Моноциклические l-нуклеозиды, их аналоги и применения

Моноциклические l-нуклеозиды, их аналоги и применения

Реферат

 

Изобретение относится к производному нуклеозида формулы I. Описана фармацевтическая композиция на его основе, обладающая иммуномодулирующей активностью. Также описаны способы лечения воспалительных состояний и противоположной модуляции Th1- и Th2-активностей у пациента путем введения ему соединения формулы I. 4 с. и 5 з.п.ф-лы, 27 ил.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Изобретение относится к области L-нуклеозидов.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ В последние несколько десятилетий значительные усилия были затрачены на исследование возможных применений аналогов D-нуклеозидов в качестве противовирусных агентов. Отчасти эта работа принесла плоды, и в настоящее время на рынок в качестве противовирусных лекарств поставляются многие аналоги нуклеозидов, включая ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (AZT, ddl, ddC, d4T и 3ТС).

Аналоги нуклерозидов исследованы также на их применение в качестве модуляторов иммунной системы (Bennet, P.A. et al., J. Med. Chem., 36. 635, 1993), но опять же с не вполне удовлетворительными результатами. Например, аналоги гуанозина, такие как 8-бром-, 8-меркапто-, 7-метил-8-оксогуанозин (Goodman, M. G. Immunopharmacology, 21. 51-68, 1991) и 7-тиа-8-оксогуанозин (Nagahara, К., J. Med. Chem., 33, 407-415, 1990; патент США 5041426) годами исследовались на их способность активировать иммунную систему. Эти производные гуанозина показывают прекрасную противовирусную и/или противоопухолевую активность in vivo. Но эти С₈-замещенные гуанозины были неспособны активировать Т-клетки (Sharma, R.B. et al., Clin. Exp. Metastasis, 9, 429-439, 1991). То же самое оказалось справедливым в отношении 6-арилпиримидинонов (Wierenga, A. Ann. N. Y. Acad. Sci., 685. 296-300, 1993). В других исследованиях синтезировали ряд 3-деазапуриновых нуклеозидов и оценили их в качестве иммуномодулирующих агентов. Патент США 4309419 описывает применение 3-деазааденозина в качестве ингибитора иммунной системы. -D-нуклеозид, -2'-дезокси-3-деазагуанозин (Патент США 4950647) проявляет наиболее сильное иммуноактивирующее действие на реакции активированных Т-клеток. Для некоторых 2'-дезоксинуклезидов (заявка ЕРО 0038569) также раскрыта противовоспалительная и иммуносупрессорная активность. Однако эти соединения in vivo легко подвергаются метаболическому расщеплению по их гликозильной связи, что эффективно инактивирует их биологическую действенность. Производные аденозина, раскрытые в Патенте США 4148888, также легко катаболизируются in vivo ферментами деаминазами. В еще одном исследовании оказалось, что иммуностимулирующий тимомиметик левамизол (Levamisole) (Hadden et al., Immunol. Today, 14, 275-280, 1993) действует на линии Т-клеток подобно гормонам тимуса. Тукаресол (Tucaresol), еще один стимулятор Т-клеток (Reitz et al, Nature, 377, 71-75, 1995), сейчас проходит клинические испытания. В более недавнее время в качестве перспективного иммуностимулятора, который может быть направлен на болезненные состояния, требующие усиления реакций цитотоксических лимфоцитов или реакций типа Тh1, был описан пурин, который в 6-м положении замещен через линкер аминокислотой (Zacharie et al., J. Med. Chem., 40, 2883-1894, 1997).

Одна из возможных мишеней иммуномодуляции включает в себя стимуляцию или подавление Тh1- и Тh2-лимфокинов. Клетки типа I (Тh1) продуцируют интерлейкин 2 (1L-2), фактор некроза опухолей (TNF) и интерферон-гамма (INF), и они отвечают главным образом за клеточные иммунные реакции, такие как гиперчувствительность замедленного типа и противовирусный иммунитет. Клетки типа II (Th2) продуцируют интерлейкины IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10 и IL-13 и вовлечены главным образом в ассистирование гуморальным иммунным реакциям, таким как наблюдаемые при реакциях на аллергены, например переключение изотипов антител IgE и lgG4 (Mosmann, 1989, Аnnu Rev Immunol, 7:145-173). Показано, что аналоги D-гуанозина производят разные эффекты на лимфокины IL-1, IL-6, INF и TNF (не прямо) in vitro (Goodman, 1988, Int J Immunopharmacol, 10, 579-88) и in vivo (Smee et al., 1991, Antiviral Res 15:229). Однако способность аналогов D-гуанозина, таких как 7-тио-8-оксогуанозин, модулировать цитокины типа I и типа II непосредственно в Т-клетках была слабая или не была описана.

Важно, что исследования малых молекул в большинстве были сфокусированы на синтезе и оценке D-нуклеозидов. К их числу относятся рибавирин (Witkowski, J. Т. et al., J. Med. Chem., 15, 1150, 1972), AZT (De Clerq, E, Adv. Drug. Res., 17, 1, 1988), DDI (Yarchoan, R. et al., Science (Washington, D. C. ), 245. 412, 1989), DDC (Mitsuya, H. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 83, 1911, 1986), d4T (Mansuri, M.M. et al., J. Med. Chem. . 32, 461, 1989) и 3ТС (Doong, S.L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 88, 8495-8599, 1991). В этой небольшой группе терапевтических агентов только 3ТС содержит не природную модифицированную L-рибозную группировку, энантиомер природной D-рибозы.

После того как 3ТС был одобрен в FDA (Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств), были сообщения о многих нуклеозидах с неприродной L-конфигурацией как о сильных химиотерапевтических агентах против вируса иммунодефицита (ВИЧ), вируса гепатита Б (ВГБ) и некоторых форм рака. К их числу относятся (-)--L-1-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-4-ил] -5-фторцитозин (FTC, Furman, P. А. et al. , Antimicrob. Agents Chemother., 36, 2686-2692, 1992), (-)--L-2',3'-дидезоксипентофуранозил-5-фторцитозин (L-FddC; Gosselin, G., et al., Antimicrob. Agents Chemother. 38, 1292-1297, 1994), (-)--L-1-[2-(гидроксиметил)-1,3-оксатиолан-4-ил]-цитозин [(-)-OddC; Grove, К. L., et al. , Cancer Res., 55, 2008-3011, 1995), 2',3'-дидезокси--L-цитидин (-L-ddC, Lin, T. S., et al., J. Med. Chem., 37, 798-803, 1994), 2'-фтор-5-метил--L-арабинофуранозилурацил (L-FMAU; Патент США 5567688), 2'3'-дидезокси-2',3'-дидегидро--L-цитидин ((-L-d4C, Lin, Т. S. , et al., J. Med. Chem., 39, 1757-1759, 1996), 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидро--L-5-фторцитидин ((-L-Fd4C, Lin, Т. S., et al., J. Med. Chem., 39, 1757-1759, 1996), карбоциклические L-циклопентилнуклеозиды (Wang et al., Tetrahedron Letts., 38, 4207-4210, 1996) и множество разных 9-(2'-дезокси-2'-фтор--L-арабинофуранозил)-пуриновых нуклеозидов (Ма, Т.' et al., J. Med. Chem., 40, 2750-2754, 1997).

Также сообщалось о других исследованиях L-нуклеозидов. Патент США 5009698, например, описывает синтез и применение L-аденозина для стимуляции роста растений. WO 92/08727 описывает определенные L-2'-дезоксиуридины и их применение в отношении вирусов. Spadari, S., et al., J. Med. Chem., 35, 4214-4220, 1992, описывает синтез определенных L--нуклеозидов, полезных для лечения вирусных инфекций, включая вызываемые вирусом простого герпеса типа I. Патент США 5559101 описывает синтез - и -L-рибофуранозильных нуклеозидов, способы их получения, фармацевтические композиции, которые их содержат, и способы их применения для лечения различных болезней у млекопитающих. Германский патент (DE 19518216) описывает синтез 2'-фтор-2'-дезокси-L--арабинофуранозилпиримидиновых нуклеозидов. Патенты США 5565438 и 5567688 описывают синтез и использование L-FMAU. Патент WO 95/20595 описывает синтез 2'-дезокси-2'-фтор-L--арабинофуранозилпуриновых и -пиримидовых нуклеозидов и способ лечения вирусного гепатита Б и инфицирования вирусом Эпштейна-Барра. Патент США 5567689 описывает способы повышения уровней уридина с помощью L-нуклеозидов. Патент WO 96/28170 описывает способ снижения токсичности D-нуклеозидов путем совместного введения эффективного количества L-нуклеозидных соединений.

Важно, что хотя показано, что некоторые известные L-нуклеозиды имеют сильную противовирусную активность с более низкими профилями токсичности, чем у соответствующих D-соединений, ни у одного их этих L-нуклеозидных соединений не было продемонстрировано иммуномодулирующих свойств. Более того, в настоящее время нет эффективного способа лечения для модулирования иммунной системы, когда имеют значение профили лимфокинов (подтипов Th1 и Тh2). Таким образом, сохраняется потребность в новых L-нуклеозидных аналогах, особенно потребность в L-нуклеозидных аналогах, которые модулируют иммунную систему, и более всего потребность в L-нуклеозидных аналогах, которые специфичным образом модулируют Th1 и Th2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Настоящее изобретение направлено на новые L-нуклеозидные соединения, их терапевтические применения и синтез.

По одному из аспектов данное изобретение предлагает новые L-нуклеозидные соединения в соответствии с нижеследующей формулой: где А независимо выбирают из N или С; В, С, Е, F выбраны независимо из СН, СО, N, S, Se, О, NR¹, CCONH₂, ССН₃, С-R² или Р; R¹ представляет собой независимо Н, низший алкил, низшие алкиламины, СОСНз, низший алкилалкенил, низший алкилвинил или низшие алкиларилы; R² представляет собой независимо Н, ОН, галогены, CN, N₃, NH₂, C(=O)NH₂, C(= S)NH₂, C(= NH)NH₂HCl, C(=NOH)NH₂, C(=NH)OMe, низший алкил, низшие алкиламины, низший алкилалкенил, низший алкилвинил, низшие алкиларилы или замещенные гетероциклы; D независимо выбирают из СН, СО, N, S, Se, О, NR¹, ССОNН₂, ССН₃, C-R², Р или отсутствия; где R¹ представляет собой независимо Н, О, низший алкил, низшие алкиламины, СОСН₃, низший алкилалкенил, низший алкилвинил или низшие алкиларилы, и R² представляет собой независимо Н, ОН, галогены, CN, N₃, NH₂, низший алкил, низшие алкиламины, низший алкилалкенил, низший алкилвинил, низшие алкиларилы или замещенные гетероциклы; Х представляет собой независимо О, S, СН₂ или NR, где R представляет собой СОСН₃; R₁ и R₄ выбраны независимо из Н, CN, N₃, CH₂OH, низшего алкила и низших алкиламинов; R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ и R₈ выбраны независимо из Н, ОН, CN, N₃, галогенов, СН₂OН, NH₂, ОСН₃, NНСН₃, ONHCH₃, SСН₃, SPh, алкенила, низшего алкила, низших алкиламинов и замещенных гетероциклов; и R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇ и R₈ не все замещены одновременно, так что когда R₂= R₃= Н, то тогда R₇ и R₈ представляют собой водород или отсутствуют; когда R₁, R₄ или R₅ замещены, то тогда R₇= R₈=H и R₂= R₃=ОН; когда R₂ или R₃ замещены, то тогда R₇ и R₈ представляют собой Н или ОН; когда R₇ или R₈ замещены, то тогда R₂ и R₃ представляют собой Н или ОН; когда R₇ и R₈ представляют собой гидроксил, то тогда R₂ и R₃ не представляют собой ОН; когда A=N, B=CO, C=N или NH; D=CO или C-NH₂; E представляет собой СН или имеет заместитель по С, F=CH, Х=O, S или СН₂, то тогда R₂ не будет представлять собой Н, ОН, СН₃, галогены, N₃, CN, SH, SPh, CH₂OH, СН₂ОСН₃, CH₂SH, CH₂F, CH₂N₃, арил, арилокси или гетероциклы; когда A= N, B=CO, C=N или NH, D=CO или C-NH₂, Е представляет собой СН, С-СН₃ или галоген, F=CH, X=N-COCH₃, то тогда R₂ не будет представлять собой Н или ОН; когда A=N, В=СН, С=СН или СН₃, D=CH или С-СН₃, Е представляет собой СН, С-СН₃ или C-CONH₂, F= CH, X=O или CH₂, то тогда R₂ не будет представлять собой Н или ОН; когда A= N; B= N, СО или СН, С=СН, C-Cl или С-ОСН₃, D=CH или С-Рh, Е представляет собой СН, C-Cl или C-Ph, F=N или СО; Х=O, то тогда R₂ не будет представлять собой Н или ОН; когда A=N, В=СО или CS, C=N или NH, D=CO или C-NH₂, Е представляет собой СН или N, F=N или СН, Х=0, то тогда R₂ не будет представлять собой Н или ОН, и когда А= С, В=СН, C=NH, D=CO, CS или C-NH₂, E представляет собой N или NH, F=CO или СН, Х=O, то тогда ₂ не будет представлять собой Н или ОН.

По одному из классов предпочтительных воплощений данного изобретения соединение по данному изобретению включает в себя рибофуранозильную группировку, а в особо предпочтительном воплощении такое соединение представляет собой L-рибавирин.

По еще одному аспекту данного изобретения фармацевтическая композиция включает в себя терапевтически эффективное количество соединения формул 1 и 3-5 или его фармацевтически приемлемого эфира или соли в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.

По еще одному аспекту данного изобретения соединение, соответствующее формулам 1 и 3-5, применяют в лечении любого состояния, которое положительно реагирует на введение такого соединения в любом составе и по любому протоколу, которые приводят к положительным изменениям. Среди прочего предполагается, что соединения формулы I можно применять, чтобы лечить инфекцию, инвазию, рак или опухоль или аутоиммунное заболевание.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР Фигуры 1-12 являются схематическими представлениями стадий химического синтеза, которые можно применять для получения соединений из приведенного ниже раздела примеров.

Фигуры 13-14 являются графическими представлениями эффекта D-рибавирина и L-рибавирина на уровни IL-2, TNF, INF-, IL-4 и IL-5 активированных Т-клеток.

Фигура 15 является графическим представлением, изображающим результаты другой серии экспериментов, в которой определяли эффекты L-рибавирина на воспаление уха в ответ на динитрофторбензол.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ При использовании в данном описании нижеследующих терминов они используются так, как определено ниже.

Термин "нуклеозид" относится к соединению, образованному любой пентозной или модифицированной пентозной группировкой, которая присоединена в определенном положении гетероцикла или в естественном положении пурина (положение 9) или пиримидина (положение 1) или в эквивалентном положении в аналоге.

Термин "нуклеотид" относится к фосфатному эфиру, замещающему нуклеозид в положении 5'.

Термин "гетероцикл" относится к моновалентному насыщенному или ненасыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О или S, в кольце, каждое доступное положение которого могут возможно и независимо замещать, например, гидрокси, оксо, амино, имино, низший алкил, бромо, хлоро и/или циано. В этот класс заместителей включены пурины, пиримидины.

Термин "пурин" относится к азотсодержащим бициклическим гетероциклам.

Термин "пиримидин" относится к азотсодержащим моноциклическим гетероциклам.

Термин "D-нуклеозиды" при использовании в настоящем изобретении описывает нуклеозидные соединения, которые имеют D-рибозную сахарную группировку (например, аденозин).

Термин "L-нуклеозиды" при использовании в настоящем изобретении описывает нуклеозидные соединения, которые имеют L-рибозную сахарную группировку.

Термин "L-конфигурация" используется в настоящем изобретении, чтобы описывать химическую конфигурацию рибофуранозильной группировки соединений, которая присоединена к нуклеиновым основаниям. L-конфигурация сахарной группировки соединений по данному изобретению отличается от D-конфигурации рибозных сахарных группировок нуклеозидов, встречающихся в природе, таких как цитидин, аденозин, тимидин, гуанозин и уридин.

Термин "С-нуклеозиды" используется в данном описании, чтобы обозначать тип связи, которая образована между рибозной сахарной группировкой и гетероциклическим основанием. В С-нуклеозидах эта связь идет от положения С-1 рибозной сахарной группировки к углероду гетероциклического основания. Эта связь, которая образована в С-нуклеозидах, относится к типу углерод-углерод.

Термин "N-нуклеозиды" используется в данном описании, чтобы обозначать тип связи, которая образована между рибозной сахарной группировкой и гетероциклическим основанием. В N-нуклеозидах эта связь идет от положения С-1 рибозной сахарной группировки к азоту гетероциклического основания. Эта связь, которая образована в N-нуклеозидах, относится к типу углерод-азот.

Термин "защитная группа" относится к химической группе, которая присоединена к атому кислорода или азота, чтобы предотвращать его дальнейшее реагирование в ходе процесса дериватизации других группировок в молекуле, где расположен этот кислород или азот. Специалистам по органическому синтезу известно широкое разнообразие защитных групп для кислорода и азота.

Термин "низший алкил" относится к метилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, трет-бутилу, изобутилу или н-гексилу. Этот термин также применим к циклическим, разветвленным или простым цепям, содержащим от одного до шести атомов углерода.

Термин "арил" относится к моновалентному ненасыщенному ароматическому карбоциклическому радикалу, имеющему одно кольцо (например, фенил) или два конденсированных кольца (например, нафтил), которые могут возможно быть замещены гидроксилом, низшим алкилом, хлоро и/или циано.

Термин "гетероцикл" относится к моновалентному насыщенному или ненасыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О, S, Se или Р, в кольце, каждое доступное положение которого может возможно и независимо быть замещено или не замещено, например, гидрокси, оксо, амино, имино, низшим алкилом, бромо, хлоро и/или циано.

Термин "моноциклический" относится к моновалентному насыщенному карбоциклическому радикалу, имеющему по меньшей мере один гетероатом, такой как N, О, S, Se или Р, в кольце, каждое доступное положение которого могут возможно и независимо замещать сахарная группировка или любые другие группы, как то: бромо, хлоро и/или циано, так что эта моноциклическая кольцевая система в конечном счете ароматизируется [например, тимидин, 1-(2'-дезокси--D-эритропентофуранозил)-тимин].

Термин "иммуномодуляторы" относится к природным или синтетическим продуктам, способным модифицировать нормальную или нарушенную иммунную систему посредством стимуляции или подавления.

Термин "эффективное количество" относится к количеству соединения формулы (I), которое восстанавливает иммунную функцию до нормальных уровней или усиливает иммунную функцию сверх нормальных уровней, чтобы ликвидировать инфекцию.

Соединения Формулы I могут иметь по несколько центров асимметрии. Соответственно, их можно получать в любой из оптически активных форм или в виде рацемической смеси. Объем данного изобретения, как оно описано и заявлено, охватывает индивидуальные оптические изомеры и их нерацемические смеси, а также рацемические формы соединений Формулы I.

Термин "" или "" указывает специфическую стереохимическую конфигурацию заместителя при асимметричном атоме углерода в химической структуре, как она выведена. Все описанные здесь соединения находятся в L-фуранозильной конфигурации.

Термин "энантиомеры" относится к паре стереоизомеров, которые представляют собой несовместимые зеркальные отражения друг друга. Смесь пары энатиомеров в соотношении 1:1 является "рацемической" смесью.

Термин "изомер" относится к разным соединениям, имеющим одну формулу. "Стереоизомеры" представляют собой изомеры, которые различаются только пространственным расположением атомов.

"Фармацевтически приемлемыми солями" могут быть любые соли, образованные неорганическими или органическими кислотами или основаниями.

Соединения по настоящему изобретению названы в соответствии с условиями Формулы II: Соединения Соединения по настоящему изобретению в общем описаны Формулой I.

Однако имеется несколько подгрупп таких соединений, которые представляют особый интерес, включая соединения, соответствующие нижеприведенным Формулам III, IV и V.

Соединения формулы III имеют следующую структуру: где X представляет собой независимо О, S, CH₂ и NR, где R представляет собой СОСН₃; R' и R" выбраны независимо из Н, CN, С(=O)NН₂, NH₂, С(=S)NН₂, C(= NH)NH₂HCl, C(= NOH)NH₂, C(=NH)OMe, гетероциклов, галогенов, низшего алкила или низшего алкиларила; R₁ и R₄ выбраны независимо из Н, CN, N₃, CH₂OH, низшего алкила или низших алкиламинов; и R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ и R₈ выбраны независимо из Н, ОН, CN, N₃, галогенов, СН₂ОН, NH₂, ОСН₃, NHCH₃, ONHCH₃, SСН₃, SPh, алкенила, низшего алкила, низших алкиламинов или замещенных гетероциклов так, чтобы, когда R₂= R₃= H, то тогда R₇ и R₈ представляют собой водород или отсутствуют.

В соединениях Формулы III R' предпочтительно представляет собой карбоксамид или CN, a R" представляет собой водород или галогены; R₁=R₄=R₅=R₇= R₈=H и R₂=R₃=ОН и Х предпочтительно представляет собой кислород.

Соединения, соответствующие Формуле IV, имеют следующую структуру: где А выбирают независимо из N или С; В, С, Е и F выбраны независимо из СН, СО, N, S, Se, О, NR¹, ССОNН₂, ССН₃, С-R₂ или Р; R¹ представляет собой независимо Н, низший алкил, низшие алкиламины, СОСН₃, низший алкилалкенил, низший алкилвинил или низшие алкиларилы; R² представляет собой независимо Н, ОН, галогены, CN, N₃, NH₂, C(= O)NH₂, C(=S)NH₂, C(=NH)NH₂HCl, С(=NОН)NН₂, C(=NH)OMe, низший алкил, низшие алкиламины, низший алкилалкенил, низший алкилвинил, низшие алкиларилы или замещенные гетероциклы; Х представляет собой независимо О, S, CH₂ или NR, где R представляет собой СОСН₃; R₁ и R₄ выбраны независимо из Н, CN, N₃, СН₂OН, низшего алкила или низших алкиламинов; и R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ и R₈ выбраны независимо из Н, ОН, CN, N₃, галогенов, NH₂, СН₂OН, ОСН₃, NHCH₃, ONHCH₃, SСН₃, SPh, алкенила, аллила, низшего алкила, низших алкиламинов или замещенных гетероциклов так, чтобы: когда R₂= R₃= Н, то тогда R₇ и R₈ представляют собой водород или отсутствуют; когда А представляет собой углерод, B=E=N, С представляет собой N-Ph, то тогда F не представляет собой СН; когда A= N, С представляет собой СН, В=Е=С-СН₃, то тогда F не является азотом, и когда А представляет собой углерод, B=N, C=C-CONH₂, E=CH; F=S, то тогда Х не представляет собой СН₂.

В соединениях Формулы IV R¹ предпочтительно представляет собой Н, низший алкил или аллил; R² предпочтительно представляет собой Н, ОН, галогены, CN, N₃, NH₂, C(=O)NH₂, C(=S)NH₂, C(=NH)NH₂HCl, C(=NOH)NH₂ или C(=NH)OMe; и, когда R₁=R₄=R₅=R₇=R₈=H, то тогда предпочтительно R₂=R₃=ОН, а Х предпочтительно представляет собой кислород.

Соединения Формулы V имеют следующую структуру: где А выбирают независимо из N или С; В, С, Е, F выбраны независимо из СН, СО, N, S, Se, О, NR¹, CCONH₂, ССН₃, С-R² или Р; R¹ представляет собой независимо Н, низший алкил, низшие алкиламины, СОСН₃, низший алкилалкенил, низший алкилвинил или низшие алкиларилы; R² представляет собой независимо Н, ОН, галогены, CN, N₃, NH₂, C(=O)NH₂, C(= S)NH₂, C(= NH)NH₂HCl, C(=NOH)NH₂, C(=NH)OMe, низший алкил, низшие алкиламины, низший алкилалкенил, низший алкилвинил, низшие алкиларилы или замещенные гетероциклы; D выбирают независимо из СН, СО, N, S, Se, О, NR¹, CCONH₂, ССН₃, C-R², Р или отсутствия; R¹ представляет собой независимо Н, О, низший алкил, низшие алкиламины, СОСН₃, низший алкилалкенил, низший алкилвинил или низшие алкиларилы; R² представляет собой независимо Н, ОН, галогены, CN, N₃, NH₂, низший алкил, низшие алкиламины, низший алкилалкенил, низший алкилвинил, низшие алкиларилы или замещенные гетероциклы; Х представляет собой независимо О, S, СН₂ или NR, где R представляет собой СОСН₃; R₁ и R₄ выбраны независимо из Н, CN, N₃, СН₂ОН, низшего алкила или низших алкиламинов; и R₂, R₃, R₅, R₆, R₇ и R₈ выбраны независимо из Н, ОН, CN, N₃, галогенов, СН₂OН, NH₂, ОСН₃, NHCH₃, ONHCH₃, SСН₃, SPh, алкенила, низшего алкила, низших алкиламинов и замещенных гетероциклов так, чтобы: когда R₂=R₃=H, то тогда R₇ и R₈ представляют собой водороды или отсутствуют; когда A=N, B=CO, C=N или NH, D=CO или C-NH₂, E представляет собой СН или замещен по С, F=CH, Х=O, S или СН₂, то тогда R₂ не будет представлять собой Н, ОН, СН₃, галогены, N₃, CN, SH, SPh, CH₂OH, СН₂OСН₃, CH₂SH, CH₂F, CH₂N₃, арил, арилокси или гетероциклы; когда A= N, B=CO, C=N или NH, D=CO или C-NH₂, Е представляет собой СН, С-СН₃ или галоген, F=CH, X=N-COCH₃, то тогда R₂ не будет представлять собой Н или ОН; когда A=N, B=CH, С=СН или СН₃, D=CH или С-СН₃, Е представляет собой СН, С-СН₃ или C-CONH₂, F=CH, Х=O или СН₂, то тогда R₂ не будет представлять собой Н или ОН; когда А= N, В= N, СО или СН, С=СН, С-Сl или С-ОСН₃, D=CH или C-Ph, E представляет собой СН, С-С1 или C-Ph, F=N или СО, Х=O, то тогда R₂ не будет представлять собой Н или ОН; когда А=N, В=СО или CS, C=N или NH, D=CO или С-NН₂, Е представляет собой СН или N, F=N или СН; Х=O, то тогда R₂ не будет представлять собой Н или ОН, и когда А= С, В=СН, C=NH, D=CO, CS или C-NH₂, Е представляет собой N или NH, F=CO или СН, Х=O, то тогда ₂ не будет представлять собой Н или ОН.

Особый класс обсуждаемых здесь соединений включает в себя нуклеозидные аналоги, имеющие рибофуранозильную группировку, в которой сахар имеет L-конфигурацию, а не природную D-конфигурацию. Этот класс включает в себя соединения, которые содержат модифицированные природные основания нуклеиновых кислот и/или синтетические нуклеозидные основания, как то: триазол, 3-циано-1,2,4-триазол, метиловый эфир 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты, 3-бром-5-нитро-1,2,4-триазол, имидазол, 2-нитроимидазол, 2-бром-4(5)-аминоимидазол, пиразол, 3(5)-аминопиразол-4-карбоксамид, триазины, пиррол, пиридин, азапиридин, тиазол, 1,2,5-тиадиазол, селенадиазол, 4-амино-1,2,5-тиадиазол-3-карбоновую кислоту, метиловый эфир 4-оксо(5Н)-1,2,5-тиадиазол-3-карбоновой кислоты, 4-амино-1,2,5-селенадиазол-3-карбоновую кислоту, тетразол, азафосфол, 4-амино-1,3-азафосфол-5-карбонитрил, 4-бром-1,3-азафосфол-5-карбонитрил, 2-аминофосфин-3-карбонитрил, метиловый эфир 2-амино-3-цианофосфол-4-карбоновой кислоты, 4,5-дициано-1,3-диазафосфол, диазафосфол, изооксазол, 3-оксо(2Н)-изотиазол-3-карбоновую кислоту, 5-амино-3-хлоризотиазол-4-карбонитрил, 5-метилтио-3-оксо(2Н)-изотиазол-4-карбонитрил, изотиазол, пиримидин и другие замещенные производные этих оснований. Соединения этого класса также могут содержать независимо другие гетеромоноциклические основания и их производные, определенные модификации рибофуранозильной группировки и L-нуклеозиды, присоединенные как по N, так и по С.

Особо предпочтительные соединения этого класса включают в себя L-рибавирин, 1--L-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид. L-рибавирин изображен на Фигуре I, где А, В и Е представляют собой азот; С представляет собой C-C(O)NH₂; D отсутствует; F представляет собой СН; Х представляет собой кислород; R₁, R₄, R₅, R₇ и R₈ представляют собой водороды; a R₂, R₃ и R₅ представляют собой гидроксил.

Рибавирин (1--D-рибофуранозил-1,2,4-триазол-3-карбоксамид) представляет собой моноциклический синтетический D-нуклеозид, который проявил активность против множества разных вирусных заболеваний (Huffman et al., Antimicrob. Agents Chemother., 3, 235, 1975; Sidwell et al., Science, 177, 705, 1972) и в настоящее время проходит клинические испытания в сочетании с -интерфероном для лечения вирусного гепатита С. В последние два десятилетия было исследовано множество D-нуклеозидных аналогов рибавирина, и многие из них проявляют исключительную противовирусную и противоопухолевую активность. Однако нет сообщений о синтезе L-изомера аналогов рибавирина и об их биологической активности. В единственном рентгеноструктурном исследовании рибавирина (Prusiner et al., Nature, 244, 116, 1973) он оказался структурно похожим на гуанонзин. Из-за сходства рибавирина с гуанозином мы предполагали, что нуклеозидные аналоги рибавирина в дополнение к противовирусной активности должны показывать сходную или более высокую иммуномодулирующую активность, чем гуанозиновые аналоги (Robbins et al., патент США 5041426).

Применения Предполагается, что соединения по формулам I, III, IV и V, соединения по настоящему изобретению, будут применяться для лечения разнообразных состояний и, фактически, любого состояния, которое будет положительно реагировать на введение одного или более чем одного из этих соединений. Среди прочего в особенности предполагается, что соединения по данному изобретению можно применять для лечения инфекции, инвазии, рака или опухоли или аутоиммунного заболевания.

Предполагается, что инфекции, которые можно лечить соединениями по настоящему изобретению, включают в себя вызываемые респираторно-синтициальным вирусом (RSV), вирусом гепатита В (HBV), вирусом гепатита С (HCV), вирусами простого герпеса типа 1 и 2, генитального герпеса, герпетического кератита, герпетического энцефалита, опоясывающего лишая, вирусом иммунодефицита человека (HIV), вирусом гриппа А, хантавирусом (геморрагическая лихорадка), вирусом папилломы человека (HPV), вирусом кори, а также грибками.

Предполагается, что инвазии, которые можно лечить соединениями по данному изобретению, включают в себя протозойные инфекции, а также заражения гельминтами и другими паразитами.

Предполагается, что рак и опухоли, которые можно лечить, включают в себя вызываемые каким-либо вирусом, а эффект может включать в себя ингибирование трансформации инфицированных вирусом клеток в неопластическое состояние, ингибирование распространения вирусов от трансформированных клеток к другим, нормальным, клеткам и/или остановку роста трансформированных вирусом клеток.

Предполагается, что аутоиммунные и другие болезни, которые можно лечить, включают в себя артрит, псориаз, кишечное заболевание, юношеский диабет, волчанку, рассеянный склероз, подагру и подагрический артрит, ревматоидный артрит, отторжение трансплантата, аллергию и астму.

Другие предположительные применения соединений по настоящему изобретению включают в себя применение в качестве промежуточных соединений химического синтеза других нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, которые в свою очередь полезны в качестве терапевтических агентов или для других целей.

По еще одному аспекту способ лечения млекопитающего включает в себя введение терапевтически и/или профилактически эффективного количества фармацевтического препарата, содержащего соединение по настоящему изобретению. В этом аспекте эффект может относиться к модуляции некоторой части иммунной системы млекопитающего, особенно к модуляции профилей Тh1- и Тh2-лимфокинов. Когда происходит модуляция Тh1- и Тh2-лимфокинов, предполагается, что такая модуляция может включать в себя стимуляцию как Тh1, так и Тh2, подавление как Тh1, так и Тh2, стимуляцию одного, либо Тh1, либо Тh2, и подавление другого или бимодальную модуляцию, при которой одно воздействие на уровни Th1/Th2 (такое как генерализованное подавление) происходит при низкой концентрации, тогда как другое воздействие (такое как стимуляция одного, либо Тh1, либо Тh2, и подавление другого) происходит при более высокой концентрации.

Вообще, наиболее предпочтительными применениями по настоящему изобретению являются такие, при которых активные соединения соответственно менее цитотоксичны для клеток хозяина, не являющихся клетками-мишенями, и соответственно более активны в отношении мишени. В этом отношении преимущество может состоять в том, L-нуклеозиды могут быть более стабильными, чем D-нуклеозиды, что может приводить к лучшей фармакокинетике. Этого результата можно достичь, потому что L-нуклеозиды могут не распознаваться ферментами и поэтому могут иметь более длительные периоды полужизни.

Предполагается, что соединения по настоящему изобретению можно будет вводить в любом подходящем фармацевтическом составе и по любому подходящему протоколу. Так, введение может происходить перорально, парентерально (включая методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, интрастернальной инъекции или вливания), с помощью ингаляционного аэрозоля или ректальным или местным образом и так далее, а также в составах стандартной дозировки, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители для введения.

Например, можно предполагать, что соединения по настоящему изобретению можно приготавливать в виде состава в смеси с фармацевтически приемлемым носителем. Например, соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде фармакологически приемлемых солей. Поскольку соединения по настоящему изобретению по большей части растворимы в воде, их можно вводить внутривенно в физиологическом солевом растворе (например, забуференном до рН около 7,2-7,5). Для этой цели можно использовать общепринятые буферы, такие как фосфаты, бикарбонаты или цитраты. Разумеется, специалист может модифицировать эти составы в соответствии с требованиями, чтобы получать многочисленные составы для определенного пути введения без того, чтобы делать композиции по настоящему изобретению нестабильными или нарушать их терапевтическую активность. В частности, модификацию данных соединений с целью сделать их более растворимыми в воде или другом растворителе для введения можно, например, легко осуществить путем минимальных модификаций (образование соли, этерификация и т.д), что вполне находится в пределах навыков, обычных для данной области. Также, не выходя за пределы навыков, обычных для данной области, можно модифицировать пути введения и режимы дозировки определенного соединения, чтобы контролировать фармакокинетику данных соединений для получения максимально полезного эффекта у пациентов.

В определенных фармацевтических лекарственных формах предпочтительны про-лекарственные формы соединений, особенно такие, которые включают в себя ацилированные (ацетилированные и другие) производные, пиридиновые эфиры и различные солевые формы данных соединений. Специалист в данной области может определить, как с легкостью модифицировать данные соединения до пролекарственных форм, чтобы способствовать доставке активных соединений в целевые участки организма-хозяина или пациента. При наличии навыков, обычных в данной области, можно пользоваться преимуществами благоприятных фармакокинетических параметров пролекарственных форм, в случаях их применимости, для доставки данных соединений в целевые участки в организме-хозяине или в пациенте, чтобы максимизировать желаемые эффекты соединения.

В дополнение, соединения по данному изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с другими агентами для лечения вышеуказанных инфекций или состояний. Способы комбинированной терапии по данному изобретению включают в себя введение по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или функционального производного такого соединения и по меньшей мере одного другого фармацевтически активного ингредиента. Активный(е) ингиредиент(ы) и фармацевтически активные агенты можно вводить по отдельности или совместно и при введении по отдельности это может происходить одновременно или порознь в любом порядке. Количество активных(ого) ингредиентов(а) и фармацевтически активных(ого) агентов(а) и относительный временной порядок введения выбирают, чтобы достичь желаемого комбинированного терапевтического эффекта. Комбинированная терапия предпочтительно включает в себя введение одного соединения по настоящему изобретению или физиологически функционального производного этого соединения и одного из агентов, упомянутых здесь ниже.

Примеры таких дополнительных терапевтических агентов включают в себя агенты, которые эффективны для модулирования иммунной системы или связанных состояний, такие как AZT, 3ТС, 8-замещенные гуанозиновые аналоги, 2',3'-дидезоксинуклеозиды, интерлейкин II, интерфероны, такие как -интерферон, тукаресол, левами