друг от друга являются Н или C_1-6-алкилом; и каждый R⁴ независимо является С_6-10-арилом или 5-10-членным гетероциклом, где упомянутые арильная и гетероциклильная группы необязательно заменены 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей -С (O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S (O)n (C_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; и R⁵ является Н или C_1-10-алкилом, где 1-3 углерода в упомянутом алкиле необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR², и упомянутая алкильная группа заменена 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, которая включает -С-(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членными гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³ и -S(О)n(C_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; может быть получено окислением соединения формулы; в условиях Сверна, при том, что R¹-R⁵ определены выше и R⁶ представлен Н.

Предпочтительно условия Сверна выбирают из следующих: (a) преактивацию диметилсульфоксида осуществляют в инертном растворителе, включая, но не ограничиваясь, дихлорметаном, дихлорэтаном и тетрахлорэтаном, с активирующими агентами, включая, но не ограничиваясь ими: оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид, сульфурилхлорид и тионилхлорид, с последующим добавлением соединения 13. Триалкиламиновое основание добавляют через интервал времени примерно от 5 минут до 24 часов при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС; (b) соединение 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают в одном из упомянутых инертных растворителей с последующим добавлением упомянутого активирующего агента, после чего добавляют триалкиламиновое основание в течение периода времени примерно от 5 минут до 24 часов. Это происходит при температуре в диапазоне примерно от -80^oС до 50^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в метиленхлориде при температуре примерно от -5^oС до 5^oС, где соединение формулы 13 и диметилсульфоксид предварительно смешивают и активируют с использованием трифторуксусного ангидрида. После этого через 2 часа добавляют триэтиламин. Затем эту реакционную смесь нагревают до комнатной температуры.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение формулы: где R¹ и R⁵ определены выше; и и R⁶ является Н, -C(О)R⁴ или C_1-18-алканоилому, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²; получают реакцией соединения формулы: где R¹ и R⁶ определены выше; и и R⁷ является радикалом формулы: в котором каждый R⁸ и R⁹ независимо являются водородом, гидроксилом, C_1-6-алкоксигруппой, -ОС (O)R⁴, -ОС(О)NH-NH₂, -OSi(R¹⁰)₃ или C_1-18-O-алканоилом, причем, что 1 или 2 углерода в алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены на гетероатом, выбранный из О, S и NR²; и R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать: в которой Х = О или S; Y = О или S; R³⁰ и R³¹ являются Н, C_1-6-алкилом, С_6-10-арилом; или R³⁰ и R³¹, взятые вместе, образуют =O или =S; или R⁸ и R⁹, взятые вместе, могут образовывать а каждый R¹⁰ независимо является C_1-10-алкилом или С_6-10-арилом; с реагентом формулы H₂NOR⁵, причем R⁵ определен выше в виде его кислотно-аддитивной соли с добавлением или без основания.

Это основание включает, ими не ограничиваясь: пиридин, 2,6-лутидин, имидазол, аминовые основания или диметиламинопиридин, в полярном растворителе, включая, но ими не ограничиваясь, метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метилпирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид и диметилсульфоксид. Эту реакцию проводят при повышенной температуре примерно от 40^oС до 150^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют с избытком метоксиламина гидрохлорида и 1 эквивалентом 2,6-лутидина в трет-бутиловом спирте при примерно 75-85^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 13 может быть получено реакцией соединения формулы 10: где R¹, R⁵ и R⁶ определены выше, с соединением формулы где R²-R⁴ определены выше; и С и D образуют оксогруппу или, где С и D независимо друг от друга представлены гидроксилом, C_1-10-алкоксигруппой или C_1-10-ацилоксигруппой, в различных растворителях в кислых условиях.

Растворители включают, не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол, трет-бутанол, диметилформамид, N-метил-пирролидинон, ацетонитрил, диметилацетамид, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, дихлорметан, тетрахлорэтан и дихлорэтан. Уксусная кислота может быть использована в качестве добавляемого компонента в качестве растворителя или сорастворителя. Предпочтительно данную реакцию осуществляют в уксусной кислоте или этаноле с уксусной кислотой при комнатной температуре. Эту реакцию контролируют по конверсии в промежуточное соединение формулы 12. Промежуточное соединение формулы 12 обрабатывают гидридом металла, являющимся восстановителем, включая, но не ограничиваясь, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Предпочтительно интермедиат формулы 12 обрабатывают избытком триацетоксиборогидрида натрия при комнатной температуре с получением соединения формулы 13.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение формулы 12: где R¹-R⁶ определены выше, может быть получено реакцией формулы: где каждый R¹¹ независимо выбирают из Н, -С(O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппы, C_1-10-алканоила, галогена, нитрогруппы, цианогруппы, 5-10-атомного гетероцикла, С_6-10-арила, C_1-10-алкила, -NR²R³, -S(O)n(С_1-10-алкила), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; причем упомянутые арильные и гетероциклильные группы необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо друг от друга выбранными из группы, которая включает -C(O)O(C_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³, -S(О)n(C_1-10-алкил), где n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; и при том, что один или два углерода в алькильной составляющей упомянутых алкильной, алкокси или алканоильной групп необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²; с соединением формулы: где R² и R³ определены выше, в спиртовых растворителях в кислых условиях.

Спиртовые растворители включают, не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол, а кислоты включают, не ограничиваясь ими: уксусную кислоту или муравьиную кислоту. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения 11 и в этот момент добавляют соединение формулы 10, описанное выше. Предпочтительно данную реакцию проводят в этаноле с уксусной кислотой при комнатной температуре.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы: где R¹-R⁵ определены выше; и и R⁶ является Н, -C(O)R⁴ или C_1-18-алканоилом, где 1-2 углерода алкильной составляющей упомянутого алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²; может быть получено реакцией формулы: в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли, где R¹¹ определено выше, с соединением формулы: где R² и R³ определено выше, и с соединением формулы: в кислых условиях, причем R¹, R⁵ и R⁶ определены выше. Кислоты, которые используются в качестве аддитивных или в качестве сорастворителей, - это уксусная кислота и муравьиная кислота, а растворители включают, не ограничиваясь ими: уксусную кислоту, муравьиную кислоту, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан или тетрагидрофуран. Данную реакцию контролируют по образованию промежуточного соединения формулы 12, описанного выше, и в момент его образования обрабатывают гидридом металла, являющимся восстанавливающим агентом, таким как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия. Предпочтительно эту реакцию проводят при комнатной температуре в уксусной кислоте с дихлорметаном в качестве сорастворителя или без него, используя избыток соединения формулы 20 в виде его соли бис-хлористоводородной кислоты, а далее - избыток триацетоксиборогидрида натрия после образования соединения формулы 12.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы где R¹-R⁶ определены выше, может быть получено реакцией формулы: в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли, где R¹¹ определено выше, с соединением формулы: где R² и R³ определены выше, и с соединением формулы: где R¹, R⁵ и R⁶ определены выше, в кислых условиях. Кислоты, которые используются в качестве аддитивных или в качестве сорас-творителей, - это уксусная кислота и муравьиная кислота, а растворители включают, не ограничиваясь ими: уксусную кислоту, муравьиную кислоту, дихлорметан, дихлорэтан, тетрахлорэтан или тетрагидрофуран.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы: где R²-R⁴ определены выше; и С и D образуют оксогруппу или где С и D независимо друг от друга представлены гидроксилом, C_1-10-алкоксигруппой или C_1-10-ацилоксигруппой, может быть получено реакцией формулы: где R¹¹ определено выше, с соединением формулы: где R² и R³ определены выше, в различных спиртовых растворителях в кислых условиях. Эти растворители включают, не ограничиваясь ими: метанол, этанол, изопропанол или трет-бутанол. Кислоты, которые используются в качестве аддитивных или в качестве сорастворителей, включают, не ограничиваясь ими: уксусную кислоту и муравьиную кислоту. Предпочтительно эту реакцию проводят в этаноле с уксусной кислотой при комнатной температуре.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы: где каждый Y независимо выбирают из N или CR¹²; и каждый R¹² независимо выбирают из группы, которая включает Н, -С (O)O(С_1-10-алкил), C_1-10-алкоксигруппу, C_1-10-алканоил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, 5-10-членный гетероцикл, С_6-10-арил, C_1-10-алкил, -NR²R³, -S(О)n(С_1-10-алкил), при том, что n является целым числом от 0 до 2, и SO₂NR²R³; Z представлен хлором, бромом или иодом; с соединением формулы: где R¹¹ определено выше, и R¹³ является Н, C(O)R⁴, -Si(R¹⁰)₃, C_1-10-алкилом или C_1-18-алканоилом, причем один или два углерода в алькильной составляющей упомянутых алкила или алканоила необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR².

Данную реакцию осуществляют в присутствии палладиевого катализатора, включая, но не ограничиваясь, ацетат палладия (II), и триалкил- или триарилфосфина, включая, но ими не ограничиваясь: трифенилфосфин, три-трет-бутилфосфин или три-о-толилфосфин. В данной реакции основанием является, не ограничиваясь ими: карбонат цезия или карбонат калия, а растворителем является, не ограничиваясь ими, диметилформамид или N-метилпирролидинон, при температуре примерно от 25^oС до 200^oС. Предпочтительно данную реакцию проводят с бензилимидазолом и 3-бромпиридином в диметилформамиде при кипячении с обратным холодильником с ацетатом палладия (II), трифенилфосфина и карбоната цезия.

В следующем аспекте настоящего изобретения соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы: где R¹⁴ выбирают из гидроксила, C_1-10-алкоксигруппы и C_1-10-алкила, при том, что 1-2 атома углерода в алкильной составляющей алкильной или алкоксигруппы необязательно могут быть заменены гетероатомом, выбранным из О, S и NR²; и Y определено выше, с соединением формулы: или где R¹¹ и R¹³ определены выше; и R¹⁵ выбирают из хлора, брома или иода.

Данную реакцию проводят в присутствии инертного растворителя, основания и палладиевого катализатора при температуре примерно от 25^oС до 125^oС в течение времени примерно от получаса до 48 часов. Основание включает, не ограничиваясь ими: карбонат натрия, бикарбонат натрия, карбонат калия, едкое кали, едкий натр, фторид калия и гидроокись бария. Подходящие палладиевые катализаторы включают, ими не ограничиваясь: тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлор-бис(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II), димерный аллилпалладийхлорид и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0). Необязательно реакционная среда также может содержать триарилфосфин или триалкилфосфин: соответствующие примеры включают, ими не ограничиваясь, трифенилфорсфин, три(о-толил)фосфин и три-третбутилфосфин, а также могут включать тетрабутиламмонийиодид. Инертные растворители включают, не ограничиваясь ими: тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Предпочтительно данную реакцию проводят с нагреванием с обратным холодильником в диметилформамиде с едким кали, тетракис(трифенилфосфин)палладием (0) и тетрабутиламмонийиодидом.

В другом аспекте соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы: или где R¹¹, R¹³ и R¹⁵ определены выше; с реагентами, включающими, но ими не ограничиваясь: (a) алкилмагнийхлорид, -бромид или -иодид, в которых алкильная составляющая является, не ограничиваясь ими: метилом, этилом, изопропилом или трет-бутилом, или магний (0), с последующей обработкой хлоридом цинка, бромидом цинка или иодида цинка; или (b) с такими реагентами, как алкилцинкхлорид, алкилцинкбромид или алкилцинкиодид, в которых алкильная составляющая является, не ограничиваясь ими: метилом, этилом, изопропилом или трет-бутилом, или цинком (0), с последующей обработкой хлоридом цинка, бромидом цинка или иодида цинка; с последующей реакцией с соединением формулы: где Y и Z определены выше; в присутствии палладиевого катализатора, включая, но ими не ограничиваясь, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладий (II), ацетат палладия (II), димераллилпалладийхлорид и трис(дибензилиденацетон)-дипалладий (0). Необязательно реакционная среда также может содержать триарилфосфин или триалкилфосфин, включая, но не ограничиваясь ими, трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин и три-трет-бутилфосфин. Инертные растворители включают, не ограничиваясь ими: тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Предпочтительно данную реакцию проводят в тетрагидрофуране с этилмагнийбромидом и после этого с хлоридом цинка и затем с соединением формулы 21 и тетракис(трифенилфосфин)палладием (0); реакцию нагревают от примерно комнатной температуры до 70^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы: в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли, где Y определено выше, с формамидом при температуре, повышенной до примерно 120-220^oС. Предпочтительно эту реакцию осуществляют в формамиде при примерно 150-170^oС.

Еще в одном аспекте настоящего изобретения соединение формулы 20 может быть получено реакцией формулы: в виде его свободного основания или кислотно-аддитивной соли, где Y определено выше, с формамидинацетатом в полярном растворителе с добавлением основания или без него при температуре от 25^oС до 200^oС. Примеры полярных растворителей включают, не ограничиваясь, диметилформамид, диметилацетамид, ацетонитрил, формамид и диметилсульфоксид. Примеры оснований включают, не ограничиваясь ими, ацетат калия и ацетат натрия. Предпочтительно данную реакцию проводят в диметилформамиде с ацетатом калия при примерно 60-70^oС.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение формулы 13 может быть получе