Устройство для введения активного вещества (варианты), способ его изготовления и способ лечения пациента, страдающего раком предстательной железы

Устройство для введения активного вещества (варианты), способ его изготовления и способ лечения пациента, страдающего раком предстательной железы

Реферат

 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для лечения рака. Устройство для непрерывного введения состава содержит активное вещество в резервуаре. Непроницаемый резервуар устройства разделен на две камеры: камеру с набухающим в воде веществом и камеру с активным веществом. Жидкость из окружающей среды через полупроницаемую заглушку просачивается в камеру с набухающим в воде веществом и состав, содержащий активное вещество, вытесняется через выпускной элемент, препятствующий обратной диффузии. Технический результат заключается в увеличении продолжительности действия активного вещества. 13 с. и 42 з.п.ф-лы, 1 табл., 11 ил.

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к непрерывному введению биологически активного вещества. В частности, предметом изобретения является нагнетающее устройство для имплантации для продолжительного введения активного вещества в жидкую окружающую среду в естественной или искусственно выполненной полости тела.

Уровень техники Одной из задач в области лечения лекарственными средствами является лечение заболеваний продолжительным введением активных веществ с контролируемой скоростью подачи. К введению активных веществ применяют различные подходы.

Один из таких подходов предусматривает использование диффузионных систем для имплантации. Например, в "Current Opinion in Obstretics and Gynecology" (Современные вопросы акушерства и гинекологии), 1991, 3: 470-476 автором Philip D. Darney описаны подкожные импланты для контрацепции. При использовании контрацептива с фирменным наименованием NorplantT под кожу требуется ввести 6 силастиковых (полиметилсилаксон) капсул, наполненных левоноргестрелом. При этом контрацепция обеспечивается на срок до 5 лет. Действие таких имплантов основано на обычной диффузии, т.е. процессе, при котором активное вещество проникает через полимерный материал со скоростью, определяемой характеристиками препарата, содержащего активное вещество, и полимерного материала. Darney также описал биоразрушающиеся средства, а именно импланты типа капранор (Capranor^TM) и гранулы норэтиндрона. Эти системы предназначены для введения контрацептивов в течение около одного года, после чего они рассасываются. Системы Capranor^TM представляют собой капсулы, изготовленные из полимера (-капролактана) и наполненные левоноргестрелом, и гранулы, состоящие на 10% из чистого холестерина и на 90% из норэтиндрона.

Также известны имплантируемые инфузионные средства нагнетания препаратов для введения лекарственных средств через внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, внутрибрюшные, спинномозговые и эпидуральные каналы. Обычно такие средства вводят хирургическим путем подкожно в ткани нижней части живота. Системы для болеутоления, химиотерапии и введения инсулина описаны в "BBI Newsletter", том 17, 12 за декабрь 1994 г., стр. 209-211. Эти системы обеспечивают более точное по сравнению с обычными диффузионными системами дозирование введения лекарственных препаратов.

Особенно перспективный подход к решению вышеуказанной задачи использован в устройствах, описанных в патентах США 3987790, 4865845, 5057318, 5059423, 5112614, 5137727, 5234692 и 5234693, включенных в данное описание путем ссылки. Эти устройства могут быть имплантированы животным с целью дозированного введения активного вещества в течение назначенного периода приема активного вещества. В общих чертах, эти устройства действуют за счет того, что они впитывают жидкость из окружающей среды и выделяют соответствующее количество активного вещества. В качестве ближайшего аналога выбрано раскрытое в заявке ЕР 0627231 (опубликована 7 декабря 1994 г.) устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней, снабженное резервуаром с активным веществом.

Описанные выше устройства положительно зарекомендовали себя при введении активных веществ в жидкую окружающую среду применения. Хотя эти устройства уже нашли применение в областях медицины, связанных с лечением человека и животных, по-прежнему остается актуальной потребность в устройствах, которые способны с высокой надежностью, в течение длительного времени и с заданной скоростью, вводить в организм человека активные вещества, особенно сильнодействующие нестабильные вещества.

Сущность изобретения Осмотические системы для имплантации для введения активных веществ животным получили широкую известность. Адаптация этих систем к человеческому организму поднимает ряд серьезных проблем. Для имплантации человеку может возникнуть необходимость уменьшения размеров устройства. Для обеспечения надежности механическая прочность устройства должна быть достаточно высокой. Должны быть обеспечены точность и воспроизводимость задаваемых значений скорости и продолжительности введения активных веществ, а период вступления устройства в действие, от его имплантации до начала введения активного вещества, должен быть как можно меньшим. Активное вещество должно сохранять свою чистоту и биологическую активность в течение долгого времени при повышенных температурах, соответствующих температуре тела. Соответственно вышесказанному, в одном аспекте изобретения его объектом является действующее за счет впитывания жидкости устройство для введения состава, содержащего активное вещество, в жидкую окружающую среду. Это устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней (т.е. для введения активного вещества в окружающую среду применения устройства) снабжено резервуаром, содержащим активное вещество. Резервуар выполнен из непроницаемого материала, а в одной торцевой части резервуара установлен набухающий в воде полупроницаемый материал с уплотнением относительно внутренней поверхности резервуара и возможностью изменения своих размеров за счет набухания в воде с вытеснением из устройства содержащегося в нем активного вещества.

Полупроницаемый материал может быть установлен в виде заглушки, причем отношение длины заглушки к ее диаметру составляет от 1:10 до 10:1.

Упомянутая торцевая часть резервуара может быть выполнена открытой и в нее установлен полупроницаемый материал. Также возможно выполнение в торцевой части резервуара полости и установка в последней полупроницаемого материала. Причем полость может иметь по крайней мере одну из следующих форм: цилиндрическую, ступенчатую, винтовую, с выступом посредине.

Предпочтительно, чтобы полупроницаемый материал был выбран из следующей группы материалов: материалы из пластифицированной целлюлозы, полиуретаны и полиамиды, а активное вещество - из следующей группы веществ: белки, пептиды или вещества для генной терапии. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения активным веществом является агонист или антагонист лютеинизирующего гормона высвобождающего гормона, в другом активным веществом является лейпролид. Активное вещество может также содержать фактор VIII или фактор IX.

При необходимости устройство может содержать средство доставки активного вещества в удаленную от устройства область.

В другом аспекте объектом изобретения является устройство для имплантации для введения активного вещества в жидкую окружающую среду и сохранения в ней. Это устройство содержит резервуар и установленный в контакте с ним выпускной элемент препятствования обратной диффузии, а также канал для активного вещества, образованный сопряженными поверхностями выпускного элемента препятствования обратной диффузии, и резервуара. Предпочтительно, чтобы канал для потока активного вещества имел длину от 0,5 до 20 см и диаметр от 0,0025 до 0,051 см.

В еще одном аспекте изобретения его объектом является устройство для введения активного вещества в жидкую окружающую среду и сохранения в ней в течение назначенного периода приема активного вещества, причем такое устройство содержит резервуар, в котором содержится активное вещество. Резервуар является непроницаемым и выполнен, по меньшей мере, частично, из металла. Та часть резервуара, которая находится в контакте с активным веществом, выполнена из химически инертного по отношению к активному веществу материала титана и его сплавов. Предпочтительно, чтобы титановый сплав содержал по меньшей мере 60% титана.

В следующем аспекте изобретения его объектом является действующее за счет впитывания жидкости устройство для имплантации для введения активного вещества, содержащее резервуар. Резервуар содержит поршень, который делит резервуар на камеру, в которой находится активное вещество, и камеру, в которой находится набухающее в воде вещество. Камера, содержащая активное вещество, снабжена выпускным элементом препятствования обратной диффузии. Камера, содержащая набухающее в воде вещество, снабжена полупроницаемым материалом. Причем резервуар выполнен из непроницаемого материала и имеет по крайней мере один открытый торец, а полунепроницаемый материал установлен в виде заглушки в открытый торец. Заглушка или выпускной элемент установлены с возможностью выдавливания из резервуара при определенном давлении внутри резервуара, меньшем максимального осмотического давления, создаваемого набухающим в воде веществом.

В еще одном аспекте изобретения его объектом является действующее за счет впитывания жидкости устройство для имплантации для введения активного вещества, для которого период вступления устройства в действие составляет менее 10% от назначенного периода приема активного вещества.

В другом аспекте изобретения его объектом является способ изготовления имплантируемого устройства для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней в течение назначенного периода приема активного вещества, в котором сначала изготавливают резервуар из непроницаемого материала, затем помещают в резервуар набухающее в воде вещество и активное вещество. Этот способ предусматривает формирование посредством литья под давлением полупроницаемой заглушки в торцевой части резервуара, огражденной стенкой резервуара так, чтобы резервуар предохранял полупроницаемую заглушку от повреждений.

В следующем аспекте изобретения его объектом является устройство для имплантации для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней, в частности, активного вещества, которое подвержено разложению. В резервуаре этого устройства находится поршень, разделяющий резервуар на камеру, содержащую набухающее в воде вещество, и камеру, содержащую активное вещество. В открытом торце камеры, содержащей набухающее в воде вещество, установлена полупроницаемая заглушка, а в открытом торце камеры, содержащей активное вещество, установлен выпускной элемент препятствования обратной диффузии, а камера для активного вещества выполнена уплотненной от окружающей среды применения. Устройство надежно обеспечивает герметичность камеры, в которой находится активное вещество, и ее изоляцию от окружающей среды применения.

В следующем аспекте изобретения его объектом является выпускной элемент препятствования обратной диффузии для использования в устройстве введения активного вещества в жидкую среду применения, посредством его установки в содержащей активное вещество части устройства с возможностью сообщения с активным веществом и жидкостью из окружающей среды применения. Этот выпускной элемент содержит выпускной канал, который имеет такую длину, форму и площадь поперечного сечения, что средняя линейная скорость выходящего из устройства потока активного вещества превышает линейную скорость потока жидкости из окружающей среды применения, стремящейся проникнуть в устройство. Предпочтительно, чтобы канал был выполнен винтовым.

Также объектом изобретения является полупроницаемая заглушка для использования в устройстве для введения активного вещества в жидкую среду применения, содержащем активное вещество. Эта заглушка выполнена из набухающего в воде материала и при впитывании воды линейно расширяется в устройстве так, чтобы после помещения устройства в жидкую окружающую среду применения инициировать процесс вытеснения активного вещества.

Кроме того, изобретение относится к устройствам для имплантации, применимым для введения лейпролида. Для этого предлагается устройство для введения активного вещества в жидкую среду, в частности имплантируемое устройство для введения лейпролида, содержащее резервуар, поршень, установленный разделяющим устройство на первую и вторую камеры, состав, содержащий набухающее в воде вещество, размещенный в первой камере, состав, содержащий лейпролид, размещенный во второй камере, полупроницаемый материал, расположенный в контакте с первой камерой, выпускной элемент препятствования обратной диффузии, установленный в контакте со второй камерой. Причем резервуар выполнен из непроницаемого материала, первая и вторая камеры имеют открытые торцы, при этом полунепроницаемый материал установлен в виде полупроницаемой заглушки в открытом торце первой камеры, выпускной элемент препятствования обратной диффузии установлен в открытом торце второй камеры, а вторая камера для состава, содержащего лейпролид, выполнена герметично уплотненной от окружающей среды применения.

В предпочтительном варианте выполнения поршень выполняется из термопластичного эластомера. В состав, содержащий набухающее в воде вещество, может входить, по меньшей мере, около 64 мг хлористого натрия, а также гелеобразующий осмополимер и добавки, способствующие гранулированию и обработке. Кроме того, набухающее в воде вещество может содержать добавки, выбранные из следующей группы: смазочные добавки, добавки, изменяющие вязкость, добавки для заполнения воздушных промежутков, в частности полиэтиленгликоль 400.

В предпочтительном варианте составом, содержащим лейпролид, является ацетат лейпролида, растворенный в диметилсульфоксиде в такой пропорции, чтобы содержание лейпролида составляло 37%. Устройство может содержать 65 мг лейпролида. Полупроницаемая заглушка выполняется из полиуретана с водопоглощением 20%, а выпускной элемент препятствования обратной диффузии выполнен из полиэтилена и имеет винтовой канал диаметром от 0,076 до 0,51 мм и длиной от 2 до 7 см. При этом устройство выполнено с возможностью введения 0,35 мкл состава, содержащего лейпролид, в сутки.

В другом аспекте изобретения его объектом является устройство для введения активного вещества, в частности имплантируемое устройство для непрерывного введения уксуснокислого лейпролида на протяжении примерно одного года после подкожной имплантации, снабженное винтовым каналом с пропускной способностью 150 мкг ацетата лейпролида в сутки.

Также предлагается способ лечения пациента, страдающего раком предстательной железы, в котором пациенту имплантируютпо меньшей мере одно описанное выше устройство для введения лейпролида.

Приведенные на фигурах чертежи служат для иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения, поэтому они выполнены без точного соблюдения масштаба. Однотипные элементы устройств обозначены на разных чертежах одинаковыми номерами.

На фиг. 1 и 2 в разрезе представлены два варианта исполнения предложенного в изобретении устройства для введения активного вещества.

На фиг.3 представлен увеличенный разрез выпускного элемента, препятствующего обратной диффузии, входящего в конструкцию устройства, изображенного на фиг.1.

На фиг.4 приведен график, иллюстрирующий влияние диаметра и длины канала на диффузионный расход активного вещества.

На фиг.5, 6, 7 и 8 в разрезе представлены различные варианты исполнения торцевой части резервуара, в котором должна располагаться полупроницаемая заглушка.

На фиг.9, 10 и 11 приведены графики, иллюстрирующие изменение во времени скорости введения активного вещества, когда им является уксуснокислый лейпролид (фиг. 9), а также при использовании синего красителя и различных полупроницаемых заглушек (фиг.10, 11).

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Объектом настоящего изобретения является устройство для введения активного вещества в жидкую окружающую среду применения, в котором активное вещество защищено от контакта с этой жидкой окружающей средой до введение в нее. При этом достигается продолжительное введение активного вещества с заданной скоростью.

Термины и определения Под "активным веществом" понимаются одно или несколько активных веществ, которые в определенных случаях могут применяться с приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями и дополнительными ингредиентами, такими как антиокислители, стабилизаторы, вещества, повышающие диффузионную активность, и т.д.

Под "назначенным периодом введения активного вещества" понимается период времени более 7 суток, часто составляющий примерно от 30 суток до 2 лет, предпочтительно более 1 мес и обычно примерно от 1 до 12 мес.

Под "периодом вступления устройства в действие" понимается время, проходящее с момента помещения устройства в жидкую окружающую среду применения до момента, когда расход активного вещества реально достигает приблизительно не менее 70% от номинального установившегося расхода.

Понятие "непроницаемый" применительно к материалу означает, что для окружающих жидкостей, а также для веществ, содержащихся внутри распределительного устройства, такой материал непроницаем до такой степени, что миграция таких веществ через непроницаемый материал в устройство или из него была настолько незначительна, что она не оказывала бы существенного неблагоприятного влияния на функционирование устройства в период введения активного вещества.

Понятие "полупроницаемый" применительно к материалу означает, что такой материал является проницаемым для жидкостей из окружающей среды, но практически непроницаемым для других веществ, содержащихся в распределительном устройстве и жидкой окружающей среде применения.

В контексте данной заявки понятия "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективная скорость введения" относятся к количеству активного вещества или скорости его введения, необходимым для достижения желательного биологического или фармакологического эффекта.

Предложенные в изобретении устройства для введения активных веществ находят применение в тех случаях, где требуется непрерывное введение активного вещества с заданной скоростью. Во многих случаях активное вещество, находящееся в устройстве, при вступлении в контакт с окружающей средой применения подвергается разложению, и устройства для введения активного вещества предохраняют его от контакта с окружающей средой.

На фиг.1 показан один из вариантов предложенного в изобретении устройства. В частности, представленное на фиг.1 устройство 10, действующее за счет впитывания жидкости, содержит непроницаемый резервуар). Устройство согласно изобретения содержит набухающий в воде полупроницаемый материал, установленный в одной торцевой части упомянутого резервуара с уплотнением относительно внутренней поверхности резервуара, с возможностью изменения своих размеров за счет набухания в воде и вытеснения активного вещества за счет изменения названных размеров. В рассматриваемом частном варианте выполнения изобретения резервуар 12 разделен поршнем 16 на две камеры. Первая камера 18 предназначена для размещения в ней активного вещества, а вторая камера 20 предназначена для размещения в ней впитывающего жидкость вещества. В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения изобретения торцевая часть резервуара выполнена открытой и в нее установлен полупроницаемый материал в виде заглушки, в частности, в представленном на фиг.1 примере конструктивного выполнения изобретения в открытый торец первой камеры 18 вставлен выпускной элемент 22, препятствующий обратной диффузии, а в открытый торец второй камеры 20 вставлен полупроницаемый материал в виде набухающей в воде полупроницаемой заглушки 24. На фиг.1 выпускной элемент 22, препятствующий обратной диффузии, показан как элемент с наружной резьбой, прилегающей к гладкой внутренней поверхности резервуара 12 таким образом, что между выпускным элементом и резервуаром формируется винтовой канал 34 для потока активного вещества. Обозначенные на фиг.3 шаг (х), глубина (у), площадь поперечного сечения и профиль винтового канала 34, сформированного сопряженными поверхностями выпускного элемента 22, препятствующего обратной диффузии, и резервуара 12, являются факторами, влияющими как на эффективность сдерживания каналом 34 обратной диффузии жидкости из окружающей среды в камеру 18, так и на противодавление в устройстве. Геометрические характеристики выпускного элемента 22 предотвращают диффузию воды в резервуар. Желательно, чтобы эти характеристики подбирались исходя из того, что длина винтового канала 34 и скорость протекания через него активного вещества должны быть достаточно большими для предотвращения обратной диффузии жидкости из окружающей среды через канал 34, но без значительного повышения противодавления, что позволило бы регулировать скорость введения активного вещества, изменяя скорость осмотического вытеснения.

На фиг.2 показан второй вариант предложенного в изобретении устройства, которое имеет резервуар 12, поршень 16 и заглушку 26. В этом варианте канал 36 сформирован между наружной резьбой на поверхности выпускного элемента 40, препятствующего обратной диффузии, и внутренней резьбой 38, выполненной на внутренней поверхности резервуара 12. Высота витков резьбы на выпускном элементе 40, препятствующем обратной диффузии, отличается от высоты витков резьбы на внутренней поверхности резервуара 12, поэтому между внутренней поверхностью резервуара 12 и внешней поверхностью выпускного элемента 40 образуется канал 36.

Показанные на фиг.1 и 2 набухающие в воде полупроницаемые заглушки соответственно 24 или 26 вставлены в резервуар таким образом, что стенка резервуара концентрически окружает и предохраняет заглушку от повреждений. Как показано на фиг. 1, верхняя часть 50 заглушки 24 контактирует с окружающей средой применения и может быть выполнена со шляпкой 56, накрывающей торец резервуара 12. Полупроницаемая заглушка 24 посажена в резервуар 12 с натягом и упруго прижата к его внутренней поверхности. Также на фиг.1 показано, что на полупроницаемой заглушке 24 выполнены гребни 60, уплотняющие ее посадку в резервуаре 12. Кроме того, гребни 60 служат кольцевыми уплотнительными элементами, обеспечивающими дополнительную герметизацию внутренней полости резервуара до того, как полупроницаемая заглушка 24 начнет расширяться за счет впитывания воды. Наличие зазора между гребнями 60 и внутренней поверхностью резервуара 12 исключает возникновение механических напряжений в стенке резервуара 12 при набухании заглушки, что могло бы привести к разрушению резервуара 12 при растяжении, либо к разрушению заглушки 24 при сжатии, или сдвиге. На фиг.2 показан второй вариант полупроницаемой заглушки 26, где заглушка выполнена литьем полимера под давлением в верхнюю часть резервуара и где верхний торец заглушки расположен заподлицо с верхним торцом 62 резервуара. В этом варианте изобретения диаметр заглушки существенно меньше диаметра резервуара 12. В обоих вариантах при контакте с жидкостью в полости тела заглушки 24 или 26 набухают, еще сильнее уплотняя внутреннее пространство резервуара 12.

Новаторские решения, примененные к конструкции элементов устройства в описанных выше вариантах, позволяют создать устройства для имплантации, подходящие, как никакие другие, для имплантации человеку, а также могут обеспечить создание устройств для введения активных веществ, которые способны длительное время содержать химически неустойчивые составы при температуре человеческого тела, имеют период вступления в действие меньше 10% от назначенного срока приема активного вещества и которые могут иметь высокий уровень надежности и могут использоваться с предсказуемым уровнем безотказности.

Резервуар 12 должен обладать механической прочностью, достаточно высокой, чтобы исключить возможность его разгерметизации, растрескивания, разрушения или пластической деформации, т.е. он должен обеспечивать вытеснение содержащихся в нем активных веществ под нагрузками, которые он будет испытывать в реальных условиях работы, в то же время оставаясь непроницаемым. В частности, он должен выдерживать максимальное осмотическое давление, которое может быть создано набухающим в воде материалом, находящимся в камере 20. Резервуар 12 также должен быть химически инертным и биологически переносимым, т.е. он не должен реагировать с находящимся в нем активным веществом, а также с тканями и жидкостями тела. Подходящими для изготовления резервуара материалами, в основном, являются полимеры, не проявляющие химической активности, или биологически переносимые металлы или сплавы. К таким полимерам относятся полиакрилонитрилы, такие как тройной сополимер акрилонитрил-бутадиен-стирола и ему подобные, галогеносодержащие полимеры, такие как политетрафторэтилен, полихлортрифторэтилен сополимер тетрафторэтилена и гексафторпропилена, полиамиды, полисульфаты, поликарбонаты, полиэтилен, полипропилен, сополимеры акрила с поливинилхлоридом поликарбонаты, акрилонитрил-бутадиен-стирол, полистирол и т.п. Данные об интенсивности проникновения водяных паров через композиции, пригодные для изготовления резервуара, приведены в следующих источниках: "J. Pharm. Sci.", том 29, стр. 1634-1637 (1970 г.), "Ind. Eng. Chem", том 45, стр. 2296-2306 (1953 г.), "Materials Engineering", том 5, стр. 38-45 (1972 г. ), "Ann. Book of ASTM Stds.", том 8.02, стр. 208-211 и 584-587 (1984 г. ), а также "Ind. and Eng. Chem." том 49, стр. 1933-1936 (1957 г.). Полимеры известны из справочника по полимерам "Handbook of common polymers", выпущенного издательствами Scott and Roff, CRC Press и компанией Cleveland Rubber Co., Кливленд, штат Огайо. Пригодными для осуществления изобретения металлами являются нержавеющая сталь, титан, платина, тантал, золото и их сплавы, также как золотосодержащие сплавы на основе железа, сплавы на основе железа с платиновым покрытием, сплавы кобальта с хромом, и нержавеющая сталь с покрытием из нитрида титана. Для большинства случаев, где первостепенным требованием является малый размер устройства, когда нужна высокая полезная емкость, когда требуется длительное действие устройства, а также для случаев, где состав активных веществ чувствителен к биохимическому воздействию тканей и жидкостей тела в месте имплантации или где организм чувствителен к составу активных веществ, особенно предпочтительными являются резервуары, изготовленные из титана или его сплавов, в которых содержание титана превышает 60%, а часто и 85%. В предпочтительных системах при температуре 37^oС через 14 месяцев сохраняется, по меньшей мере, 70% активных веществ, а срок хранения активных веществ при температуре 2 - 8^oС составляет как минимум около 9 месяцев, или - что более предпочтительно - как минимум около двух лет. В самом предпочтительном случае такие системы можно хранить при комнатной температуре. В некоторых вариантах исполнения устройства и в случаях применения устройств, отличных от описанных выше устройств, вытесняющих активное вещество за счет впитывания жидкости, когда в камере 18 находятся химически неустойчивые вводимые составы, особенно составы, содержащие протеин и/или пептиды, металлические элементы устройства, контактирующие с вводимым составом, должны быть изготовлены из титана или его сплавов, как это описано выше.

Предложенные в данном изобретении устройства имеют герметично уплотненную камеру 18, которая надежно изолирует вводимый состав от жидкой окружающей среды. При этом резервуар 12 изготовлен из жесткого непроницаемого и прочного материала. Набухающая в воде полупроницаемая заглушка 24 выполнена из материала, твердость которого меньше, чем у материала резервуара, и принимает форму резервуара, после смачивания создавая вместе с внутренней поверхностью резервуара 12 непроницаемое для жидкости уплотнение. Канал 34 препятствует обратной диффузии жидкости, стремящейся проникнуть из окружающей среды в камеру 18. Поршень 16 изолирует камеру 18 от жидкости из окружающей среды, проникающей в камеру 20 через полупроницаемую заглушку 24 или 26, в результате чего при установившемся потоке жидкости активное вещество вытесняется через выпускной элемент 22 с расходом, соответствующим расходу воды, поступающей из окружающей среды через полупроницаемую заглушку 24 или 26 и впитываемой набухающим в воде материалом, находящимся в камере 20. Благодаря этому заглушка и состав, содержащий активное вещество, защищены от разрушения и разложения, а их работоспособность и действенность не ухудшатся, даже если резервуар оказался деформированным. Кроме того, в таком случае можно обойтись без использования герметиков и связующих, что автоматически снимает сопутствующие использованию герметиков и связующих проблемы, связанные с биологической переносимостью и усложнением технологии.

Материалами, из которых выполнена полупроницаемая заглушка, являются материалы, которые сами обладают полупроницаемостью и которые способны после смачивания принимать форму резервуара и прилипать к поверхности его жесткой стенки. Когда полупроницаемая заглушка помещена в жидкую окружающую среду, она расширяется по мере ее наполнения водой, в результате чего прилегающие друг к другу поверхности заглушки и резервуара создают уплотнение. Прочность уплотнений, образовавшихся между резервуаром 12 и выпускным элементом 22, а также между резервуаром 12 и заглушкой 24 или 26, может рассчитана так, чтобы выдерживать максимальное осмотическое давление, создаваемое в устройстве. В альтернативном предпочтительном варианте заглушка 24 или 26 может быть рассчитана на определенное максимальное давление, которое, по меньшей мере, в 10 раз превышает рабочее давление вытесняющего вещества, устанавливающееся в камере 20. В еще одном альтернативном варианте может быть предусмотрена возможность выдавливания заглушки 24 или 26 из резервуара, когда потребное для этого давление внутри резервуара ниже, чем давление, потребное для выдавливания выпускного элемента, препятствующего обратной диффузии. В этом варианте устройства, обеспечивающем безопасность его отказа, камера с набухающим в воде веществом открывается и разгерметизируется, тем самым предотвращая выдавливание выпускного элемента, препятствующего обратной диффузии, а вместе с ним - и выброс значительного количества активного вещества. В других случаях, когда из соображений безопасности требуется, чтобы при отказе устройства в организм попал не состав, содержащий набухающее в воде вещество, а состав, содержащий активное вещество, полупроницаемая заглушка должна выдавливаться давлением, превышающим давление выдавливания выпускного элемента.

В любом случае полупроницаемая заглушка должна быть достаточно длинной, чтобы обеспечивать герметичное уплотнение резервуара в рабочих условиях, т. е. она должна иметь удлинение (отношение длины к диаметру), составляющее от 1: 10 до 10:1, предпочтительно примерно как минимум 1:2, и обычно от 7:10 до 2: 1. Заглушка должна иметь водопоглощение примерно от 0,1 до 200% по весу воды. Заглушка имеет такой диаметр, чтобы она до контакта с водой плотно садилась в резервуар на один или несколько своих периферийных кольцевых участков и расширялась на месте посадки после смачивания, уплотняя резервуар в еще большей степени. Полимеры, которые можно применять для изготовления полупроницаемой заглушки, выбирают по потребному расходу вытесняющей жидкости и с учетом требований к конструкции устройства. В число таких полимеров входят материалы на основе пластифицированной целлюлозы, модифицированные полиметакрилаты, полиметилметаакрилаты, например гидроксиэтилметакрилат, и эластомеры, такие как полиуретаны и полиамиды, сополимеры полиамидов с простыми эфирами, термопластичные сополимеры и другие материалы.

Поршень 16 изолирует находящееся в камере 20 набухающее в воде вещество от находящегося в камере 18 активного вещества и перемещается под давлением внутри резервуара 12 с обеспечением подвижного уплотнения. Поршень 16 предпочтительно выполнен из материала, который имеет меньшую, чем у резервуара 12, твердость, и который при установке в резервуар деформируется под его полость, обеспечивая непроницаемое для жидкости контактное уплотнение со стенкой резервуара 12. Материалами, используемыми для изготовления поршня, предпочтительно являются непроницаемые эластомеры, к которым относятся полипропилен, каучуки, такие как тройной этиленпропиленовый каучук, силиконовый каучук, бутилкаучук, и им подобные, а также термопластичные эластомеры, такие как пластифицированный поливинилхлорид, полиуретаны, материалы с фирменными наименованиями SantopreneT, C-FlexT TPE (производимые компанией Consolidated Polymer Technologies Inc.) и им подобные. Поршень может иметь конструкцию, обеспечивающую его посадку в резервуар с зазором или с натягом.

Выпускной элемент 22, препятствующий обратной диффузии, после его установки в резервуар образует канал, через который активное вещество выходит из камеры 18 в окружающую среду в месте имплантации, где происходит поглощение активного вещества. Уплотнение между выпускным элементом 22 и резервуаром 12 может быть выполнено так, чтобы выдерживать максимальное осмотическое давление, создаваемое в устройстве, или может обеспечивать безопасность устройства при отказах в описанных выше режимах работы. В предпочтительном варианте изобретения давление, необходимое для выдавливания выпускного элемента, препятствующего обратной диффузии, как минимум, в 10 раз превышает давление, необходимое для перемещения поршня 16, и/или, как минимум, в 10 раз превышает давление в камере 18.

Активное вещество выходит из устройства через канал 34, образованный сопряженными поверхностями выпускного элемента 22, препятствующего обратной диффузии, и резервуара 12. Длину выпускного канала 34 или 36, форму и площадь его поперечного сечения подбирают так, чтобы средняя линейная скорость выходящего из устройства активного вещества была выше среднего линейного потока веществ из окружающей среды применения, стремящихся попасть внутрь устройства осмотическим или диффузным путем, что препятствует обратной диффузии и смягчает ее вредное влияние, проявляющегося в загрязнении внутреннего пространства вытеснителя, нарушении стабильности, разбавлении или каком-либо ином изменении свойств находящегося в нем состава. На расход активного вещества можно повлиять изменением геометрических характеристик выпускного канала, причем соотношение между этими величинами отображено ниже.

Конвективный расход активного вещества на выходе из выпускного элемента 22 определяется скоростью вытеснения носителя активного вещества из устройства, а также концентрацией активного вещества в камере 18, и может быть представлен в следующем виде: Q_са = (Q)(C_a) (1) где Q_са - конвективный расход вещества А, мг/сутки, Q - суммарный конвективный расход вещества и его растворителей, см³/сутки, С_а - концентрация вещества А в составе, находящемся в камере 18, мг/см³.

Диффузионный расход (расход при диффузионном переносе) вещества А через материал, находящийся в выпускном элементе 22, является функцией концентрации этого вещества, геометрических характеристик поперечного сечения канала 34 или 36, коэффициента диффузии этого вещества, а также длины канала 34 или 36, и может быть выражен следующим уравнением: Q_da = Dr²C_a/L (2) где Q_da - диффузионный перенос вещества А, мг/сутки, D - коэффициент диффузии вещества в материале, находящемся в канале 34 или 36, см²/сутки, r - эффективный внутренний радиус канала, см, C_a - разность концентраций вещества А в резервуаре и в тканях тела, непосредственно прилегающих к выпускному элементу 22, мг/см³, L - длина канала, см.

Вообще говоря, концентрация вещества в резервуаре намного выше, чем в тканях тела, непосредственно прилегающих к отверстию выпускного элемента, так что разность DC_a можно принять приблизительно