Арилпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция

Арилпиримидиновые производные и фармацевтическая композиция

Реферат

 

Изобретение относится к новым арилпиримидиновым соединениям формулы I обладающим действием антагониста 5HT_2B-рецептора, и фармацевтической композиции. Указанные соединения и композиция могут быть использованы как антиаллергические, антиастматические, противовоспалительные средства, а также при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. В соединениях формулы I R¹ обозначает водород, С₁-С₁₂алкил, гидрокси С₁-С₁₂алкил, С₃-C₈циклоалкил, С₃-С₈циклоалкил-С₁-С₆алкил, С₂-С₁₂алкенил, С₁-С₆тиоалкокси, галоген, фтор-С₁-С₁₂алкил, фенил-С_1-6алкил, необязательно замещенный С_1-6алкилом, С_1-6алкокси-, гидрокси-, нитрогруппой, С_1-6фторалкилом и галогеном; -NR⁶R⁷, -CO₂R⁸ или -O(CH₂)_nR⁹, где n = 1, 2 или 3, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или С₁-С₆алкил, R⁸ обозначает водород или C_1-6алкил и R⁹ обозначает водород, С₁-С₆алкил, гидрокси, гидрокси-C_1-6алкил, С₂-С₆алкенил или C_1-6алкокси, R² обозначает водород, C₁-С₆алкил, галоген или C₁-C₆-фторалкил, R³ обозначает фенил, тиофен, нафталин, антрацен, фенантрен, хинолин, изохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, индол, 2,3-дигидроиндол, 1Н-бензо[b] азепин, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b] азепин, 2Н-бензо[1,4]оксазин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазин, 1Н, 3Н-бензо[d, е] изохромен, 6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-бензоциклогептан, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан, необязательно замещенный С₁-С₆алкилом, С₁-С₆алкокси-, гидрокси-, нитрогруппой, C₁-C₆фторалкилом и галогеном; R⁴ обозначает водород, C₁-С₆алкил, фенил C₁-С₆алкил, необязательно замещенный C₁-С₆алкилом, С₁-С₆алкокси-, гидрокси-, нитрогруппой, C₁-С₆фторалкилом и галогеном; гидроксиС₁-С₆алкил, C(О)C₁-С₆алкил или- (СН₂)_mNR⁶R⁷, где m равно целому числу от 1 до 6 и R⁶ и R⁷ обозначают водород или С₁-С₆алкил, и R⁵ обозначает водород или С₁-С₆алкил, при условии, что (I) когда R³ обозначает нафтил, индол-1-ил или 2,3-дигидроиндол-1-ил и R², R⁴ и R⁵ все обозначают водород, R¹ не обозначает метил, (II) когда R³ обозначает фенил или нафтил, R¹ не обозначает -NR⁶R⁷, (III) когда R³ обозначает фенил. R² не обозначает C₁-С₆алкокси и R¹ и R² не обозначают галоген, (IV) когда R³ обозначает фенил и R¹ обозначает Н, R² не обозначает метил, и (V) когда R³ обозначает 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, R⁴ и R⁵ обозначают водород, или его фармацевтически приемлемая соль либо N-оксид. Фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I и один или несколько фармацевтически приемлемых нетоксичных носителя. 2 с. и 14 з.п.ф-лы.

Изобретение относится к арилпиримидиновым производным и к их фармацевтически приемлемым солям и N-оксидам, которые обладают полезными фармацевтическими свойствами, в частности они применимы в качестве селективных антагонистов 5-НТ_2B-рецептора. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям на их основе и к их применению для лечения болезней.

Серотонин, нейромедиатор со смешанными и сложными фармакологическими характеристиками, был открыт в 1948 г. и в дальнейшем являлся объектом обширных исследований. Серотонин, называемый также 5-гидрокситриптамином (5-НТ), действует на дискретные 5-НТ-рецепторы как в центральной, так и в периферической нервной системе. В настоящее время выявлено четырнадцать подтипов рецептора серотонина, и они относятся к семи семействам: 5-НТ₁-5-НТ₇. Известно, что внутри семейства 5-НТ₂-рецептора существуют подтипы 5-НТ_2А, 5-НТ_2В и 5-НТ_2С. Эти подтипы обладают гомологией последовательности и проявляют сходство с точки зрения их специфичности по отношению к широкому спектру лигандов. Номенклатура и классификация 5-НТ-рецепторов в настоящее время обобщена у Martin и Humphrey в Neuropharm., 33, 261-273 (1994), и у Hoyer и др. в Pharm. Rev. 46, 157-203 (1994). Согласно исследованиям Mokrozs и др. было выявлено сродство 5-НТ_1А- и 5-НТ_2А-рецептора к модельным производным 1-(2-пиримидинил)пиперазина (Mokrozs J. L. и др. , Pharmazie, (1994) 49, 801-810).

5-НТ_2В-рецептор, который сначала называли 5-НТ_2F- или серотонинподобным рецептором, первоначально был охарактеризован в выделенном дне желудка крысы [Clineschmidt и др. (1985), J. Pharmacol. Exp. Ther., 235, 696-708; Cohen и Wittenauer (1987), J. Cardiovasc. Pharmacol., 10, 176-181].

5-НТ_2С-рецептор, который первоначально был отнесен к подтипу 5-НТ_1С [Pazos и др. (1987), Eur. J. Pharmacol., 106, 539-546], а затем было установлено, что он принадлежит к семейству 5-НТ₂-рецепторов [Pritchett и др. (1988), ЕМВО J., 7, 4135-4140], широко распространен в головном мозге человека [Pazos и др. (1984), Neuroscience, 21, 97-122]. Современные исследования убедительно доказали терапевтическую роль антагонистов 5-НТ_2С-рецептора при лечении страха (например, нарушения, связанного с генерализованным состоянием страха, нарушения, связанного с состоянием паники, и обсессивно-компульсивного нарушения), алкоголизма и привыкания к злоупотреблению другими лекарствами, депрессии, мигрени, нарушений сна, нарушений питания (например, нервной анорексии) и приапизма [Kennett (1993), Curr. Opin. Invest. Drugs, 2, 317-362]. Вследствие фармакологических сходств взаимосвязей с лигандами 5-НТ_2С- и 5-HT_2В- рецепторов многие терапевтические мишени, которые были предложены для антагонистов 5-HT_2С-рецептора, также являются мишенями для антагонистов 5-HT_2В-рецептора. В частности, несколько клинических наблюдений позволяют предположить терапевтическую активность антагонистов 5-НТ_2В-рецептора в отношении предупреждения мигрени, поскольку мобилизация 5-НТ в плазму может являться ускоряющим фактором при мигрени. Кроме того, неселективные агонисты 5-HT_2В- рецептора провоцируют атаки мигрени у чувствительных людей, а неселективные антагонисты 5-HT_2В-рецептора являются эффективными в отношении предупреждения начала мигрени [Kalkman (1994), Life Sciences, 54, 641-644)].

Таким образом, очевидно, что селективные антагонисты 5-НТ_2В-рецептора могут обладать выраженными терапевтически активными свойствами, объединяющие в себе эффективность, быстроту действия и отсутствие побочных проявлений. Кроме того, такие агенты, вероятно, могут оказаться пригодными для лечения гипертензии [Watts и др., J. Pharm. Exp. Ther., 277, 1056-1059 (1995)].

Примеры многочисленных арилзамещенных пиримидиновых соединений известны из химической и патентной литературы. Например, у Budesinsky и др. в Collection Czechoslav. Chem. Commun., 26, 2865-2870 (1961) описан 2-амино-6-метил-4-(нафт-1-ил) пиримидин в качестве промежуточного продукта, пригодного для получения антибактериальных соединений.

Другие примеры таких соединений описаны в WO 85/00603, WO 85/00604, WO 86/04583, WO 89/07599, WO 89/11279, US 3965101, DE-A-1921049, DE-A-3029871, DE-A-2750288, DE-A-4237768, WO 96/32384, EP-A-0459830, DE-A-2255525 и ЕР-А-0114770. Кроме того, в WO 96/39400 описаны пиримидиновые производные, которые являются антагонистами CRF-рецептора.

Другие пиримидиновые производные описаны у Mariella и др. в J. Org. Chem. , 25, 647-648 (1960), у Загуляева и др., Известия Сибирского отделения Академии Наук СССР. Сер. хим. наук. 4, 27-31 (1990), у Essawy и др., Egypt. J. Chem. 37(4), 423-31 (1994), в патентах US 4543248, 4619933, 4665077, 5002951, 5147876 и 5223505, а также в ЕР 459830, ЕР-А-0210044 и ЕР-А-0521471.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения являются соединения формулы I: где R¹ обозначает водород, алкил, гидроксиалкил, циклоалкил, циклоалкил(низш. )алкил, алкенил, (низш.)тиоалкокси, галоген, фторалкил, необязательно замещенный фенил(низш.)алкил, -NR⁶R⁷, -CO₂R⁸, -О(СН₂)_nR⁹, где n равно 1, 2 или 3, R⁶ и R⁷ независимо друг от друга обозначают водород или (низш.)алкил, R⁸ обозначает водород или (низш.)алкил и R⁹ обозначает водород, (низш. )алкил, гидрокси, гидрокси(низш.)алкил, (низш.)алкенил или (низш.)алкокси, R² обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген или (низш. )фторалкил, R³ обозначает необязательно замещенный арил, отличный от пиридила, тиенила или фуранила, R⁴ обозначает водород, (низш. )алкил, необязательно замещенный фенил(низш. )алкил, гидрокси(низш. )алкил, ацил или -(CH₂)_mNR⁶R⁷, где m равно целому числу от 1 до 6, и R⁶ и R⁷ обозначают водород или (низш.)алкил, и R⁵ обозначает водород или (низш.)алкил, при условии, что (I) когда R³ обозначает нафтил, индол-1-ил или 2,3-дигидроиндол-1-ил и R², R⁴ и R⁵ все обозначают водород, R¹ не обозначает метил, (II) когда R³ обозначает фенил или нафтил, R¹ не обозначает -NR⁶R⁷, (III) когда R³ обозначает фенил, R² не обозначает (низш.)алкокси и R¹ и R² не обозначают галоген, (IV) когда R³ обозначает фенил и R¹ обозначает Н, R² не обозначает метил, (V) когда R³ обозначает 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, R⁴ и R⁵ обозначают водород, или их фармацевтически приемлемые соли либо N-оксиды.

Другим объектом изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо N-оксида в смеси с одним или с несколькими фармацевтически приемлемыми нетоксичными носителями.

Еще одним объектом изобретения является способ лечения млекопитающего, имеющего болезненное состояние, облегчаемое при лечении с помощью антагониста 5-НТ_2В-рецептора, путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли либо N-оксида.

Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или N-оксида при изготовлении лекарственного средства, предназначенного для лечения болезненного состояния, облегчаемого при лечении с помощью антагониста 5-HT_2В-рецептора.

В контексте описания настоящего изобретения используются следующие определения.

"Алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, трет-бутил, н-гексил, н-октил н-додецил и т.п.

"Алкенил" означает ненасыщенный одновалентный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 12 атомов углерода. Дополнительными примерами, подпадающими под это понятие, являются такие радикалы, как винил, проп-2-енил, пент-3-енил, гекс-5-енил, окт-2-енил и т.п.

"Циклоалкил" обозначает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, не имеющий ненасыщенных связей и имеющий от трех до восьми атомов углерода, например циклопропил, 2-метилциклопропил, циклобутил, 3-этилциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил.

"(Низш. )алкил" означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, бутил, н-гексил и т.п., если не указано иное.

"(Низш.)алкенил" означает ненасыщенный одновалентный углеводородный радикал, имеющий от одного до шести атомов углерода. Дополнительными примерами, подпадающими под это понятие, являются такие радикалы, как винил, проп-2-енил, пент-3-енил и гекс-5-енил.

"Циклоалкил(низш. )алкил" в контексте настоящего описания обозначает циклоалкил, как определено выше, присоединенный к (низш.)алкильному радикалу, как определено выше, например циклопропилметил, циклопропилэтил, циклопропилпропил, циклобутилметил, циклобутилэтил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил и т.п.

"Фенил(низш.)алкил" обозначает фенил, присоединенный к (низш.)алкильному радикалу, как определено выше, например фенилметил(бензил), фенилэтил, фенилпропил и т.п.

"Фторалкил" обозначает алкил, как определено выше, замещенный в любом положении 1-5 атомами фтора, например трифторметил, пентафторэтил, 1,1,1-трифтор-н-пропил, 1-фтор-н-бутил, 1,2-дифтор-3-метилпентан, 1-фтороктан и т. п.

"(Низш. )фторалкил" обозначает (низш.)алкил, как определено выше, замещенный в любом положении 1-5 атомами фтора, например трифторметил, пентафторэтил, 1,1,1-трифтор-н-пропил, 1-фтор-н-бутил, 1,2-дифтор-3-метилпентан и т. п.

"Ацил" обозначает группу -C(О)-R', где R' обозначает (низш.)алкил, как определено выше.

"(Низш. )алкокси" обозначает группу -О-R', где R' обозначает (низш. )алкил, как определено выше. Аналогично этому "(низш.)тиоалкокси" обозначает группу -S-R'.

"Гидроксиалкил" обозначает алкильную группу, как определено выше, замещенную 1, 2 или 3 гидроксигруппами, например гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1,2-дигидроксиэтил, 1-гидроксиизопропил, 2-гидроксиизопропил, 1,2-дигидроксиизопропил, 1-гидроксибутил, 1,3-дигидроксибутил и т.п. Аналогично этому " гидрокси(низш)алкил" обозначает (низш.) алкильную группу, как определено выше, замещенную 1, 2 или 3 гидроксигруппами.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, если не указано иное.

"Необязательный" или "необязательно" означает, что последовательно описываемое событие или обстоятельство может иметь место или его может не быть и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство имеет место, и случаи, когда его нет. Например, "необязательно замещенный фенил" или "необязательно замещенный арил" означает, что фенил или арил может быть замещен или может быть не замещен заместителем, выбранным из группы, включающей (низш.)алкил, (низш.)алкокси, гидрокси, нитро, (низш.)фторалкил и галоген, и также включает незамещенный фенил и незамещенный арил и все возможные изомерные фенильные и арильные радикалы, которые являются моно-, ди- или тризамещенными.

Понятие "арил" в контексте настоящего описания обозначает моноциклическое ароматическое кольцо или 9-14-членную бициклическую или трициклическую кольцевую систему, в которой по крайней мере одно кольцо является ароматическим по своей природе, и включает карбоциклы и гетероциклы, имеющие один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Примеры арильных групп включают фенил, тиофен, нафталин, антрацен, фенантрен, хинолин, изохинолин, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, индол, 2,3-дигидроиндол, 1Н-бензо[b]азепин, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин, 2Н-бензо[1,4] оксазин, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазин, 1Н,3Н-бензо[де]изохромен, 6,7,8,9-тетрагидро-5-окса-9-бензоциклогептан, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксан и т. п., но не ограничены ими. Более конкретно понятие арил включает структуры формулы: например, нафт-1-ил и нафт-2-ил и их производные; например, хинолин-2-ил, хинолин-4-ил, хинолин-8-ил и т.п. и их 25 производные; например, изохинолин-1-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-8-ил и т.п. и их производные; например, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-5-ил и их производные; например, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4] оксазин-1-ил, 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-5-ил и их производные; где пунктирная линия обозначает необязательную двойную связь, например индол-1-ил, 1Н-индол-4-ил, 2,3-дигидроиндол-1-ил и их производные; например, 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензо[b]азепин и их производные; например, 7,8-дигидро-6Н-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-9-ил, 7,8-дигидро-6Н-5-окса-9-аза-бензоциклогептен-4-ил и их производные; например, бензо-1,4-диоксан и его производные.

Понятия "инертный органический растворитель" или "инертный растворитель" означают растворитель, инертный в условиях реакции, в описании которой он упоминается (и включает, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран ("ТГФ"), диметилформамид ("ДМФ"), хлороформ "СНС1₃", метилендихлорид (или дихлорметан или "СН₂Сl₂"), диэтиловый эфир, этилацетат, ацетон, метилэтилкетон, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, трет-бутанол, диоксан, пиридин и т.п.). Если не указано иное, растворители, применяемые в реакциях по настоящему изобретению, являются инертными.

Понятие "фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, не являются нежелательными ни с биологической, ни с какой-либо иной точки зрения и образованы с использованием неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., и с использованием органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.

"N-оксид" относится к стабильному оксиду амина, образованному на одном из атомов азота пиримидина.

Понятие "лечение" в контексте настоящего описания обозначает любое лечение болезненного состояния у млекопитающего, в частности у человека, и включает: (I) предотвращение наступления заболевания у пациента, который может быть предрасположенным к заболеванию, но у которого оно еще не диагностировано, (II) ингибирование заболевания, т.е. задержка его развития, или (III) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регресса заболевания.

Понятие "терапевтически эффективное количество" означает такое количество соединения формулы I, которое, будучи введенным млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для осуществления лечения, как определено выше. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от пациента и болезненного состояния, подлежащего лечению, серьезности поражения и способа введения и может быть определено специалистом в данной области обычным способом.

Понятие "болезненное состояние, которое облегчается при лечении с помощью антагониста 5-НТ_2В-рецептора", в контексте настоящего описания подразумевает все болезненные состояния, в отношении которых в данной области в целом известно, что они обычно успешно поддаются лечению с помощью соединений, в целом обладающих сродством к 5-НТ_2В-рецепторам, и те болезненные состояния, в отношении которых было подтверждено, что они успешно поддаются лечению с помощью определенных соединений по настоящему изобретению, соединений формулы I. Такие болезненные состояния включают страх (например, нарушение, связанное с генерализованным состоянием страха, нарушение, связанное с паническим страхом, и обсессивно-компульсивное нарушение), алкоголизм и привыкание к злоупотреблению другими лекарствами, депрессию, мигрень, гипертензию, нарушение сна, нарушение питания (например, нервную анорексию) и приапизм, но не ограничены ими.

Приведенные ниже соединения формулы I называют с использованием указанной системы нумерации: Соединение формулы I, в котором R¹ обозначает изопропил, R², R⁴ и R⁵ обозначают водород и R³ обозначает 1-нафтил, называют 2-амино-6-изопропил-4-(нафт-1-ил) пиримидином.

Соединение формулы I, в котором R¹ обозначает изопропил, R², R⁴ и R⁵ обозначают водород и R³ обозначает 1Н-индол-4-ил, называют 2-амино-4-(1Н-индол-4-ил)-6-изопропилпиримидином.

Соединение формулы I, в котором R¹ обозначает метил, R² и R⁴ обозначают водород, R⁵ обозначает метил и R³ обозначает 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил, называют 6-метил-2-(метиламино)-4-(1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-ил) пиримидином.

N-оксид соединения формулы I, в котором R¹ обозначает хлор, R² обозначает метил, R⁴ и R⁵ обозначают водород и R³ обозначает 4-метоксифенил, называют 2-амино-6-хлор-4-(4-метоксифенил)-5-метилпиримидин-1-N-оксидом.

Среди семейства соединений по настоящему изобретению предпочтительная категория включает соединения формулы 1, в которых R⁴ и R⁵ обозначают водород или (низш. )алкил. В этой категории предпочтительная группа включает соединения, в которых R¹ обозначает (низш.)алкил, фторалкил или гидроксиалкил и R³ обозначает необязательно замещенный арил, в которых, в частности, R³ обозначает необязательно замещенный 1-нафтил или индол-4-ил, или их фармацевтически приемлемую соль либо N-оксид.

Особенно предпочтительными соединениями являются следующие: 2-амино-4-(2-метилнафт-1-ил)-6-метилпиримидин, 2-амино-4-(4-фторнафт-1-ил)-6-изопропилпиримидин, 2-амино-4-(4-фторнафт-1-ил)-6-изопропилпиримидин-1-N-оксид, 2-амино-4-(4-фторнафт-1-ил)-6-(2-метилпропил)пиримидин, 2-амино-4-(трет-бутил)-4-(4-фторнафт-1-ил) пиримидин, 2-амино-4-(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиримидин, 2-амино-4-(4-фторнафт-1-ил)-6-(1-фтор-1-метилэтил) пиримидин и 2-амино-4-(4-фторнафт-1-ил)-6-(1-гидрокси-1-метилэтил) пиримидин, 2-амино-4-(4,6-дифторнафт-1-ил)-6-(1-фтор-1-метилэтил) пиримидин, 2-метиламино-4-(4-фторнафт-1-ил)-6-изопропилпиримидин, 2-амино-4-(4-фторнафт-1-ил)-6-(2-метилпропил) пиримидин.

Также предпочтительной группой соединений по настоящему изобретению являются соединения формулы I, в которых R⁴ и R⁵ обозначают водород или (низш. )алкил, R¹ обозначает (низш.)алкил и R³ обозначает необязательно замещенный индол, например 2-амино-4-(1Н-индол-4-ил)-6-метилпиримидин, или его фармацевтически приемлемая соль либо N-оксид.

Описанные ниже способы могут применяться для получения соединений формулы I.

В одном из таких способов в качестве исходных продуктов используют промежуточные продукты формулы (4), получение которых приведено ниже на реакционной схеме I (см. в конце описания).

Применяемый в качестве исходного вещества кетоэфир формулы (1) является коммерчески доступным, например, производится фирмой Aldrich Chemical Co., Inc. , или может быть получен методами, хорошо известными в данной области. Соединения формулы (2) являются коммерчески доступными или могут быть получены методами, хорошо известными в данной области.

Для получения соединений формулы (3) кетоэфир формулы (1) обрабатывают избыточным количеством производного гуанидина формулы (2) в протонном растворителе, предпочтительно в этаноле, при температуре дефлегмации в течение приблизительно 6-24 ч, предпочтительно в течение приблизительно 16 ч. Продукт формулы (3), 2-амино-4-гидроксипиримидиновое производное, выделяют общепринятыми методами и предпочтительно подвергают взаимодействию на следующей стадии без дополнительной очистки.

2-амино-4-гидроксипиримидиновое производное формулы (3) превращают в соответствующее 4-хлорсодержащее соединение формулы (4) взаимодействием соединения формулы (3) с хлорирующим агентом, предпочтительно с оксихлоридом фосфора, предпочтительно в отсутствии растворителя. Реакцию проводят при температуре дефлегмации в течение приблизительно от 30 мин до 8 ч, предпочтительно приблизительно в течение 2 ч. Продукт формулы (4), 2-амино-4-хлорпиримидиновое производное, выделяют общепринятыми методами и предпочтительно перекристаллизовывают перед следующим взаимодействием.

Один из способов превращения соединения формулы (4) в соединение формулы I приведен на реакционной схеме II (см. в конце описания).

2-амино-4-хлорпиримидиновое производное формулы (4) подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты формулы (5) в водном растворителе, предпочтительно в смеси этанола, воды и диметоксиэтана, содержащей палладиевый катализатор, предпочтительно тетракистрифенилфосфин палладия, и неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре дефлегмации растворителя, предпочтительно приблизительно при 80-90^oС, в течение приблизительно 5-30 ч, предпочтительно приблизительно в течение 14 ч. Продукт формулы I выделяют общепринятыми методами и предпочтительно очищают перекристаллизацией.

Альтернативный способ превращения соединения формулы (4) в соединение формулы I приведен на реакционной схеме III (см. в конце описания).

Бромарильное производное формулы (6) подвергают взаимодействию с сильным основанием, например с (низш.)алкиллитием, предпочтительно с н-бутиллитием. Реакцию проводят в растворителе, представляющем собой простой эфир (например, диэтиловый эфир, диметоксиэтан, диоксан или тетрагидрофуран, предпочтительно тетрагидрофуран), при температуре приблизительно от -50 до -150^oС, предпочтительно приблизительно при -95^oС, в течение приблизительно 5-30 мин, после этого добавляют приблизительно 1 эквивалент триалкоксиборана, предпочтительно триметоксиборана, и смеси дают нагреться до комнатной температуры. Продукт формулы (7), представляющий собой диметоксиборановый комплекс, выделяют путем удаления растворителя и используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

2-амино-4-хлорпиримидиновое производное формулы (4) подвергают взаимодействию с полученным выше борсодержащим комплексом (7) в инертном растворителе, предпочтительно в ароматическом растворителе, наиболее предпочтительно в толуоле, содержащем палладиевый катализатор, предпочтительно тетракистрифенилфосфин палладия, и водное неорганическое основание, предпочтительно карбонат натрия/вода. Реакцию предпочтительно проводят при температуре дефлегмации растворителя, предпочтительно приблизительно при 80-90^oС, а продолжительность реакции составляет приблизительно от 10 мин до 10 ч, предпочтительно приблизительно 1 ч. Продукт формулы I выделяют и очищают общепринятыми методами, предпочтительно хроматографией.

Для превращения соединения формулы (4) в соединение формулы 1, в котором R³ обозначает бициклическую кольцевую систему, содержащую атом азота в качестве места присоединения пиримидинового ядра, т.е. в котором R³ представляет собой: где n равно 0, 1 или 2, Y обозначает СН₂, О, S или NH, а кольца необязательно замещены, как указано выше, также может применяться альтернативный способ. Этот способ приведен на реакционной схеме IV (см. в конце описания).

2-амино-4-хлорпиримидиновое производное формулы (4) подвергают взаимодействию с соединением формулы (8) в смеси воды и сильной кислоты, предпочтительно серной кислоты, в качестве растворителя. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно 100^oС, а продолжительность реакции составляет приблизительно от 20 мин до 10 ч, предпочтительно приблизительно 2 ч. Продукт формулы I выделяют общепринятыми методами и предпочтительно очищают перекристаллизацией.

В альтернативном варианте соединения формул (4) и (8) подвергают взаимодействию друг с другом в полярном растворителе, предпочтительно в диметилформамиде. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно 70-90^oС в течение приблизительно 12-72 ч, предпочтительно в течение приблизительно 24 ч. Продукт формулы I выделяют общепринятыми методами и предпочтительно очищают хроматографией.

Соединения формулы I также могут быть получены с использованием в качестве исходных веществ ациларильных производных формулы (9), как показано на реакционной схеме V (см. в конце описания).

Ациларильное производное формулы (9) является коммерчески доступным, например производится фирмой Aldrich Chemical Co., Inc., или может быть получено по методам, хорошо известным в данной области, например, реакцией Фриделя-Крафтса. Обычно арильное производное формулы R³H подвергают взаимодействию с производным карбоновой кислоты, предпочтительно с уксусным ангидридом, в присутствии кислоты Льюиса, например хлорида алюминия. Реакцию проводят при температуре приблизительно от -20 до 20^oС, предпочтительно при 0^oС, а продолжительность реакции составляет приблизительно от 5 мин до 3 ч, предпочтительно 20 мин. Продукт в виде ациларильного производного формулы (9) выделяют общепринятыми методами и предпочтительно очищают хроматографией.

Ациларильное производное формулы (9) подвергают взаимодействию с большим избытком сложного эфира формулы (10) в присутствии сильного основания, предпочтительно гидрида натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно 80^oС до полного вступления в реакцию соединения формулы (9). Дион формулы (11) выделяют общепринятыми методами и предпочтительно очищают хроматографией.

Получение соединений формулы I Дион формулы (11) подвергают взаимодействию с соединением формулы (2) предпочтительно в отсутствии растворителя. Реакцию проводят при температуре приблизительно 100-180^oС, предпочтительно приблизительно при 150^oС, в течение приблизительно 1-10 ч, предпочтительно в течение приблизительно 5 ч. Продукт формулы I выделяют общепринятыми способами и предпочтительно очищают хроматографией.

Альтернативный способ получения соединений формулы I, в которых R¹ обозначает водород, из ациларильных производных формулы (9) приведен ниже на реакционной схеме VI (см. в конце описания).

Ациларильное производное формулы (9) подвергают взаимодействию с трет-бутилоксибис(диметиламино) метаном (реагент Бредерека) в протонном растворителе, предпочтительно в этаноле. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно 80^oС в течение приблизительно от 12 ч до 5 дней, предпочтительно приблизительно в течение 2 дней. Соединение формулы (13) выделяют общепринятыми способами и предпочтительно применяют в следующей реакции без дополнительной очистки.

Енон формулы (13) подвергают взаимодействию с соединением формулы (2) предпочтительно в отсутствии растворителя. Реакцию проводят при температуре приблизительно 100-180^oС, предпочтительно приблизительно при 120^oС, в течение приблизительно 5-24 ч, предпочтительно в течение приблизительно 14 ч. Продукт формулы I выделяют общепринятыми способами и предпочтительно очищают перекристаллизацией.

В другом способе получения соединений формулы I используются промежуточные продукты формулы (16), получение которых приведено на реакционной схеме VII (см. в конце описания).

Исходный кетоэфир формулы (1) имеется в продаже, например производится фирмой Aldrich Chemical Co., Inc., или может быть получен по методам, хорошо известным в данной области. Соединения формулы (14) являются коммерчески доступными или могут быть получены методами, хорошо известными в данной области.

Для получения соединений формулы (15) кетоэфир формулы (1) обрабатывают приблизительно 2 молярными эквивалентами производного изотиомочевины формулы (14) в водном растворе, содержащем избыточное количество неорганического основания, предпочтительно карбоната натрия. Реакцию проводят в интервале температур приблизительно от 5 до 60^oС, предпочтительно приблизительно при 25^oС, в течение приблизительно 10-100 ч, предпочтительно в течение 60 ч. Продукт формулы (15), 4-гидрокси-2-метилтиопиримидиновое производное, выделяют общепринятыми методами и предпочтительно подвергают взаимодействию на следующей стадии без дополнительной очистки.

4-гидрокси-2-метилтиопиримидиновое производное формулы (15) подвергают взаимодействию с соответствующим 4-хлорсодержащим соединением формулы (16) в условиях, аналогичных описанным выше для получения соединений формулы (4) на реакционной схеме I. Продукт формулы (16), 4-хлор-2-метилтиопиримидиновое производное, выделяют общепринятыми методами.

Один из методов превращения соединения формулы (16) в соединение формулы I приведен на реакционной схеме VIII (см. в конце описания).

На первой стадии соединения формулы (17) могут быть получены следующим образом.

6-[(низш.)алкил или (низш.)алкилокси]-2-метилтиопиримидиновое соединение формулы (16) в безводном растворителе, представляющем собой простой эфир, предпочтительно в тетрагидрофуране, подвергают взаимодействию с избыточным количеством замедляющего реакцию основания, предпочтительно диизопропиламида лития, в безводном растворителе, представляющем собой простой эфир, предпочтительно в тетрагидрофуране, в интервале температур приблизительно от -90 до 10^oС, предпочтительно приблизительно при -70^oС, в течение приблизительно 30 мин. Добавляют избыток бромарильного производного формулы (6) и реакционной смеси дают нагреться до температуры окружающей среды. Затем выделяют продукт формулы (17), 2-метилтиопиримидиновое соединение формулы (17), и очищают общепринятыми методами, предпочтительно хроматографией.

Альтернативно этому, используя способ, приведенный на реакционной схеме III, соединение формулы (16) может быть подвергнуто взаимодействию с соединением формулы (7) с получением соединения формулы (17).

На второй стадии соединения формулы (18) могут быть получены следующим образом.

2-метилтиопиримидиновое производное формулы (17) подвергают взаимодействию приблизительно с 1-4 молярными эквивалентами, предпочтительно приблизительно с 2 молярными эквивалентами, сильного окислителя, например мета-хлорпербензойной кислоты. Реакцию проводят в инертном растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, в интервале температур приблизительно от 0 до 50^oС, предпочтительно приблизительно при 25^oС, в течение приблизительно 1-30 ч, предпочтительно в течение приблизительно 16 ч. Продукт формулы (18), 2-метилсульфонилпиримидиновое производное, выделяют общепринятыми методами.

На третьей стадии соединения формулы I могут быть получены следующим образом.

2-метилсульфонилпиримидиновое производное формулы (18) подвергают взаимодействию с избытком первичного или вторичного амина в приемлемом растворителе, например в этаноле. Реакцию проводят в интервале температур приблизительно от 10 до 100^oС, предпочтительно при 45^oС, в течение приблизительно 1-10 ч, предпочтительно в течение 6 ч. Продукт, соединение формулы I, выделяют и очищают общепринятыми методами.

Разнообразные пути получения соединений формулы I приведены на реакционной схеме IX (см. в конце описания).

Соединения формулы I, в которых R¹ обозначает хлор, могут быть получены из соединений формулы I, в которых R¹ обозначает гидроксигруппу, способом, аналогичным описанному выше для стадии 2 на реакционной схеме I.

Альтернативно этому соединения формулы I, в которых R¹ обозначает хлор, могут быть получены из соединений формулы (4), в которых R¹ обозначает хлор (т. е. 4,6-дихлорпиримидиновых производных), взаимодействием дихлорсодержащего производного способом, аналогичным приведенному выше на реакционных схемах II или III.

Соединение формулы I, в котором R¹ обозначает хлор, подвергают взаимодействию с первичным или вторичным амином формулы R⁶R⁷NH, где R⁶ обозначает водород или (низш.)алкил, а R⁷ обозначает (низш.)алкил, в протонном растворителе с высокой температурой кипения, предпочтительно в этиленгликоле. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно 100^oС, а продолжительность реакции составляет приблизительно от 12 ч до 5 дней, предпочтительно приблизительно 2 дня. Соединение формулы I, в котором R¹ обозначает -NR⁶R⁷, выделяют общепринятыми методами.

Соединение формулы I, в котором R¹ обозначает хлор, подвергают каталитическому восстановлению водородом в присутствии палладиевого или платинового катализатора, предпочтительно палладия на угольном носителе. Реакцию проводят в протонном растворителе, предпочтительно в метаноле или этаноле, в присутствии сильного основания, предпочтительно водного гидроксида натрия. Реакцию предпочтительно проводят при температуре приблизительно 10-40^oС, предпочтительно приблизительно при комнатной температуре, при давлении приблизительно 1 атм до завершения восстановления, в течение приблизительно 1 ч. Соединение формулы I, в котором R¹ обозначает водород, выделяют общепринятыми методами.

Получение соединений формулы I, в которых R¹ обозначает тиоалкоксигруппу, приведено на реакционной схеме X (см. в конце описания).

Ациларильное производное формулы (9), которое является коммерчески доступным, например производится фирмой Aldrich Chemical Co., Inc., или может быть получено по методам, хорошо известным в данной области, смешива