Диарилметилиденфурановые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Диарилметилиденфурановые производные, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к диарилметилиденфурановым производным формулы I, в которой циклы А и В означают независимо фенил, нафтил, производнoе гетероцикла с 5-6 звеньями и с 1-4 гетероатомами, производное насыщенного углеводородного цикла с 3-7 атомами углерода, по меньшей мере, один из заместителей X₁, X₂, Y₁ или Y₂ обязательно означает группу -S(O)_nR, в которой n - целое число 0, 1 или 2; R - низший алкил с 1 -6 атомами углерода, группу -SO₂NH₂ и находится в пара-положении, остальные означают независимо атом водорода, атом галогена, низший алкил с 1-6 атомами углерода, трифторметил, низший О-алкил с 1-6 атомами углерода или Х₁ и Х₂ или Y₁ и Y₂ означают группу метилендиокси, R₁, R₂, R₃ и R₄ означают независимо атом водорода, атом галогена, низший алкил с 1-6 атомами углерода, низший галогеналкил с 1-6 атомами углерода, ароматический радикал, выбираемый из группы, включающей фенил, нафтил, тиенил, фурил или пиридил, или R₁, R₂ или R₃, R₄ означают атом кислорода, которые обладают противовоспалительным и болеутоляющими свойствами, а также к способу получения фармацевтической композиции на их основе. Технический результат - новые соединения, используемые в медицине. 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 3 табл.

Настоящее изобретение относится к диарилметилиденфурановым производным общей формулы (I) в качестве новых продуктов.

Один из путей биотрансформации арахидоновой кислоты - это циклооксигеназа, с ее помощью арахидоновую кислоту превращают в PGG2, затем в PGH. Последние работы по клонированию и секвенированию циклооксигеназы позволили выявить у многих видов и, в частности, у человека, два изофермента СОХ-1 и СОХ-2. Первый из вышеназванных - это конститутивный фермент, экспрессируемый в большинстве тканей, тогда как второй, экспрессируемый в некоторых тканях, таких как головной мозг, индуцируется в большинстве своем рядом веществ, в частности цитокинами и медиаторами, продуцируемыми в процессе развития воспалительных реакций. Каждый из этих ферментов имеет свою определенную роль, и ингибирование СОХ-1 или СОХ-2 будет вызывать неодинаковые последствия. Ингибирование СОХ-1 вызовет уменьшение простагландинов, участвующих в гомеостазе, что может привести к побочным эффектам. Ингибирование СОХ-2 вызовет уменьшение простагландинов, продуцируемых в процессе воспаления. Следовательно, селективное ингибирование СОХ-2 позволит получить хороший толерантный противовоспалительный агент.

Рассматриваемые в данном изобретении соединения позволяют получить такое селективное ингибирование. Следовательно, соединения, о которых идет речь, представляют очень большой интерес для фармакологии в связи с тем, что они наделены противовоспалительными и болеутоляющими свойствами, прекрасно переносимыми организмом на уровне желудка. В частности, они будут использоваться при лечении воспалительных процессов и при снятии боли.

Например, их можно использовать при лечении артрита, а именно ревматоидного артрита, спондилоартрита, подагрического артрита, остеоартрита, юношеского артрита, аутоиммунных болезней, красной волчанки. Они могут быть использованы также при лечении бронхиальной астмы, дисменорей, тендинитов, бурситов, дерматологических воспалений, таких как псориаз, экзема, ожоги, дерматиты, при лечении желудочно-кишечных заболеваний, болезни Крона, гастритов, язвенных колитов, для профилактики раковых заболеваний, в частности аденокарциномы ободочной кишки, для профилактики нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера, для профилактики внезапных мозговых ударов, эпилепсии и для профилактики преждевременных маточных родов.

Болеутоляющие свойства этих соединений позволяют их использовать при всех болевых симптомах, а именно при лечении мускульных, суставных или нервных болей, зубной боли, опоясывающего лишая и мигреней, при лечении ревматических заболеваний, болей ракового происхождения, а также в качестве дополнительного лечения при инфекционных заболеваниях и при лихорадке.

Настоящее изобретение относится также к способу получения названных продуктов и их применению в терапии.

Некоторые производные описаны в литературе как обладающие селективными ингибирующими свойствами циклооксигеназы-2.

Например, можно назвать соединения, описанные в заявках: WO 9500501 A (Merck Frosst Canada Inc.) WO 9415932 A (G.D.Searle et Co.) WO 9608482 A (Merck et Co. Inc.) Большинство соединений, описанных в указанных заявках в качестве селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, - это производные гетероциклов с 5 атомами, замещенных двумя ароматическими кольцами, непосредственно связанными с гетероциклом и расположенными на двух углеродах, примыкающих к этому гетероциклу.

Заявительница неожиданно обнаружила, что производные, несущие оба ароматических кольца на одном и том же углероде, причем эти ароматические кольца связаны с гетероциклом не непосредственно, а через двойную связь, обладают значительными селективными ингибиторными свойствами циклооксигеназы-2.

Эти диарилметилиденфурановые производные отличаются тем, что они отвечают общей формуле (I) в которой циклы А и В означают независимо: - фенильный радикал - нафтильный радикал, - производное гетероцикла с 5-6 звеньями, включающее один гетероатом, - производное насыщенного углеводородного цикла с 3-7 атомами углерода, - по меньшей мере один из заместителей X₁, X₂, Y₁ или Y₂ обязательно означает: - группу -S(O)_nR, в которой n - целое число 0, 1 или 2, a R - низший алкил с 1-6 атомами углерода, - группу - SO₂NH₂; и находится в пара-положении, другие означают независимо - атом водорода, - атом галогена, - низший алкил с 1-6 атомами углерода, - трифторметил, - низший 0-алкил с 1-6 атомами углерода или X₁ и X₂, или Y₁ и Y₂ обязательно означают группу метилендиокси, R₁, R₂, R₃ и R₄ означают независимо - атом водорода, - атом галогена, - низший алкил с 1-6 атомами углерода, - низший галогеноалкил с 1-6 атомами углерода, - ароматический радикал, выбираемый из группы, содержащей фенил, нафтил, тиенил, фурил или пиридил, или R₁, R₂ или R₃, R₄ означают атом кислорода.

В описании и формуле изобретения под низшим алкилом подразумевают линейную или разветвленную углеводородную цепь с 1-6 атомами углерода. Низший алкил, например, это метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил.

Под галогеном подразумевают атом хлора, брома, йода или фтора.

Под насыщенным углеводородным циклом, имеющим от 3 до 7 атомов углерода, подразумевают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан или циклогептан.

Под производным гетероцикла подразумевают все ароматические циклы, содержащие в кольце гетероатом: азот, кислород или серу.

Среди этих циклов особенно предпочтительны пиридин, фуран, тиофен, а также пиррол, имидазол, пиразол, пиразин, пиримидин, пиридазин, оксазол, окосадиазол, тиазол, тиадиазол.

Вышеназванные производные формулы (I) могут представлять собой центры асимметрии и/или могут быть в виде производных цис или транс. Изобретение охватывает смеси рацемические, смеси соединений цис и транс, но также оптически активные продукты, производные цис и производные транс, взятые отдельно. Получение этих чистых продуктов осуществляют согласно известным специалистам методикам, в частности, с помощью хроматографии на хиральных колонках, когда речь идет об оптических изомерах. В некоторых случаях это разделение можно осуществлять путем простой рекристаллизации. Оно может быть выполнено либо на конечном продукте, либо на промежуточном соединении синтеза, причем в этом случае продолжение синтеза будет соответствовать стереохимии молекулы промежуточного соединения.

Предпочтительно, производные по изобретению - это производные вышеназванной формулы (I), в которой: Циклы А и В означают независимо радикал: - фенил, - нафтил, - пиридил, - фурил, - тиенил, - циклогексил, по меньшей мере один из заместителей X₁, Х₂, Y₁ или Y₂ обязательно означает группу SСН₃, SО₂СН₃ или SO₂NH₂, другие означают независимо: - атом водорода, - атом галогена, - низший алкил с 1-6 атомами углерода, - трифторметил, - низший O-алкил с 1-6 атомами углерода R₁, R₂ означают атом кислорода, R₃, R₄ означают независимо атом водорода или низший алкил с 1-6 атомами углерода.

Предпочтительно, в рамках настоящего изобретения используют соединение формулы (I), в которой выполнено по меньшей мере одно из следующих условий: - цикл В означает фенил, - X₁ - группа 4-SО₂СН₃ или группа 4-SO₂NH₂, - X₂ - атом водорода, - цикл А - это фенил или пиридил, - Y₁ - атом фтора, атом хлора или метил, - Y₂ - атом водорода, атом фтора или атом хлора, - R₁,R₂ - атом кислорода, - R₃ - атом водорода, - R₄ - атом водорода.

Особенно предпочтительные соединения по изобретению - это производные формулы (Е)-3-[1-(4-фторфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден] дигидрофуран-2-он (Z)-3-[1-(4-хлорфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден] дигидрофуран-2-он (Z)-3-[1-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)-метилиден] дигидрофуран-2-он, (Z)-3-[1-(6-хлорпиридин-3-ил)-1-(4-метансульфонилфенил) метилиден] дигидрофуран-2-он, (Z)-4-[(4-хлорфенил)-(2-оксодигидрофуран-3-илиден)метил] бензолсульфонамид (Z)-4-[(3-фтор-4-метилфенил)-(2-оксодигидрофуран-3-илиден)метил] бензолсульфонамид Согласно изобретению соединения формулы (I) могут быть синтезированы следующим образом: С помощью реакции Фриделя-Крафтса хлорангидрида кислоты формулы (II) в которой A, Y₁ и Y₂ определены выше с тиоанизолом, получают кетон формулы (III) в которой A, Y₁ и Y₂ имеют вышеназванные значения.

Этот кетон может быть получен также с помощью реакции Гриньяра: реакция магнийсодержащего бромароматического производного, которое может быть замещено на пара-метилтиобензонитриле.

Обрабатывая этот кетон окислителем, например метахлорпербензойной кислотой, перборатом натрия или перекисью водорода в присутствии каталитического количества солей молибдена, получают производное формулы (IV): в которой А, Y₁ и Y₂ имеют вышеназванные значения.

Обрабатывая производное формулы (IV) с помощью реакции Реформатского, модифицированной бромбутиролактоном формулы (V) в которой R₃ и R₄ имеют вышеназванные значения, в присутствии магния и небольшого количества метилиодида, чтобы инициировать реакцию, получают производные формулы (VI): в которой A, Y₁, Y₂, R₃ и R₄ имеют вышеназванные значения.

Дегидратируя производные формулы (VI) путем нагревания в толуоле, например в присутствии паратолуолсульфоновой кислоты, или путем обработки трифторуксусным ангидридом в трифторуксусной кислоте, получают соединения формулы (I): в которой В - это фенильное кольцо, X₁ - группа 4-SО₂СН₃, Х₂ - атом водорода, R₁, R₂ - атом кислорода, a A, Y₁, Y₂, R₃ и R₄ имеют вышеназванные значения.

Один из вариантов выполнения состоит в том, что продукт формулы (III) обрабатывают либо производным формулы (V) согласно методике, идентичной реакции Реформатского, модифицированной присутствием магния и метилиодида для инициирования реакции, либо лактонами формулы (V') в которой R₃ и R₄ имеют вышеназванные значения, в присутствии бромида N, N-диэтиламиномагния, полученного путем воздействия N,N-диэтиламина на бромид этилмагния, согласно информационной ссылке: K.Sisido, H.Nozaki, O.Kurihara J.Am. Chem. Soc., 74, 6254 (1952), чтобы получить либо уже дегидратированные соединения формулы (I), либо соединения формулы (VI') в которой A, Y₁, Y₂, R₃ и R₄ имеют вышеназванные значения.

Тогда соединения формулы (VI') дегидратируют с помощью трифторуксусного ангидрида и трифторуксусной кислоты, чтобы получить соединения формулы (I): в которой В - фенильное кольцо, X₁ - группа 4-SСН₃, Х₂ - атом водорода, R₁, R₂ - атом кислорода, a A, Y₁, Y₂, R₃ и R₄ имеют вышеназванные значения.

Обработка таким образом полученного соединения с помощью метахлорпербензойной кислоты или другого окислителя, например NаВО₃, 4Н₂О, приведет, в зависимости от использованного количества окислителя, к соединениям формулы (I) в которой В - фенильное кольцо, X₁ - группа 4-SОСН₃ для одного эквивалента окислителя или группа 4-SО₂СН₃ для двух эквивалентов окислителя, Х₂ - атом водорода, R₁, R₂ - атом кислорода, а А, Y₁, Y₂, R₃ и R₄ имеют вышеназванные значения.

Другой вариант получения соединений формулы (I) состоит в том, что обрабатывают кетон формулы (III) с помощью этилсукцината согласно реакции Штоббе в трет-бутаноле в присутствии трет-бутилата натрия или калия, чтобы получить соединения формулы (VII) в которой A, Y₁ и Y₂ имеют вышеназванные значения.

Селективное восстановление сложного эфира, например, в боргидриде кальция, полученном in situ из боргидрида калия и хлорида кальция в этаноле, или в диэтилдигидроалюминате натрия в этиловом эфире, приводит после лактонизации полученных оксикислот, к производным формулы (VIII).

в которой А, Y₁ и Y₂ имеют вышеназванные значения.

Производные формулы (VIII) могут быть оксидированы вышеописанным способом, при этом группа SСН₃ превращается в группу SОСН₃ или SО₂СН₃ в зависимости от использованного количества окислителя, чтобы получить соединения формулы (I) в которой В - фенильное кольцо, X₁ - группа 4-SОСН₃ или группа 4-SO₂СН₃, Х₂, R₁ и R₂ - атом водорода, R₃, R₄ - атом кислорода, a A, Y₁, Y₂ имеют вышеназванные значения.

Восстановление производных формулы (VII) с помощью двойного алюмогидрида лития, например, в тетрагидрофуране приводит к получению диодов формулы (IX) в которой A, Y₁, Y₂ имеют вышеназванные значения.

Дегидратация этих диодов с помощью серной кислоты или путем кипячения толуола с обратным холодильником в присутствии паратолуолсульфоновой кислоты с прибором Дина Старка позволяет получить соединения формулы (I) в которой A, Y₁ и Y₂ имеют вышеназванные значения, В - фенильное кольцо, X₁ - группа 4-SСН₃, Х₂, R₁, R₂, R₃, R₄ означают атом водорода.

Обработав эти производные окислителем так, как описано выше, получают соответствующие производные, в которых X₁ означает группу 4-SОСН₃ или группу 4-SO₂СН₃, в зависимости от использованного количества окислителя.

Можно использовать и другие варианты получения соединений формулы I.

Реакция кетонов, соединений формулы (IV) с этилсукцинатом согласно реакции Штоббе, проводимая в трет-бутаноле в присутствии трет-бутилата натрия или калия, приводит, например, к получению соединений формулы (X): в которой А, Y₁ и Y₂ имеют вышеназванные значения.

В данном случае селективное восстановление кислотной функции с помощью борана или комплексного соединения боран/метилсульфид в тетрагидрофуране или этиловом эфире приводит к получению сложных эфиров, содержащих спиртовую группу формулы (XI): в которой A, Y₁ и y₂ имеют вышеназванные значения.

Эти сложные эфиры, содержащие спиртовую группу формулы (XI), или соответствующие кислоты, содержащие спиртовую группу, полученные путем гидролиза сложного эфира гидроксидом натрия в этаноле при кипячении с обратным холодильником, циклизуют путем нагревания в ароматическом растворителе, таком как толуол, например, в присутствии паратолуолсульфоновой кислоты, чтобы получить соединения формулы (I): в которой A, Y₁, Y₂ имеют вышеназванные значения, В - фенильное ядро, X₁ - группа 4-SO₂СН₃, Х₂, R₃ и R₄ означают атом водорода, a R₁, R₂ - атом кислорода.

Соединения формулы (XII), в которой A, Y₁, Y₂ имеют вышеназванные значения, можно получить согласно реакционной схеме, в которой Ph означает группу фенил, a Z означает радикал МgВr, когда А - это фенил, и радикал Li, когда А - это пиридил.

Еще один вариант состоит в получении диарилкетона (В), используемого в предшествующей реакционной схеме, путем воздействия бензилмеркаптана PhCh₂SH на фтордиарилкетон в диметилформамиде в присутствии гидрида натрия или карбоната натрия: Соединения формулы (XII) обрабатывают как соединения формулы (X), чтобы получить соединения формулы (I): в которой В - фенильное кольцо, X1 - группа 4-SO₂NHt-Bu, Х₂, R₃ и R₄ - атом водорода, R₁, R₂ - атом кислорода, a A, Y₁ и Y₂ имеют вышеназванные значения.

Обрабатывая эти производные сильной кислотой, например концентрированной серной кислотой, трифторуксусной кислотой или путем нагревания в толуоле в присутствии паратолуолсульфоновой кислоты, получают соединения формулы (I), в которой В - фенильное кольцо, X₁ - группа 4-SO₂NH₂, Х₂, R₃ и R₄ - атом водорода, R₁, R₂ - атом кислорода, а А, Y₁ и Y₂ имеют вышеназванные значения.

Вышеназванные соединения формулы (I) являются ингибиторами циклооксигеназы-2 и обладают хорошей противовоспалительной и болеутоляющей активностью наряду с отличной толерантностью, в частности желудочной.

Благодаря таким свойствам они могут применяться в терапии. Поэтому объектом настоящего изобретения в качестве медикаментов являются продукты, определенные вышеназванной формулой (I).

Объектом изобретения является также фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она включает в себя фармацевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного указанного выше соединения формулы (I) при необходимости включенного в эксципиент, связующее вещество или фармацевтически приемлемый носитель.

Эти композиции могут быть назначены для применения пероральным, ректальным, парентеральным путем, чреcкожным, окулярным, назальным или аурикулярным путем.

Они могут быть твердыми или жидкими и могут представлять собой все фармацевтические формы, используемые в настоящее время в медицине, например таблетки простые и дражированные, желатиновые капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, чреcкожные системы, примочки для глаз, аэрозоли и спреи и ушные капли. Методы их получения обычны и известны. Активное начало, состоящее из фармацевтически эффективного количества, по меньшей мере, одного указанного выше соединения формулы (I), может быть включено в используемые в этих фармацевтических композициях эксципиенты. Это могут быть тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, поливидон, производные целлюлозы, масло какао, полусинтетические триглицериды, водные или неводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, гликоли, различные смачивающие вещества, диспергаторы или эмульгаторы, силиконовые гели, некоторые полимеры и сополимеры, консерванты, ароматизаторы и красители.

Изобретение рассматривает также фармацевтическую композицию с противовоспалительным и болеутоляющим действием, оказывающую, в частности, благоприятный эффект при лечении воспалительных процессов и боли, отличающуюся тем, что она включает фармацевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения указанной формулы (I), введенного в эксципиент, связующее вещество или фармацевтически приемлемый носитель. Согласно способу выполнения, получают фармацевтическую композицию с противовоспалительным и болеутоляющим действием, позволяющим, в частности, благополучно лечить различные воспаления и боли.

Согласно одному варианту выполнения получают композицию, сформулированную в виде желатиновых капсул или таблеток с дозировкой от 1 мг до 1000 мг, или в виде препаратов для инъекций с дозировкой от 0,1 мг до 500 мг. Можно также использовать формулирования в виде свечей, мазей, кремов, гелей, аэрозольных препаратов, чрескожных препаратов или пластырей.

Изобретение относится также к способу терапевтического лечения млекопитающих, отличающемуся тем, что данному млекопитающему назначают терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного соединения вышеназванной формулы (I). Согласно одному варианту осуществления этого способа соединение формулы (I), либо одно, либо вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, формулируют в желатиновых капсулах или в таблетках с дозировкой от 1 мг до 1000 мг для перорального приема, или в виде инжектируемых препаратов с дозировкой от 0,1 мг до 500 мг, или в виде свечей, мазей, кремов, гелей или аэрозолей.

Этот способ позволяет, в частности, благополучно лечить воспалительные процессы и боли.

При терапевтическом лечении человека и животного соединения формулы (I) могут быть назначены одни или в сочетании с физиологически приемлемым эксципиентом в какой угодно фармацевтической форме, в частности оральным путем в виде желатиновых капсул или таблеток или парентерально в виде растворов для инъекций. Могут быть рассмотрены и другие виды назначения, такие как свечи, мази, кремы, гели и аэрозольные препараты.

Из фармакологических испытаний, представленных в конце описания, видно, что при лечении человека с вышеуказанными показаниями соединения согласно изобретению могут быть назначены в виде желатиновых капсул или таблеток с дозировкой от 1 мг до 1000 мг для перорального приема или в виде препаратов для инъекций с дозировкой от 0,1 мг до 500 мг за один или несколько раз в день для взрослого человека весом 60-70 кг для приема парентеральным путем.

При лечении животных дневная используемая доза составляет от 0,1 мг до 100 мг на килограмм.

Другие характеристики и преимущества изобретения станут более понятны при чтении нижеследующих примеров, которые не ограничивают изобретение, а приведены в качестве иллюстрации.

ПРИМЕР 1 4-фтор-4'-метилтиобензофенон Формула (III): А=фенил, Y₁=4-F, Y₂=H К раствору из 70 г (0,564 моль) тиоанизола и 90,2 г (0,654 моль) 4-фторбензолхлорида в 500 мл дихлорметана добавляют порционно 86,4 г трихлорида алюминия при температуре от 0^oС до 5^oС. После окончания добавления смесь доводят до комнатной температуры, затем нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения реакционную среду сливают на смесь лед/разбавленная соляная кислота, а органическую фазу декантируют, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, чтобы получить осадок, который кристаллизуется в изопропиловом эфире и дает 118 г 4-фтор-4'-метилтиобензофенона с точкой плавления 88^oС.

ПРИМЕР 2 4-фтор-4'-метансульфонилбензофенон Формула (IV): А= фенил, Y₁=4-F, Y₂=H К раствору из 25 г (0,1015 моля) 4-фтор-4'-метилтиобензофенона, полученного в примере 1, в 350 мл дихлорметана добавляют порционно 87 г 70%-ного водного раствора 3-хлорпербензойной кислоты при температуре от 0^oС до 5^oС. Затем смесь перемешивают при 0^oС в течение 30 минут, затем доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 часов 30 минут. Полученный осадок центрифугируют и промывают в разбавленном растворе гидроокиси натрия, затем растворяют в дихлорметане. Полученную органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, чтобы получить масло, которое кристаллизуется в изопропиловом эфире и дает 24,6 г 4-фтор-4'-метансульфонилбензофенона с точкой плавления 136^oС.

ПРИМЕР 3 3-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-1-(4-метансульфонилфенил)метил]дигидрофуран-2-он Формула (IV): А=фенил, Y₁=4-F, Y₂=H, R₃=R₄=H Стружку магния (3,5 г) покрывают безводным тетрагидрофураном и добавляют несколько капель иодметана. Как только реакция началась, добавляют по каплям смесь из 24,6 г 4-фторо-4'-метансульфонилбензофенона и 8,1 мл -бром--бутирлактона 250 мл безводного тетрагидрофурана, чтобы поддерживать легкий рефлюкс. По окончании добавления реакционную среду охлаждают, затем сливают на смесь лед/10% водный раствор серной кислоты. Органическую фазу экстрагируют в тетрагидрофуране и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученный осадок хроматографируют на силикагеле при элюировании смеси дихлорметан/ацетон (9/1), чтобы получить 7 г 3-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-1-(4-метансульфонилфенил)метил] дигидрофуран-2-она в виде бежевого аморфного порошка, используемого таким, как есть, в дальнейшем.

ПРИМЕР 4 (Е)-3-[1-(4-фторфенид)-1-(4-метансульфонил фенил)-метилиден] дигидрофуран-2-он Изомер (Е): Формула (I): А=В=фенил, Y₁=4=F, X₂=Y₂=H, X₁=4-SO₂CH₃, R₁, R₂=0, R₃=R₄=H.

К раствору из 7 г 3-[1-(4-фторфенил)-1-гидрокси-1-(4-метансульфонилфенил)метил] дигидрофуран-2-она, полученного в примере 3, в 100 мл толуола добавляют несколько мг 4-толуолсульфоновой кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 часов с помощью прибора Дина-Старка. Растворитель затем упаривают досуха в вакууме и осадок хроматографируют при элюировании смеси дихлорметан/ацетон (9/1), чтобы получить масло, которое элюируют трет-бутилметилэфиром, чтобы получить 2,9 г (Е)-3-[1-(4-фторфенил)-1- (4-метансульфонилфенил)метилиден] дигидрофуран-2-она (второй элюированный продукт) в виде кристаллов с точкой плавления 187-9^oС. Рекуперируют 1,5 г (Z)-3-[1-(4-фторфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден]дигидрофуран-2-она (первый элюированный продукт) в виде кристаллов с точкой плавления 157-158^oС.

ПРИМЕР 5 4-хдор-4'-метидтиобензофенон Формула (III): А=фенил, Y₁=4-Cl, Y₂=H.

Получают согласно способу примера 1.

Кристаллы с точкой плавления 134^oС.

ПРИМЕР 6 3-[1-(4-(хлорфенил)-1-гидрокси-1-(4-метилтиофенил)метил] -дигидрофуран-2-он Формула (VI'): А=фенил, Y₁=4-Cl, Y₂=H, R₃=R₄=Н К 5,9 г магниевой стружки, покрытой безводным тетрагидрофураном, добавляют несколько капель иодметана. Как только реакция начинается, добавляют по капле смесь из 17 г 4-хлор-4'-метилтиобензофенона и 12,6 мл -бром--бутирлактона в 300 мл безводного тетрагидрофурана, чтобы поддерживать легкий рефлюкс. После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа 30 минут, затем охлаждают в ледяной бане. Затем добавляют насыщенный раствор хлорида аммония и смесь перемешивают, затем декантируют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, чтобы получить масляный остаток, который после хроматографии на силикагеле при элюировании дихлорметаном дает 8,5 г 3-[1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-1-(4-метилтиофенил)метил] дигидрофуран-2-она в виде масла, используемого в дальнейшем в неочищенном виде.

ПРИМЕР 7 3-[1-(4-хлорфенил)-1-(4-метилтиофенил)мети-лиден]дигидрофуран-2-он Формула (I): А=В=фенил, Y₁=4-Cl, Y₂=X₁=H, Х₂=4-SСН₃, R₁, R₂=0, R₃=R₄=Н К раствору из 8,6 г 3-[ 1-(4-хлорфенил)-1-гидрокси-1-(4-метилтиофенил)метил]дигидрофуран-2-она, полученного в примере 6, в 100 мл дихлорметана 5,2 г трифторуксусного ангидрида и 3,8 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, затем разбавляют водой и декантируют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, чтобы получить 7,5 г 3-[1-(4-[хлорфенил)-1-(4-метилтиофенил)метилиден] дигидрофуран-2-она в виде масла, используемого таким, как есть, в дальнейшем.

ПРИМЕР 8 (Z)-3-[1-(4-хлорфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден]-дигидрофуран-2-он Изомер (Z): Формула (I): А=В=фенил, Y₁=4=Cl, Y₂=X₁=H, Х₂=4-SС₂СН₃, R₁, R₂=0, R₃=R₄=Н.

К раствору из 9,5 г 3-[1-(4-хлорфенил)-1- (4-метилтиофенил)метилиден] дигидрофуран-2-она, полученного в примере 7, в 120 мл уксусной кислоты добавляют 11 г тригидрированного пербората натрия. Смесь нагревают при 40-50^oС в течение 5 часов, затем охлаждают. Образованные кристаллы центрифугируют, промывают водой, затем хроматографируют на силикагеле при элюировании смеси дихлорметан/ацетон (99/1), чтобы получить 4,1 г (Z)-3-[1-(4-хлорфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден] дигидрофуран-2-она в виде кристаллов с точкой плавления 197-199^oС.

Выделение второго элюированного продукта позволяет получить 2,5 г (Е)-3-[1-(4-хлорфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)-метилиден] дигидрофуран-2-она в виде кристаллов с точкой плавления 211-212^oС.

ПРИМЕР 9 4-фтор-4'-метилтиобензофенон Формула (III): А=фенил, Y₁=4-F, Y₂=H.

Получают согласно способу примера 1.

Кристаллы с точкой плавления 76^oС.

ПРИМЕР 10 4-фтор-4'-метансульфонилбензофенон Формула (IV): А=фенил, Y₁=3-F, Y₂=H.

Получают согласно способу примера 2.

Кристаллы с точкой плавления 106^oС.

ПРИМЕР 11 3-этоксикарбонил-4-(3-фторфенил)-4-(4-метансульфонилфенил)-3-бутеновая кислота Формула (X): А=фенил, Y₁=3-F, Y₂=H К раствору 15,7 г (0,140 моля) трет-бутилата калия в 100 мл трет-бутанола добавляют порционно 35,5 г (0,1275 моля) 4-фтор-4'-метансульфонилбензофенона, полученного в примере 10. Смесь перемешивают и быстро по каплям добавляют 32 мл (0,191 моля) этилсукцината. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, охлаждают и добавляют в нее воду и 1N соляную кислоту, чтобы получить рН, равный 1, затем экстрагируют в трет-бутилметилэфире. Органическую фазу обрабатывают 2% раствором гидроксида калия и смесь декантируют. Водную фазу подкисляют 1N соляной кислотой, затем экстрагируют в трет-бутилметилэфире. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, чтобы получить 39,2 г 3-этоксикарбонил-4-(3-фторфенил)-4-(4-метансульфонилфенил)-3-бутеновой кислоты в виде густого масла, используемого в таком виде в дальнейшем.

ПРИМЕР 12 3-(3-фторфенил)-3-(4-метансульфонилфенил)-2-(2-гидроксиэтил)-2-этилпропеноат Формула (XI): А=фенил, Y₁=3-F, Y₂=H.

К раствору из 31,5 г (0,0775 моля) 3-этоксикарбонил-4-(3-фторфенил)-4-(4-метансульфонилфенил)-3-бутеновой кислоты, полученной в примере 11, в 90 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по капле 15,5 мл (0,155 моля) комплекса боран/метилсульфид. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов и добавляют по капле 23,5 мл метанола. Смесь упаривают досуха в вакууме, осадок обрабатывают этилацетатом, затем обрабатывают водным раствором из 7,6 г карбоната калия. Органическую фазу декантируют, затем сушат над сульфатом магния и упаривают досуха в вакууме, чтобы получить 29,3 г 3-(3-фторфенил)-3-(4-метансульфонилфенил)-2-(2-гидроксиэтил)-2-этилпропеноата в виде вязкого масла, используемого в таком виде в дальнейшем.

ПРИМЕР 13 (Z)-3-[1-(3-фторфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден] дигидрофуран-2-он Изомер (Z): Формула (I): А=В=фенил, Y₁=3-F, X₂=Y₂=H, X₁=4-SO₂CH₃, R₁, R₂=0, R₃=R₄=Н К раствору из 29,3 г 3-(3-фторфенил)-3-(4-метансульфонилфенил) -2-(2-гидроксиэтил)-2-этилпропеноата, полученного в примере 12, в 50 мл этанола, добавляют 3,3 г гидроксида натрия в растворе в 10 мл воды и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 часов. После упаривания досуха осадок обрабатывают в воде и подкисляют 1N соляной кислотой, затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, чтобы получить маслянистый осадок. Масло растворяют в 150 мл толуола и добавляют 10 мг паратолуолсульфоновой кислоты. Смесь нагревают с обратным холодильником, и образованную воду удаляют с помощью прибора Дина Старка. После охлаждения смесь промывают водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния, выпаривают в вакууме, а осадок хроматографируют на двуокиси кремния при элюировании трет-бутилметилэфира, чтобы получить 4 г (Z)-3-[1-(3-фторфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден] дигидрофуран-2-она (второй элюированный продукт) в виде кристаллов с температурой плавления 153-154^oС.

ПРИМЕР 14 3,4-дихдор-4'-метилтиобензофенон Формула (III): А=фенил, Y₁=3-Cl, Y₂=4-Cl.

Получают согласно способу примера 1.

Кристаллы с точкой плавления 100^oС.

ПРИМЕР 15 3,4 -дихлор-4'-метансульфонилбензофенон Формула (IV): А= фенил, Y₁=3-Cl, Y₂=4-Cl.

Получают согласно способу примера 2.

Кристаллы с точкой плавления 158^oС.

ПРИМЕР 16 3-этоксикарбонил-4-(3,4-дихлорфенил)-4- (4-метансульфонилфенил)-3-бутеновая кислота Формула (X): А=фенил, Y₁=3-Cl, Y₂=4-C1.

Получают согласно способу примера 11.

Масло, используемое такое, как есть в дальнейшем.

ПРИМЕР 17 3-(3,4-дихлорфенил)-3-(4-метансульфонилфенил)-2-(2-гидроксиэтил)-2-этилпропеноат Формула (XI): А=фенил, Y₁=3-Cl, Y₂=4-С1 Получают согласно способу примера 12.

Масло, используемое в таком виде в дальнейшем.

ПРИМЕР 18 (Z)-3-[1-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метансульфонилфенил) метилиден]дигидрофуран-2-он Изомер (Z): Формула (I): А=В=фенил, Y₁=3-Cl, Y₂=4-Cl, X₂=H, X₁=4-SO₂CH₃, R₁, R₂=0, R₃=R₄=H.

Получают согласно способу примера 13.

Хроматографируют при элюировании смеси дихлорметан/ацетон (99/1), первый элюированный продукт.

Кристаллы с точкой плавления 195-197^oС.

Во время хроматографии выделение второго элюированного продукта позволяет получить изомер (Е)-3-[1-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден] дигидрофуран-2-он в виде кристаллов с точкой плавления 163-164^oС.

ПРИМЕР 19 4-хлор-4'-метилтиобензофенон Формула (III): А=фенил, Y₁=3-Cl, Y₂=H.

Получают согласно способу примера 1.

Кристаллы с точкой плавления 70^oС.

ПРИМЕР 20 4-хлор- 4'-метансульфонилбензофенон Формула (IV): А=фенил, Y₁=3-Cl, Y₂=H Получают согласно способу примера 2.

Кристаллы с точкой плавления 140^oС.

ПРИМЕР 21 3-этоксикарбонил-4-(3-хлорфенил)-4-(4-метансульфонилфенил)-3-бутеновая кислота Формула (X): А=фенил, Y₁=3-Cl, Y₂=H.

Получают согласно способу примера 11.

Масло, используемое в таком виде в дальнейшем.

ПРИМЕР 22 3-(3-хлорфенил)-3-(4-метансульфонилфенил)-2-(2-гидроксиэтил)-2-этилпропеноат Формула (XI): А=фенил, Y₁=3-Cl, Y₂=H Получают согласно способу примера 12.

Масло, используемое в таком виде в дальнейшем.

ПРИМЕР 23 (Z)-3-[1-(3-хлорфенил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден] дигидрофуран-2-он Изомер (Z): Формула (I): А=В=фенил, Y₁=3-Cl, X₂=Y₂=H, Х₁-4-SО₂СН₃, R₁, R₂=0, R₃=R₄=H.

Получают согласно способу примера 13.

Хроматографируют при элюировании смеси дихлорметан/ацетон (99/1), первый элюированный продукт.

Кристаллы с точкой плавления 147-149^oС.

Выделение второго элюированного продукта во время хроматографии позволяет получить соединение (Е)-3-[1-(3-хлорфе-нил)-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден] дигидрофуран-2-он в виде кристаллов с точкой плавления 170-172^oС.

ПРИМЕР 24 4-метилтиобензофенон Формула (III): А=фенил, Y₁=Y₂=H.

Получают согласно способу примера 1.

Кристаллы с точкой плавления 84^oС.

ПРИМЕР 25 4-метансульфонилбензофенон Формула (IV): А=фенил, Y₁=Y₂=H Получают согласно способу примера 2.

Кристаллы с точкой плавления 150^oС.

ПРИМЕР 26 3-этоксикарбонил-4-фенил-4-(4-метансульфонилфенил)-3-бутеновая кислота Формула (X ): А=фенил, Y₁=Y₂=H.

Получают согласно способу примера 11.

Масло, используемое в таком виде в дальнейшем.

ПРИМЕР 27 3-фенил-3-(4-метансульфонилфенил)-2-(2-гидроксиэтил)-2-этилпропеноат Формула (XI): А=фенил, Y₁=Y₂=H.

Получают согласно способу примера 12.

Масло, используемое такое, как есть в дальнейшем.

ПРИМЕР 28 (Е)-3-[1-фенил-1-(4-метансульфонилфенил)метилиден]-дигидрофуран-2-он Изомер (Е): формула (I): А=В=фенил, Y₁=Y₂=H, Х₂