Быстро распадающиеся прессованные в формах материалы и способ их получения

Быстро распадающиеся прессованные в формах материалы и способ их получения

Реферат

 

Материал включает наполнитель и эритрит. Соотношение наполнителя и эритрита составляет 5-100 мас.%. Наполнитель включает один или более органических наполнителей и/или один или более неорганических наполнителей. Органический наполнитель выбран из крахмала, целлюлозы и сахарного спирта, неорганический наполнитель - из синтетического гидроталькита, осажденного карбоната кальция и безводного двухосновного фосфата кальция. Быстро распадающиеся прессованные материалы обладают высокой способностью к дезинтеграции и растворению в полости рта или воде, и поэтому их прием не представляет трудности. Одновременно материалы имеют высокую твердость и поэтому обладают хорошей стабильностью при хранении в процессе производства и доставки. Таблетки с использованием новых прессованных материалов полезны для пожилых людей, детей или пациентов, имеющих затруднения при проглатывании. 2 с. и 20 з.п.ф-лы, 20 табл.

Изобретение относится к быстро распадающемуся прессованному в формах материалу, который имеет на практике достаточную прочность при обработке композиций в области фармацевтических препаратов и пищевых продуктов и который быстро дезинтегрирует и растворяется в полости рта или в воде. Данное изобретение также относится к способу получения такого материала.

Твердые пероральные композиции, известные в области фармацевтических препаратов и пищевых продуктов, включают таблетки, капсулы, пастилки, разжевываемые таблетки, гранулы и порошки. Однако не многие композиции приспособлены для легкого проглатывания пациентами. Существует необходимость в разработке композиций, легко обрабатываемых и удобных для проглатывания пожилыми людьми, детьми и пациентами, имеющими затруднения при проглатывании. Недостаток таблеток и капсул заключается в том, что их необходимо при приеме запивать водой. Кроме того, при приеме таблеток большого размера или при приеме большого количества таблеток пациенты испытывают трудности при проглатывании или таблетки могут застрять в глотке или пищеводе. Эти проблемы очень серьезны, особенно для пожилых людей, детей и пациентов, имеющих затруднения при проглатывании. Закупоривание горла иногда приводит к возникновению удушья у таких пациентов, а лекарственные препараты, застревающие в пищеводе, могут вызывать воспаление. Пастилки представляют собой лекарственные препараты, постепенно растворяющиеся или распадающиеся во рту, находясь в полости рта или глотке, и не требующие заливания водой. Однако существует опасность, что они могут застрять в глотке или пищеводе при проглатывании в результате неправильного применения. Разжевываемые таблетки не требуется запивать водой, их проглатывают после разжевывания, однако они не подходят для пожилых людей или детей, обладающих слабыми жевательными усилиями. Гранулы и порошки для проглатывания необходимо запивать водой, их недостаток заключается в том, что они имеют тенденцию оставаться в полости рта, вызывая асфиксию и боль, проникая между искусственными зубами.

В последние годы в тяжелых случаях с затрудненным проглатыванием применяют способ введения через трубку, при котором лекарственные препараты вводят через пероральный или перназальный желудочный трубочный катетер. Способ, в основном используемый на практике, заключается во введении с помощью шприца в желудочный трубочный катетер суспензии, полученной в результате добавления измельченный таблеток или гранул, либо порошковых лекарственных препаратов в существующем виде в 20-30 мл воды. Однако эти процедуры являются сложными, а катетеры иногда имеют тенденцию к закупориванию, поскольку внутренний диаметр катетера составляет всего лишь 2-4 мм.

В отличие от вышеупомянутых лекарственных препаратов, известно несколько быстро распадающихся или растворимых лекарственных препаратов при помещении их в полость рта или в воду, которые, таким образом, подходят для пожилых людей, детей и пациентов с затрудненным проглатыванием.

Например, Японская патентная публикация (kokoku) 50445/1987 описывает формованный материал, имеющий сетчатую структуру с открытой матрицей, получаемую путем заполнения форм для прессования, изготовленных из поливинилхлоридного листа, водным раствором, содержащим желатин, смешанный с лекарственным материалом, охлаждения и замораживания раствора, а затем лиофилизации замороженного раствора. В публикации указано, что сетчатая структура с открытой матрицей имеет плотность, составляющую 10-200 мг/мл, быстро распадается в ротовой полости за 1-5 секунд и проглатывается с мокротой, так что предупреждается выплевывание ее пациентами, которым не нравится принимать лекарства.

Помимо Японии интраоральный растворимый лекарственный препарат, известный как Zydis (зарегистрированное название), поставляется R.P. Scherer (Англия). Состав лекарственного препарата неизвестен, однако его получают с использованием процесса лиофилизации. Преимущество лекарственного препарата, получаемого с помощью лиофилизации, заключается в том, что оно быстро распадается, однако является хрупким и ломким до такой степени, что его твердость невозможно измерить. Более того, выработка такого препарата в промышленных масштабах осложнена, поскольку требуется оборудование для лиофилизации и длительный период изготовления.

Международная патентная публикация WO 93/12769 описывает интраоральную распадающуюся композицию, получаемую путем суспендирования лекарственного вещества, лактозы и маннита в водном растворе агара, загустевания раствора до желеобразного состояния путем залива раствора в пресс-формы из листового полипропилена, изготовленные из РТР (штампованный модуль с ячейками), высушивания желе при пониженном давлении, а затем запечатывания упакованных в РТР продуктов алюминиевой фольгой (блистерная упаковка). Полученный формованный материал имеет плотность, составляющую 400-1000 мг/мл и распадается в ротовой полости за 5-20 секунд. В публикации указано, что твердость формованного материала составляет приблизительно 2 кг, а его удаление из блистерной упаковки (РТР) не приводит к растрескиванию, ломке или дроблению. Однако поскольку формованный материал имеет низкую прочность по сравнению с обычными таблетками, этот материал не может быть упакован в иную упаковку, нежели блистерная (РТР), такую как флакон. Также выработка такого материала в промышленных масштабах затруднена, поскольку его изготовление требует длительного времени.

Описано несколько интероральных распадающихся композиций, которые могут быть получены способом таблетирования.

Выложенная Японская заявка на патент (kokai) 271054/1993 описывает интраоральную распадающуюся композицию, получаемую путем таблетирования смеси, содержащей фармацевтически активный ингредиент, углевод и небольшое количество воды для смачивания поверхности частиц углевода.

Международная патентная публикация WO 93/15724 описывает быстрорастворимую таблетку, имеющую две особенности: (1) основным компонентом таблетки является лекарственная добавка, имеющая высокую скорость растворения в воде, и (2) в процессе производства таблеток, содержащих лекарственный материал, путем мокрой грануляции, перемешанную смесь лекарственного материала и лекарственных добавок, имеющих высокую скорость растворения в воде, подвергают прессованию в формах, а затем высушивают.

Выложенная Японская заявка на патент (kokai) 218028/1994 описывает следующее: (1) способ формования для получения таблеток мокрым методом, включающий наполнение формы влажным перемешанным материалом и его формование с использованием прессования в формах, и (2) способ формования для получения таблеток мокрым методом, в котором перед прессованием мокрых таблеток в формах на прессованную или прессованно-штампованную поверхность мокрых таблеток наносят порошок с целью предотвращения их прилипания во время прессования.

Выложенная Японская заявка на патент (kokai) 19589/1996 описывает способ получения таблеток путем загрузки влажного порошка в отверстия для формования таблеток и формования порошка в таблетки, причем форма используется после наложения предотвращающей прилипание пленки по меньшей мере на одну поверхность вышеупомянутого влажного порошка внутри отверстия.

Поскольку эти способы включают влажное таблетирование, во время формования в них используют увлажнитель, а формование проводят при низком давлении. Поэтому они приводят к получению пористых таблеток, имеющих пустоты после сушки, мягких и легко распадающихся.

Однако поскольку эти способы включают загрузку и прессование влажного порошка с низкой текучестью, их недостатком является то, что количество загружаемого материала варьируется и часто происходит прилипание. Более того, они требуют специального оборудования для сушки мягкого формованного материала при сохранении формы, при этом выработка в промышленных масштабах невысока.

Для решения этой проблемы была разработана интероральная распадающаяся композиция, получаемая способом сухого таблетирования, имеющим высокую производительность.

Выложенная Японская заявка на патент (kokai) 310558/1993 описывает получение хорошо распадающейся твердой композиции лекарственного препарата, обеспечивающей снижение количества других добавок с высокими формовочными характеристиками, например соединений на основе целлюлозы, акриловых соединений или желатина и т.п., путем смешивания маннита или лактозы, имеющей низкие связывающие и формовочные характеристики, и порошка или гранул сорбита, имеющего объемную плотность 60 г/100 мл.

Международная патентная публикация WO 95/20380 описывает интраоральный распадаемый прессованный в формах продукт, обладающий высокой способностью к дезинтеграции и растворимостью в ротовой полости, который получают путем включения сахаридов, имеющих низкие формовочные характеристики, и сахаридов, имеющих высокие формовочные характеристики. В этой публикации указано, что прессованный в формах продукт имеет твердость 3-6 кг для таблеток диаметром 10 мм и время растворения в ротовой полости 15-25 секунд. Однако давление штамповки составляет 50-400 кг/удар (64-509 кг/см²) и является довольно низким по сравнению с обычным давлением штамповки, составляющим приблизительно 1000 кг/см². Это предполагает, что получаемый формованный продукт является хрупким по сравнению с обычными таблетками и имеет очень низкую ударную нагрузку при падении.

Таблетка, полученная формованием при низком давлении штамповки, обладает высокой способностью к дезинтеграции и скоростью растворения, но низкой твердостью. Таблетка, полученная формованием при высоком давлении штамповки, имеет высокую твердость, но низкую способность к дезинтеграции и скорость растворения.

Обычные таблетки обладают высокой твердостью, предотвращающей их ломку в процессах производства и доставки; однако поскольку их назначением является высвобождение фармацевтически активного ингредиента путем дезинтеграции и растворения перорально вводимых таблеток в пищеварительном тракте, они не предназначены для быстрой дезинтеграции и растворения в ротовой полости. Следовательно, эти таблетки обладают недостаточной способностью к дезинтеграции и растворимостью в полости рта. Ни один из известных видов таблеток не обладает высокой способностью к дезинтеграции и растворению в ротовой полости и одновременно высокой твердостью.

Поэтому существует потребность в таблетках, обладающих высокой способностью к дезинтеграции и растворению при попадании в полость рта или воду и не разрушающихся в процессе производства и доставки.

Целью настоящего изобретения является обеспечение быстро распадающегося прессованного в формах материала, обладающего высокой способностью к дезинтеграции и растворению при попадании в полость рта или воду, а также высокой прочностью, предотвращающей его разрушение в процессе производства и доставки.

Другой целью настоящего изобретения является обеспечение высокопроизводительного промышленного способа получения быстро распадающегося прессованного в формах материала, обладающего прекрасными характеристиками, как указано выше, не включающего сложных стадий и не нуждающегося в сложном оборудовании, с применением сухого метода, обычно используемого для получения таблеток.

Для решения вышеописанных проблем были проведены тщательные исследования, и совершенно неожиданно было обнаружено, что таблетирование смеси эритрита и ингредиента, выбранного из органических и неорганических наполнителей, приводит к получению быстро распадающегося прессованного в формах материала, обладающего высокой способностью к дезинтеграции и растворению при попадании в полость рта или воду, а также высокой прочностью, предотвращающей его разрушение в процессе производства, обеспечивая, таким образом, состав изобретения.

Соответственно настоящее изобретение обеспечивает быстро распадающийся прессованный в формах материал, отличающийся тем, что он включает (а) наполнитель и (b) эритрит.

Варианты осуществления изобретения В контексте данного описания выражение "быстро распадающийся прессованный в формах материал" означает прессованный в формах материал, обладающий практически достаточной прочностью на протяжении процессов производства и доставки лекарственного препарата.

Примеры наполнителей, используемых в данном изобретении, включают неорганические наполнители, а также органические наполнители, выбранные из числа крахмалов, целлюлоз и сахарных спиртов.

Примеры крахмалов включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, частично предварительно желатинированный крахмал, предварительно желатинированный крахмал, гидроксипропиловый крахмал и крахмал карбоксиметила натрия. Среди этих крахмалов предпочтительными являются кукурузный крахмал, частично предварительно желатинированный крахмал и предварительно желатинированный крахмал. Диаметр зерен крахмалов, используемых в данном изобретении, не ограничен. Однако диаметр зерен крахмалов предпочтительно не должен превышать 500 мкм с учетом того, что гранулы большего размера обычно вызывают грубые ощущения в полости рта.

Примеры целлюлоз включают микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кармеллозу, кармеллозу-Са и поперечно-сшитую кармеллозу-Na. Среди этих целлюлоз предпочтительными являются микрокристаллическая целлюлоза, порошковая целлюлоза, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза и кармеллоза. Диаметр зерен целлюлоз, используемых в данном изобретении, не ограничен. Предпочтительно диаметр зерен целлюлозы должен составлять 500 мкм или ниже с учетом того, что гранулы большего размера обычно вызывают грубые ощущения в полости рта.

Примеры сахарных спиртов включают сахарные спирты помимо эритрита; например, D-маннит, D-сорбит, ксилит, мальтит, безводная мальтоза, водная мальтоза, безводный лактит, водный лактит, а также восстанавливающий сироп мальтозы. Среди этих спиртов предпочтительными являются D-маннит, ксилит и мальтит. Диаметр зерен сахарных спиртов, используемых в данном изобретении, не ограничен. Предпочтительно диаметр зерен должен составлять 500 мкм или ниже с учетом того, что гранулы большего размера обычно вызывают грубые ощущения в полости рта.

Примеры неорганических наполнителей, используемых в данном изобретении, включают синтетический гидроталькит, осажденный карбонат кальция, безводный двуосновный фосфат кальция, гидратированную двуокись кремния, легкую безводную кремниевую кислоту, силикат кальция, алюмосиликат магния, окись магния и гидроокись магния. Среди этих наполнителей предпочтительными являются синтетический гидроталькит, осажденный карбонат кальция и безводный двуосновный фосфат кальция. Диаметр зерен наполнителей, используемых в данном изобретении, конкретно не ограничен. Предпочтительно диаметр зерен должен составлять 500 мкм или ниже с учетом того, что гранулы большего размера обычно вызывают грубые ощущения в полости рта.

Эти наполнители можно использовать по отдельности или в комбинации.

Эритрит в данном изобретении является подслащивателем, получаемым в результате ферментации глюкозы, и представляет собой четырехатомный сахарный спирт, имеющий следующую формулу: Эритрит представляет собой белый кристаллический порошок, имеющий температуру плавления 119^oС и легко растворимый в воде. Теплота растворения эритрита составляет -42,9 кал/г. Это подслащиватель, обеспечивающий ощущение прохлады и свежести, не проявляющий влагопоглощающих свойств и имеющий степень сладости, эквивалентную 70-80% сладости сахара. Диаметр зерен эритрита, используемого в данном изобретении, конкретно не ограничен. Однако ввиду того, что гранулы большего размера вызывают грубые ощущения в полости рта, предпочтительным является эритрит, имеющий диаметр зерен 500 мкм или ниже.

Общее количество наполнителя (а) и эритрита (b) предпочтительно составляет 30-99 мас.%, более предпочтительно 50-99 мас.% и наиболее предпочтительно 70-99 мас. % от общей массы быстро распадаемого прессованного в формах материала. Количество менее 30 мас.% ведет к недостаточному содержанию этих ингредиентов, что приводит к плохой дезинтеграции и растворению.

Сотношение наполнителя (а) и эритрита (в) предпочтительно составляет 5-100 мас. %, более предпочтительно 10-70 мас.% и наиболее предпочтительно 20-50 мас.%. При отсутствии наполнителя (а) возникают проблемы при таблетировании ("шляпный" феномен, при котором верхняя часть таблетки отламывается по горизонтали наподобие шляпы), которые могут быть предупреждены путем добавления наполнителя (а) к эритриту (b). С другой стороны, если отношение наполнителя (а) к эритриту (b) превышает 100 мас.%, содержание эритрита является недостаточным, приводя к увеличению времени распада и растворения. В частности при использовании целлюлоз, их предпочтительно добавляют в количестве 5-70 мас.%, более предпочтительно 5-50 мас.% по отношению к количеству эритрита.

Фармацевтически активные ингредиенты, которые могут быть использованы в данном изобретении, конкретно не ограничены; они могут быть добавлены в соответствии с предлагаемым использованием в виде порошка, кристаллов, масла, растворов или в любых других видах. Вместо активных ингредиентов могут быть добавлены другие необязательные ингредиенты. Примеры таких необязательных ингредиентов приведены ниже.

Примеры витаминов включают витамин А, витамин D, витамин (такой как d--токоферол ацетат), витамин B₁ (такой как тиамин гидрохлорид), витамин В₂ (такой как рибофлавин), витамин B₆ (такой как пиридоксин гидрохлорид), витамин С (такой как аскорбиновая кислота и натрий аскорбат), витамин B₁₂ (такой как гидроксокобаламин ацетат), никотинамид, кальций пантотенат и пантетин.

Примеры жаропонижающих, обезболивающих, противовоспалительных средств включают аспирин, ацетаминофен, этензамид, изупрофен, кетопрофен, индометацин и аминопирин.

Примеры антигистаминных средств включают алимемазин тартрат, хлорфенирамин малеат, дифенгидрамин гидрохлорид, клемастин фумарат, карбиноксамин малеат, дименгидринат и меклицин гидрохлорид.

Примеры средств от кашля включают кодеин фосфат, дигидрокодеин фосфат, декстрометорфан гидробромид, носкапин и носкапин гидрохлорид.

Примеры бактерицидных веществ включают цетилпиридиний хлорид, деквалиний хлорид, хлоргексидин хлорид, иод и иодистый калий.

Примеры антацидных средств включают алюмосиликат магния, алюмометасиликат магния, синтетический гидроталькит, синтетический силикат алюминия, окись магния, натрий бикарбонат, магний карбонат, осажденный карбонат кальция, безводный двуосновный фосфат кальция и экстракт скополии (scopolia).

Примеры лекарственного сырья включают алоэ, укроп, кору феллодендрона, корневище captis, солодку (glycyrrhiza), кору коричного дерева, семена amomum, траву сверция (swertia), ревень, женьшень, кору mallotus, клубни хохлатки и траву эфедры.

Примеры средств для защиты слизистой оболочки желудка включают цетраксат гидрохлорид, натрий азулен сульфонат, альдиоксу, L-глютамин, натриево-медный хлорофиллин и метилметионин сульфоний хлорид.

Примеры обезболивающих спазмолитических средств включают М-метилскополамин метилсульфат, скополамин гидробромид, атропин метил бромид, метилскополамин бромид, экстракт беладонны, экстракт scopolia, эти ламинобензоат, скоплоамин бутил и тимепидиум бромид (timepidium).

Примеры средств против запоров включают алоэ, ревень, бисакодил и натрий пикосульфат.

Примеры психотропных средств включают тимиперон, оксипертин, диазепам, нитразепам, флунитразепам, лоразепам, галоперидол и бромперидол.

Примеры антагонистов Н₂-рецептора включают циметидин, фамотидин, ранитидин гидрохлорид, низатидин и роксатидин ацетат гидрохлорид.

Примеры противоязвенных средств включают цетраксат гидрохлорид, тепренон, сульпирид, сукралфат, плаунотол и гефарнат.

Примеры антибиотиков включают тетрациклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин, миноциклин, хлорамфениколы и эритромицины.

Примеры гипотензивных средств включают будралазин и гидралазин гидрохлорид.

Примеры противоаритмических средств включают пилсикаинид гидрохлорид и прокаинамид гидрохлорид.

Примеры стимуляторов центральной нервной системы включают кофеин, безводный кофеин, а также кофеин и бензоат натрия.

Фармацевтически активные ингредиенты в данном изобретении могут быть использованы по отдельности или в комбинации. Примеры предпочтительно эффективных ингредиентов включают антипсихотические средства, антигистаминные средства, антагонисты Н₂-рецептора, противоязвенные средства, витамины, желудочно-кишечные средства, средства от кашля и отхаркивающие средства, средства против запоров, средства против укачивания (болезни движения) и стимуляторы центральной нервной системы. Далее, эти ингредиенты могут быть добавлены не только к фармацевтическим препаратам для людей, но и к ветеринарным фармацевтическим средствам, сельскохозяйственным химическим препаратам и медицинским препаратам для диагностики. Настоящее изобретение также может быть использовано во многих случаях, где оно может оказаться полезным, например, в отношении здоровых пищевых продуктов, питательных добавок, для устранения дурного запаха изо рта, окрашивания бляшек, средств, добавляемых в ванну, и детергентов.

Количество фармацевтически активных ингредиентов варьируется в зависимости от их свойств. Их количество должно составлять 1-70 мас.%, предпочтительно 1-50 мас.%, более предпочтительно 1-30 мас.% от содержания твердых веществ.

Настоящее изобретение может содержать различные добавки, обычно используемые для получения таблеток, если только они не нарушают свойства материалов по данному изобретению.

Примеры таких добавок включают смазывающие агенты, дезинтеграторы, разбавители, связывающие агенты, красители, отдушки, подслащиватели, корригенты, шипучие агенты и поверхностно-активные вещества.

Примеры смазывающих агентов включают стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк, эфиры жирных кислот сахарозы, полиэтиленгликоль и гидрогенизированные масла.

Примеры расщепляющих агентов включают альгиновую кислоту, альгинат кальция, измельченный в порошок трагант, кросповидон, измельченный в порошок агар и бентонит.

Примеры разбавителей включают лактозу, сахарозу, глюкозу, фруктозу, легкую безводную кремневую кислоту, силикат кальция и лактат кальция.

Примеры связывающих агентов включают акацию, альгинат натрия, полимеры карбоксивинила, желатин, декстрин, пектин, полиакрилат натрия, пуллулан, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинил пирролидон и макрогол.

Примеры красящих агентов включают пищевые красители, такие как пищевой желтый 5, пищевой красный 2 и пищевой синий 2, пищевые лаки, желтая окись железа, красная окись железа, окись титана, -каротин и рибофлавин.

Примеры отдушек включают апельсины, лимоны, мяту перечную и ментол. Примеры подслащивателей включают сахарин натрий, аспартам, динатрий глицирризинат, посконик крапиволистный (stevia) и тауматин.

Примеры агентов, улучшающих вкус, включают хлорид натрия, хлорид магния, динатрий инозинат, натрий L-глютамат и мед.

Примеры шипучих агентов включают сочетание кислоты, такой как лимонная кислота, винная кислота или яблочная кислота, и основания, такого как натрий бикарбонат или натрий карбонат.

Примеры поверхностно-активных веществ включают полиоксил 40 стеарат, сорбитановые эфиры жирных кислот, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло, полисорбат, глицерил моностеарат и натрий монододецил сульфат.

Вышеперечисленные добавки могут быть добавлены по отдельности или в комбинации на любой стадии процесса получения быстро распадающегося прессованного в формах материала. Например, эти добавки могут быть добавлены по желанию в подходящем количестве во время перемешивания фармацевтически активного ингредиента, наполнителя (а) и эритрита (b) либо во время добавления воды или гранулирования, либо перед или после любого из этих процессов.

Быстро распадающийся прессованный в формах материал в соответствии с данным изобретением получают, например, посредством прессования в формах по существу сухой композиции, содержащей наполнитель (а) и эритрит (b). Более конкретно, быстро распадающийся прессованный в формах материал в соответствии с данным изобретением получают путем прямого или послегрануляционного высушивания наполнителя (а), эритрита (b) и, при необходимости, фармацевтически активного ингредиента и вышеупомянутых добавок по существу досуха с последующим таблетированием. Подробности процесса описаны ниже.

Способ 1 Наполнитель (а), эритрит (b) и, при необходимости, фармацевтически активный ингредиент и вышеуказанные добавки смешивают и прессуют в формах (метод прямого прессования).

Способ 2 Наполнитель (а), эритрит (b) и, при необходимости, фармацевтически активные ингредиенты и вышеуказанные добавки смешивают, формуют в хлопья, прессуют в формах для получения таблеток или таблеток большого размера, затем измельчают их в гранулы и, при желании, соединяют с вышеуказанными добавками, высушивают до по существу сухого состояния с последующим прессованием в формах (способ таблетирования путем сухой грануляции).

Способ 3 Наполнитель (а), эритрит (b) и, при необходимости, фармацевтически активные ингредиенты и вышеуказанные добавки смешивают. Смесь гранулируют путем добавления воды, или водного раствора, или суспензии крахмала и/или сахарного спирта с последующим гранулированием. Гранулы по существу высушивают. Затем по желанию добавляют вышеуказанные добавки. Полученную смесь по существу высушивают и прессуют в формах (способ прессования путем мокрой грануляции).

Способ 4 Фармацевтически активные ингредиенты разделяют на группы А и В, а затем из них получают соответствующие гранулы, используя способ прессования путем мокрой грануляции (Способ 3). При необходимости после этого добавляют вышеуказанные добавки. Полученную смесь высушивают по существу досуха с последующим прессованием в формах (способ прессования разнотипных гранул).

Быстро распадающийся прессованный в формах материал в соответствии с данным изобретением получают, используя оборудование, обычно используемое при производстве лекарственных препаратов. Конкретно, смешивание производят с помощью смесителя со сдвоенным барабаном, гранулятора с псевдоожиженным слоем, грануляционной машины с мешалкой, миксера nauta или поперечно-роторного миксера.

Для получения прессованного в формах продукта в виде хлопьев путем сухого гранулирования используют сухой гранулятор, а для прессования в формах таблеток большого размера используют ротационную таблеточную машину.

Мокрое гранулирование осуществляют, используя гранулятор с псевдоожиженным слоем; ротационную грануляционную машину с псевдоожиженным слоем, наносящую покрытие; грануляционную машину с мешалкой; цилиндрический экструдирующий гранулятор или экструдирующий гранулятор мокрого типа.

Прессование в формах осуществляют с помощью аппарата, обычно используемого для формования таблеток. Например, используют таблеточную машину с одним пуансоном, ротационную таблеточную машину или многослойную ротационную таблеточную машину.

Давление формования во время таблетирования может быть произвольно установлено на основе твердости формуемого материала, а также способности формуемого материала к дезинтеграции и растворению при попадании в полость рта или воду. Характерной особенностью данного изобретения является тот факт, что способности формуемого материала к дезинтеграции и растворению при попадании в полость рта или воду не ухудшается существенно, даже если материал был подвергнут воздействию повышенного формовочного давления. Таким образом, формовочное давление может быть таким же, как и при получении обычных таблеток, т. е. 400-2000 кг/см², предпочтительно 600-1800 кг/см², более предпочтительно 800-1600 кг/см². Плотность формуемого материала составляет 800-1600 мг/см³, предпочтительно 1000-1400 мг/см³. Устанавливаемая твердость составляет не менее 2 кг, предпочтительно 2-15 кг, более предпочтительно 3-10 кг, в том случае если диаметр или основная длина быстро распадающегося прессованного в формах материала составляет 10 мм.

Полученный таким образом быстро распадающийся прессованный в формах материал обладает прекрасной способностью к дезинтеграции и растворению при попадании в полость рта или воду, повышенной твердостью, а также прекрасной ударопрочностью при падении.

Способность к дезинтеграции и растворению быстро распадающегося прессованного в формах продукта по данному изобретению варьируется в зависимости от размера продукта. Предпочтительно время распада, измеряемое в соответствии с Японской Фармакопеей (см. описание способа определения дезинтеграции без использования вспомогательного диска, данного в Японской Фармакопее, 12-е издание, раздел "Таблетки"), составляет 60 секунд в том случае, если диаметр или основная длина быстро распадающегося прессованного в формах материала меньше 8 мм; 90 секунд в том случае, если размер составляет не менее 8 мм и менее 10 мм; 120 секунд в том случае, если размер составляет не менее 10 мм и менее 15 мм; 180 секунд в том случае, если размер составляет не менее 15 мм и менее 20 мм; и 240 секунд в том случае, если размер составляет не менее 20 мм. Также способность к дезинтеграции и растворению в полости рта, измеряемую из условий времени, необходимого для распада или растворения, составляет 40 секунд в том случае, если диаметр или основная длина быстро распадающегося прессованного в формах материала составляет менее 8 мм; в течение 60 секунд в том случае, если размер составляет не менее 8 мм и менее 10 мм; в течение 90 секунд в том случае, если размер составляет не менее 10 мм и менее 15 мм; в течение 120 секунд в том случае, если размер составляет не менее 15 мм и менее 20 мм; и в течение 180 секунд в том случае, если размер составляет не менее 20 мм, все параметры определены с момента помещения материала в полость рта. Конкретно, предпочтительное время распада обычно составляет 5-120 секунд, предпочтительно 5-60 секунд, более предпочтительно 5-30 секунд, в том случае если диаметр или основная длина быстро распадающегося прессованного в формах материала составляет менее 10 мм, а время, необходимое для распада и растворения в полости рта (т.е. время, необходимое для полного растворения таблетки в полости рта здорового взрослого человека без воды, а только с помощью слюны) обычно составляет 5-90 секунд, предпочтительно 5-60 секунд, наиболее предпочтительно 5-30 секунд.

При попадании в полость рта быстро распадающийся прессованный в формах материал в соответствии с данным изобретением распадается или растворяется в присутствии слюны. Использование давления в полости рта, в частности давления верхней челюсти и языка, или трения о язык, в частности "лизания" и т.д. , приводит к сокращению времени распада или растворения таблетки. Если таблетку принимает пациент с сухим ртом или пациент, выделяющий меньше слюны, для распада или растворения таблетки в полости рта может быть использована холодная или теплая вода. Альтернативно, таблетку в соответствии с данным изобретением можно принимать точно так же с водой, как и обычные таблетки.

Быстро распадающийся прессованный в формах материал по данному изобретению не распадается или не растворяется моментально (например, в течение 1 секунды), что дает пациенту возможность получить интраоральные органолептические ощущения или при желании выплюнуть таблетку.

Твердость (измеряемая прибором для определения твердости таблеток) быстро распадающегося прессованного в формах материала в соответствии с данным изобретением обычно составляет не менее 2 кг, предпочтительно 2-15 кг, более предпочтительно 3-10 кг, в том случае если диаметр или основная длина быстро распадающегося прессованного в формах материала составляет 10 мм. Ударопрочность при падении (представляющая собой степень ломкости, получаемую при падении таблетки с высоты 50 см на пластинку из нержавеющей стали и определяемая как { (поврежденные таблетки)/ (исследуемые таблетки)} 100 (%)), обычно составляет приблизительно 0-50%, предпочтительно 0-20%, более предпочтительно 0%.

Таким образом, быстро распадающийся прессованный в формах материал в соответствии с данным изобретением обладает повышенной твердостью, не позволяющей ему ломаться в процессе производства и доставки. Таблетка также удовлетворительно переносит операцию ее удаления из блистерной упаковки (РТР). Более того, таблетка имеет твердость, позволяющую расфасовывать ее по флаконам (т.е. упаковка в емкости, изготовленные, например, из стекла или пластика). При освобождении таблеток из алюминиевого листа блистерной упаковки (РТР) в том случае, если таблетки имеют диаметр 8 мм, предпочтительно, чтобы они имели твердость 1 кг или выше, а в случае если таблетки имеют диаметр 10 мм, предпочтительно, чтобы они имели твердость 2 кг или выше, хотя размер и форма таблеток может изменить диапазон этой характеристики. При расфасовке по флаконам таблетки, имеющие 10 мм в диаметре, предпочтительно имеют твердость 3 кг или выше, с тем чтобы выдержать нагрузку, которой они могут подвергаться во время процесса доставки.

Быстро распадающийся прессованный в формах материал в соответствии с данным изобретением содержит в качестве основы подслащиватель эритрит. Эритрит обеспечивает ощущение свежести и сладость таблетки. Также, поскольку эритрит представляет собой сахарный спирт, реакции Мейларда (Mallard) (при которой аминокислота и сахарид приобретают коричневую окраску, также называемую амино-карбонильной реакцией) не происходит. Это предпочтительно в том отношении, что присутствие фармацевтического ингредиента, имеющего аминогруппу, предотвращает появление коричневой окраски, что приводит к улучшенной стабильности во времени.

Быстро распадающийся прессованный в формах материал в соответствии с данным изобретением используют в качестве лекарственного препарата, который могут легко принимать престарелые пациенты или дети либо в качестве лекарственного препарата, безопасно принимаемого нормальными взрослыми пациентами, для лечения или профилактики различных заболеваний таким же образом, как и обычные лекарственные препараты. Материал также обладает прекрасной способностью к длительному хранению и стабильностью.

Форма быстро распадающегося прессованного в формах материала в соответствии с данным изобретением конкретно не ограничена. Примеры формы таблеток включают треугольную, квадратную, круглую, в форме животных, неправильную (типа Caplet), круглую в виде кольца (форма donut) форму, а также могут быть в форме многослойной таблетки, таблетки с покрытием и т.д. Кроме того, на них для распознавания могут быть нане