Азольные соединения, способ их получения, противогрибковая фармацевтическая композиция и способ лечения грибковой инфекции

Азольные соединения, способ их получения, противогрибковая фармацевтическая композиция и способ лечения грибковой инфекции

Реферат

 

Описываются азольные производные общей формулы (I), где R¹ представляет: I) C_1-6 алкил, необязательно моно- или дизамещенный заместителями, выбранными из 2-тетрагидрофурила, C_1-6 ацилокси, гидрокси, C_1-6 алкоксикарбонила, бензилоксикарбонила, карбокси, C_1-6 алканоиламино, бензилокси, C_1-6 алкокси или 1,3-диоксолан-4-ила, который, в свою очередь, может быть замещен С_1-4 алкилом; или II) 1,3-диоксан-5-ил; n равно 0 или 1; R² представляет водород или C_1-6 алкил; Х представляет галоген; Y представляет галоген; Z представляет -СН₂-СН₂- или -N=CH; R⁷, когда Z представляет группу -СН₂-СН₂-, представляет собой 3-4-азотсодержащий 5-членный гетероциклический остаток, необязательно замещенный C_1-6 алкилом, который, в свою очередь, замещен C_1-6 ацилоксигруппу; когда Z представляет группу -N=CH-, R⁷ представляет C_1-6 алкоксигруппу, замещенную галогеном; противогрибковая фармацевтическая композиция и способ лечения грибковой инфекции. Соединения (I) обладают повышенной растворимостью в воде, проявляют улучшенное внутреннее поглощение, а следовательно, обладают хорошим действием при лечении грибковых заболеваний. 4 с. и 6 з.п.ф-лы, 5 табл., 2 ил.

Изобретение относится к новым азольным соединениям, обладающим противогрибковым действием, их получению и применению.

Предпосылки создания изобретения К настоящему времени известны различные азольные соединения, обладающие противогрибковым действием. Например, в публикации патента Японии Kokai Hei 6-293740 раскрывается азольное соединение, представленное формулой: где Аr представляет замещенную фенильную группу; R¹ и R², независимо, представляют атом водорода или низшую алкильную группу, или R¹ и R² могут быть объединены вместе с образованием низшей алкиленовой группы; R³ представляет группу, связанную через атом углерода; R⁴ представляет атом водорода или ацильную группу; Х представляет атом азота или метиновую группу; и Y и Z, независимо, представляют атом азота или метиновую группу, которая необязательно может быть замещена низшей алкильной группой, или его соль.

Публикация патента Японии Kokai Hei 8-104676 раскрывает соединение, представленное формулой: где Ar представляет необязательно замещенный фенил; R¹ и R², будучи одинаковыми или разными, представляют атом водорода или низшую алкильную группу, или R¹ и R² могут быть объединены вместе с образованием низшей алкиленовой группы; R³ представляет атом водорода или ацильную группу; Y представляет атом азота или метиновую группу; и А представляет необязательно замещенную насыщенную циклическую амидную группу, связанную через первый атом азота, и его соли. WO 9625410 A1 (соответствует публикации патента Японии Kokai No. Hei 9-183769) описывает соединение, представленное формулой: где Ar представляет необязательно замещенную фенильную группу; R¹ и R², одинаковые или различные, представляют атом водорода или низшую алкильную группу, или R¹ и R², могут быть объединены вместе с образованием низшей алкиленовой группы; R³ представляет атом водорода или ацильную группу; Х представляет атом азота или метиновую группу; А представляет Y=Z (Y и Z, одинаковые или разные, представляют атом азота или метиновую группу, необязательно замещенную низшей алкильной группой) или этиленовую группу, необязательно замещенную низшей алкильной группой; n представляет целое число от 0 до 2; и Az представляет необязательно замещенную азолильную группу, или его соль.

С другой стороны, в настоящее время известен ряд соединений, относящихся к мягким лекарственным средствам, которые представляют собой производные азола (имидазола, триазола) типа четвертичных солей аммония, гидролизующихся под действием ферментов и/или неферментативно. Например, о четвертичных аммониевых солях производных 1-метилимидазола сообщалось в Journal of Medical Chemistry, Vol.23, page 469, 1980 (противомикробная активность), там же Vol. 23, 566, 1980 (противоопухолевая активность), там же Vol.23, 474, 1980 (антихолинергическая активность) и там же Vol.32, 493, 1989 (активность реактивации ацетилхолинэстеразы), и эти четвертичные соли сами по себе обладают биологической активностью, и одной из их отличительных особенностей является то, что гидролиз их протекает быстро. С другой стороны, о производных азольных соединений типа четвертичных солей аммония в качестве пролекарственного средства сообщалось только в Pharmaceutical Research, Vol.9, page 372, 1992 (противоглаукомное лекарственное средство) и в Entomologia Experimentalis et Aplicata, Vol.44, page 295, 1987 (инсектицид). Кроме того, пример применения в качестве синтетического промежуточного соединения производного имидазола типа четвертичной соли аммония, где используется его способность легко гидролизоваться, описан в Journal of Chemical Society, Perkin I, page 1341, 1979 и в New Journal of Chemistry, Vol.16, page 107, 1992. Более того, ряд производных типа четвертичных солей аммония описан в патентах США 4061722 и 4160099. Однако ранее не были известны ферментативно и/или неферментативно гидролизующиеся производные азольных соединений типа четвертичных солей, обладающие противогрибковой активностью.

Обращаясь к азоловым соединениям, обладающим вышеуказанной противогрибковой активностью, следует отметить, что их растворимость в воде для применения в качестве инъекционных препаратов не всегда является достаточной, и трудно сказать, достаточна ли для проявления высокого терапевтического эффекта их всасывание внутри организма. Следовательно, было бы желательно повышение водорастворимости и всасывания внутри организма.

Подробное изложение изобретения При данных обстоятельствах авторы настоящего изобретения проводили интенсивные исследования. В результате авторами настоящей заявки установлено, что производное, полученное путем кватернизации атомов азота, содержащихся в lH-имидазол-1-ильной группе или 1Н-1,2,4-триазол-1-ильной группе азольных соединений, обладает повышенной растворимостью в воде и гидролизуется ферментативно и/или неферментативно, давая соединение, имеющее 1Н-имидазол-1-ильную группу или 1H-1,2,4-триазольную группу и обладающее противогрибковой активностью. Таким образом, настоящее изобретение осуществлено на основе этих результатов.

А именно, настоящее изобретение относится к кватернизированному азотсодержащему имидазол-1-ильному или 1,2,4-триазол-1-ильному соединению, в котором один из атомов азота, составляющих азольное кольцо, кватернизирован заместителем, способным отщепляться in vivo, и при отщеплении заместителя исходное соединение превращается в противогрибковое азольное соединение; к способу его получения и к фармацевтической композиции, содержащей соединение.

Вышеуказанное "кватернизированное азотсодержащее имидазол-1-ильное или 1,2,4-триазол-1-ильное соединение, в котором один из атомов азота, составляющих азольное кольцо, кватернизирован заместителем, способным отщепляться in vivo, и при отщеплении заместителя исходное соединение преобразуется в противогрибковое азольное соединение [далее, иногда, называемое соединением (I)] " представляет собой соединение, содержащее в молекуле группу имидазол-1-ила или 1,2,4-триазол-1-ила, в которой атом азота кватернизирован за счет наличия заместителя у атома азота в 3-положении имидазол-1-ильной группы и атома азота во 2- или 4-положении 1,2,4-триазол-1-ильной группы, и заместитель гидролизуется in vivo с отщеплением, таким образом соединение превращается в соединение, содержащее группу имидазол-1-ила или группу 1,2,4-триазол-1-ила, не содержащую кватернизированного атома азота и обладающее противогрибковым действием.

Примеры такого соединения включают соединение, представленное формулой: где Q представляет группу имидазол-1-ила или 1,2,4-триазол-1-ила, в которой один из атомов азота, составляющих азольное кольцо, кватернизирован заместителем, способным отщепляться in vivo; Ar представляет необязательно замещенную фенильную группу; А представляет необязательное замещенную углеводородную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу; X¹ представляет атом кислорода или метиленовую группу; X² представляет необязательно окисленный атом серы; тир, соответственно, представляют 0 или 1; Y^- представляет анион; и (1) R³, R⁴ и R⁵ могут быть одинаковыми или разными и представляют атом водорода или низшую алкильную группу, или (2) R³ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, и R⁴ и R⁵ объединены друг с другом, представляя низшую алкиленовую группу, или (3) R⁵ представляет атом водорода или низшую алкильную группу, и R³ и R⁴ объединены друг с другом, представляя низшую алкиленовую группу, или его соль [далее упоминаемое иногда как соединение (Ia)].

"Заместитель, способный отщепляться in vivo" в "группе имидазол-1-ила или 1,2,4-триазол-1-ила, в которой один из атомов азота, составляющих азольное кольцо, кватернизирован заместителем, способным отщепляться in vivo", представленный Q, может быть любой группой, которая отщепляется in vivo, и группа, обозначенная Q, включает группы, представленные формулой (II): где R¹ представляет необязательно замещенную углеводородную группу или гетероциклическую группу; R² представляет атом водорода или низшую алкильную группу; Х представляет атом азота или метиновую группу; и n представляет 0 или 1.

Примеры "углеводородной группы" в "необязательно замещенной углеводородной группе", представленной R¹, включают алифатическую углеводородную группу, ароматическую углеводородную группу и ароматически-алифатическую углеводородную группу. Примеры алифатической углеводородной группы включают алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкилалкильную группу, алкенильную группу и алкинильную группу. Примеры алкильной группы включают линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 20 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, додецил и т.д., и среди них низшая алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, и т. д.), является особенно предпочтительной. Примеры циклоалкильной группы включают циклоалкильную группу, имеющую от 3 до 10 атомов углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил и т. д. , и среди них циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 5 атомов углерода (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), является особенно предпочтительной.

Примеры циклоалкилалкильной группы включают группы, имеющие от 4 до 12 атомов углерода, такие как циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил и т.д., и среди них циклоалкилалкильная группа, имеющая от 6 до 8 атомов углерода (например, циклопентилметил, циклогексилметил и т.д.), является особенно предпочтительной. Примеры алкенильной группы включают группы, имеющие от 2 до 4 атомов углерода, такие как винил, пропенил, бутенил и т. д. , и среди них алкенильная группа, имеющая 2-3 атома углерода (например, винил, пропенил), является особенно предпочтительной. Примеры алкинильной группы включают группы, имеющие от 2 до 4 атомов углерода, такие как этинил, пропинил, бутинил и т.д., и среди них алкинильная группа, имеющая 2-3 атома углерода (например, этинил, пропинил), является особенно предпочтительной.

Примеры ароматической углеводородной группы включают группы, имеющие от 6 до 14 атомов углерода, такие как фенил, нафтил, бифенилил, антрил, инденил и т. д. , и среди них арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода (например, фенил, нафтил и т.д.) является особенно предпочтительной.

Примеры ароматически-алифатической углеводородной группы включают аралкильные группы, имеющие от 7 до 15 атомов углерода, такие как бензил, фенетил, фенилпропил, нафтилметил, инданил, инданилметил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтилметил и т. д. , и среди них аралкильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода (например, бензил, фенетил, нафтил-метил и т.д.), является особенно предпочтительной.

"Гетероциклическая группа" в "необязательно замещенной гетероциклической группе", представленной R¹, является группой, полученной при удалении одного атома водорода, связанного с гетероциклическим кольцом, и такое гетероциклическое кольцо представляет собой 5-8-членное кольцо, содержащее 1 или несколько, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов (например, атом азота (необязательно окисленный), атом кислорода, атом серы и т.д.), или их конденсированное кольцо.

Конкретные примеры гетероциклической кольцевой группы включают пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пирролидинил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперидинил, пиперазинил, индолил, пиранил, тиопиранил, диоксинил, диоксолил, хинолил, пиридо[2,3-d]пиримидил, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтиридинил, тиено[2,3-d] пиридил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил и тому подобные.

Примеры заместителей в "необязательно замещенной углеводородной группе" и "необязательно замещенной гетероциклической группе", представленных R¹, включают гетероциклическую группу, оксогруппу, гидроксигруппу, C_1-6 алкоксигруппу, С_3-10 циклоалкилоксигруппу, C_6-10 арилоксигруппу, C_7-19 аралкилоксигруппу, гетероциклическое кольцо-оксигруппу, меркаптогруппу, C_1-6 алкилтиогруппу (атом серы может быть окисленным), С_3-10 циклоалкилтиогруппу (атом серы может быть окисленным), С_6-10 арилтиогруппу (атом серы может быть окисленным), C_7-19 аралкилтиогруппу (атом серы может быть окисленным), гетероциклическое кольцо-тиогруппу, гетероциклическое кольцо-сульфинилгруппу, гетероциклическое кольцо-сульфонилгруппу, аминогруппу, моно-C_1-6 киламиногруппу, ди-С_1-6 алкиламиногруппу, три-С_1-6 алкиламмониогруппу, С_3-10 циклоалкиламиногруппу, С_6-10 ариламиногруппу, C_7-19 аралкиламиногруппу, гетероциклическое кольцо-аминогруппу, циклическую аминогруппу, нитрогруппу, атом галогена, цианогруппу, карбоксильную группу, C_1-10 алкоксикарбонильную группу, С_6-10 арилоксикарбонильную группу, C_7-19 аралкилоксикарбонильную группу, С_6-10 арилкарбонильную группу, C_1-6 алканоилгруппу, С_3-5 алкеноилгруппу, С_6-10 арилкарбонилоксигруппу, С_2-6 алканоилоксигруппу, С_3-5 алкеноилоксигруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную карбамоилоксигруппу, C_1-6 алканоиламиногруппу, С_6-10 арилкарбониламино группу, C_1-10 алкоксикарбоксамидогруппу, С_6-10 арилоксикарбоксамидогруппу, C_7-19 аралкилоксикарбоксамидогруппу, C_1-10 алкоксикарбонилоксигруппу, С_6-10 арилоксикарбонилоксигруппу, C_7-19 аралкилоксикарбонилоксигруппу, С_3-10 циклоалкилоксикарбонилоксигруппу, необязательно замещенную уреидогруппу и т. д., и они могут быть одинаковыми или различными, и может присутствовать от 1 до 4 заместителей.

Примеры "C_1-6 алкоксигруппы" включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, н-гексилокси и т.д.; примеры "С_3-10 циклоалкилоксигруппы" включают циклопропилокси, циклогексилокси и т.д.; примеры "С_6-10 арилоксигруппы" включают фенокси, нафтилокси и т.д.; примеры "C_7-19 аралкилоксигруппы" включают бензилокси, 1-фенилэтилокси, 2-фенилэтилокси, бензгидрилокси и т. д.; примеры "C_1-6 алкилтиогруппы (атом серы может быть окисленным) " включают метилтио, этилтио, н-пропилтио, н-бутилтио, метилсульфинил, метилсульфонил и т.д.; примеры "С_3-10 циклоалкилтиогруппы (атом серы может быть окисленным)" включают циклопропилтио, циклогексилтио, циклопентилсульфинил, циклогексилсульфонил и т.д.; примеры "С_6-10 арилтиогруппы (атом серы может быть окисленным)" включают фенилтио, нафтилтио, фенилсульфинил, фенилсульфонил и т.д.; примеры "С_7-19 аралкилтиогруппы (атом серы может быть окисленным)" включают бензилтио, фенилэтилтио, бензгидрилтио, бензилсульфинил, бензилсульфонил и т.д.; примеры "моно-С_1-6 алкиламиногруппы" включают метиламино, этиламино, н-пропиламино, н-бутиламино и т.д.; примеры "ди-С_1-6 алкиламиногруппы" включают диметиламино, диэтиламино, метилэтиламино, ди(н-пропил)амино, ди(н-бутил)амино и т.д.; примеры "три-С_1-6 алкиламмониогруппы" включают триметиламмонио и т. д.; примеры "С_3-10 циклоалкиламиногруппы" включают циклопропиламино, циклопентиламино, циклогексиламино и т.д.; примеры "С_6-10 ариламиногруппы" включают анилино, N-метиланилино и т.д.; примеры "C_7-19 аралкиламиногруппы" включают бензиламино, 1-фенилэтиламино, 2-фенилэтиламино, бензгидриламино и т.д.; примеры "циклической аминогруппы" включают 1-пирролидинил, пиперидино, 1-пиперазинил, морфолино, тиоморфолино и т.д.; примеры "атома галогена включают фтор, хлор, бром, иод и т.д.; примеры "C_1-10 алкоксикарбонильной группы" включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, циклопентилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, норборнилоксикарбонил и т. д. ; "С_6-10 арилоксикарбонильная группа" включает феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т.д.; примеры "C_7-19 аралкилкарбонильной группы" включают бензилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил и т. д. ; примеры "С_6-10 арилкарбонильной группы" включают бензоил, нафтоил, фенилацетил и т.д.; примеры "C_1-6 алканоилгруппы" включают формил, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, пивалоил и т.д.; примеры "С_3-5 алкеноилгруппы" включают акрилоил, кротоноил и т.д.; примеры "С_6-10 арилкарбонилоксигруппы" включают бензоилокси, нафтоилокси, фенилацетокси и т.д.; примеры "С_2-6 алканоилоксигруппы" включают ацетокси, пропионилокси, бутирилокси, валерилокси, пивалоилокси и т.д.; примеры "С_3-5 алкеноилоксигруппы" включают акрилоилокси, кротоноилокси и т. д.; примеры "необязательно замещенной карбамоильной группы" включают карбамоильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-4 алкильной группы (например, метил, этил и т.д.), фенильной группы, C_1-7 ацильной группы (например, ацетил, пропионил, бензоил и т.д.) и C_1-4 алкоксифенильной группы (например, метоксифенил и т.д.) и циклическую аминокарбонильную группу, и ее конкретные примеры включают карбамоил, N-метилкарбамоил, N-этилкарбамоил, N,N-диметилкарбамоил, N,N-диэтилкарбамоил, N-фенилкарбамоил, N-ацетилкарбамоил, N-бензоилкарбамоил, N-(п-метоксифенил)карбамоил, 1-пирролидинилкарбонил, пиперидинокарбонил, 1-пиперазинилкарбонил, морфолинокарбонил и т.д.; примеры "необязательно замещенной тиокарбамоильной группы" включают тиокарбамоильную группу, которая может быть замещена одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-4 алкильной группы (например, метил, этил и т.д.) и фенильной группы, и ее конкретные примеры включают тиокарбамоил, N-метилтиокарбамоил, N-фенилтиокарбамоил и т.д.; примеры "необязательно замещенной карбамоилоксигруппы" включают карбамоилоксигруппы, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями, выбранными из C_1-4 алкильной группы (например, метил, этил и т.д.) и фенильной группы, и их конкретные примеры включают карбамоилокси, N-метилкарбамоилокси, N,N-диметилкарбамоилокси, N-этилкарбамоилокси, N-фенилкарбамоилокси и т.д.; примеры "C_1-6 алканоиламиногруппы" включают ацетамидо, пропионамидо, бутирамидо, валеламидо, пивальамидо и т.д.; примеры "C_6-10 арилкарбониламиногруппы" включают бензамидо, нафтамидо, фталимидо и т.д.; примеры "C_1-10 алкоксикарбоксамидогруппы" включают метоксикарбоксамидо (СН₃ОСОNН-), этоксикарбоксамидо, трет-бутоксикарбоксамидо и т.д.; примеры "С_6-10 арилоксикарбоксамидогруппы" включают феноксикарбоксамидо (C₆H₅OCONH-) и т.д.; примеры "С_7-10 аралкилоксикарбоксамидогруппы" включают бензилоксикарбоксамидо (C₆H₅CH₂OCONH-), бензгидрилоксикарбоксамидо и т.д.; примеры "C_1-10 алкоксикарбонилоксигруппы" включают метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, н-пропоксикарбонилокси, изопропоксикарбонилокси, н-бутоксикарбонилокси, трет-бутоксикарбонилокси, н-пентилоксикарбонилокси, н-гексилдоксикарбонилокси и т. д. ; примеры "С_6-10 арилоксикарбонилокси группы" включают феноксикарбонилокси, нафтилоксикарбонилокси и т.д.; примеры "C_7-19 аралкилоксикарбонилокси группы" включают бензилоксикарбонилокси, 1-фенилэтилоксикарбонилокси, 2-фенилэтилоксикарбонилокси, бензгидрилоксикарбонилокси и т.д.; примеры "С_3-10 циклоалкилоксикарбонилокси группы" включают циклопропилоксикарбонилокси, циклогексилоксикарбонилокси и т.д.; и примеры "необязательно замещенной уреидогруппы" включают иреидогруппу, которая может быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из C_1-4 алкильной группы (например, метил, этил и т.д.), фенильной группы и т.д., и ее конкретные примеры включают уреидо, 1-метилуреидо, 3-метилуреидо, 3,3-диметилуреидо, 1,3-диметилуреидо, 3-фенилуреидо и т.д.

В дополнение к описанному выше в качестве заместителя "необязательно замещенной гетероциклической группы", представленного R¹, используют, например, C_1-6 алкильную группу, С_3-6 циклоалкильную группу, С_4-7 циклоалкилалкильную группу, С_2-3 алкенильную группу, С_2-3 алкинильную группу, С_6-10 арильную группу, С_7-11 аралкильную группу и т.д. Примеры "C_1-6 алкильной группы" включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.; примеры "С_3-6 циклоалкильной группы" включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.; примеры "С_4-7 циклоалкилалкильной группы" включают циклопропилметил, циклопентилметил и т.д.; примеры "С_2-3 алкенильной группы" включают винил, пропенил и т.д.; примеры "С_2-3 алкинильной группы" включают этинил, пропинил и т. д. ; примеры "С_6-10 арильной группы" включают фенил, нафтил и т.д.; и примеры "С_7-11 аралкильной группы" включают бензил, фенетил, нафтилметил и т.д. Число этих заместителей в "необязательно замещенной углеводородной группе" и "необязательно замещенной гетероциклической группе", представленной R¹, не ограничено одним заместителем, и заместители могут быть одинаковыми или различными, если имеется несколько (2-4) заместителей.

Гетероциклическая группа в заместителе "углеводородной группы" и "гетероциклической группы" и гетероциклическая группа в гетероциклическое кольцо-оксигруппе, гетероциклическое кольцо-тиогруппе, гетероциклическое кольцо-сульфинилгруппе, гетероциклическое кольцо-сульфонилгруппе и гетероциклическое кольцо-аминогруппе, соответственно, представляют собой группу, полученную удалением одного из атомов водорода, связанных с гетероциклическим кольцом, и такое гетероциклическое кольцо представляет собой 5-8-членное кольцо, содержащее от 1 до нескольких, предпочтительно от 1 до 4 гетероатомов (например, атом азота (необязательно окисленный), атом кислорода, атом серы и т.д.), или их конденсированное кольцо.

Примеры гетероциклической группы включают пирролил, пиразолил, имидазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пирролидинил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперидинил, пиперазинил, индолил, пиранил, тиопиранил, диоксинил, диоксолил, хинолил, пиридо[2,3-d]пиримидил, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- или 2,7-нафтиридинил, тиено[2,3-d]пиридил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил и т.д. Эти гетероциклические группы могут быть замещены 1-3 заместителями, выбранными из C_1-4 алкильной группы (например, метил, этил и т.д. ), гидроксильной группы, оксогруппы и C_1-4 алкоксигруппы (например, метокси, этокси и т.д.).

В необязательно замещенной углеводородной группе или гетероциклической группе, представленных R¹, в качестве "необязательно замещенной углеводородной группы" предпочтительной является C_1-6 алкильная группа (примеры C_1-6 алкильной группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.д.), которая может быть замещена 1-3 заместителями, выбранными из гидроксила, C_1-6 алкоксигруппы, С_7-19 аралкилоксигруппы, C_1-6 алкилтиогруппы, C_1-6 алкилсульфонила, C_1-6 алканоиламиногруппы, C_1-10 алкоксикарбонильной группы, C_7-19 аралкилоксикарбонильной группы, необязательно замещенной карбамоильной группы, C_1-10 алкоксикарбоксамидо, С_7-10 аралкилоксикарбоксамидо и гетероциклической группы (необязательно замещенной), и конкретные примеры ее включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, метоксиметил, этоксиметил, 1-метоксиэтил, 2-метоксиэтил, 1-этоксиэтил, 2-этоксиэтил, 2-бензилоксиэтил, 3-бензилоксипропил, 1,3-дибензилокси-2-пропил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 1,3-дигидрокси-2-пропил, метилтиометил, метилсульфонилэтил, ацетамидометил, 1-ацетамидоэтил, 2-ацетамидоэтил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, трет-бутоксикарбонилметил, 1-этоксикарбонилэтил, 2-этоксикарбонилэтил, 1-метоксикарбонил-1-метилэтил, 1-этоксикарбонил-1-метилэтил, 1-трет-бутоксикарбонил-1-метилэтил, 1-бензилоксикарбонилэтил, 1-бензилоксикарбонил-1-метилэтил, карбамоилметил, N,N-диметилкарбамоилметил, метоксикарбоксамидометил, этоксикарбоксамидометил, трет-бутоксикарбоксамидометил, бензилоксикарбоксамидометил, 2-этоксикарбоксамидоэтил, 2-фурилметил, 2-тетрагидрофурилметил, 1,3-диоксолан-2-илметил, 1,3-диоксолан-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил, 1,3-диоксан-5-илметил, 1-этоксикарбонил-1-(2,3,4-тригидроксифенил)метил, 1-ацетамидо-2-этоксикарбонил, 1-ацетамидо-3-этоксикарбонилпропил, 2-ацетамидо-2-этоксикарбонилэтил, 3-ацетамидо-3-этоксикарбонилпропил, 1-ацетамидо-2-карбамоилэтил, 1-ацетамидо-3-карбамоилпропил и т.д.

В ряду вышеуказанных C_1-6 алкильных групп, которые могут быть замещены 1-3 заместителями, наиболее предпочтительные группы представляют собой линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.д.; и линейные или разветвленные C_1-4 алкильные группы, замещенные гидроксильной группой, C_1-6 алкоксигруппой, C_1-10 алкоксикарбонильной группой, гетероциклической группой (необязательно замещенной) и т.д., такие как 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил, 2,3-дигидроксипропил, 1,3-дигидрокси-2-пропил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, 3-бензилоксипропил, этоксикарбонилметил, 1-этоксикарбонилэтил, 1-бензилоксикарбонилэтил, 2-фурилметил, 2-тетрагидрофурилметил, 1,3-диоксолан-4-илметил, 2-оксо-1,3-диоксолан-4-илметил, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-илметил и т.д.

В необязательно замещенной углеводородной группе или гетероциклической группе, представленных R¹, в качестве "необязательно замещенной гетероциклической группы" предпочтительной является гетероциклическая группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из оксогруппы, гидроксильной группы, C_1-6 алкильной группы, C_1-6 алкоксигруппы и т.д., и конкретные ее примеры включают фурил, тиенил, пиранил, тиопиранил, диоксинил, диоксолил, бензопиранил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил, метилфурил, гидроксифурил, метилтиенил, метоксифурил, 2-оксо-1,3-диоксолил, 2,2-диметил-1,3-диоксолил, 2-оксо-1,3-диоксоланил, 2,2-диметил-1,3-диоксоланил, 2-оксо-1,3-диоксанил, 2,2-диметил-1,3-диоксанил и т.д. Среди них фурил, тиенил, диоксанил, 2-оксо-1,3-диоксанил, 2,2-диметил-1,3-диоксанил являются особенно предпочтительными.

Примеры низшей алкильной группы, представленной R², включают низшую алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.), и метил является особенно предпочтительным.

В качестве R² особенно предпочтительными являются атом водорода или метил.

Х представляет атом азота или метиновую группу, и предпочтительным является атом азота.

Примеры необязательно окисленного атома серы, представленного X², включают тио, сульфинил и сульфонил.

m и р соответственно представляют целое число, равное 0 или 1, и предпочтительным является случай, когда оба из них равны 0.

Примеры заместителя в "необязательно замещенной фенильной группе", представленной Аr, включают галоген (например, фтор, хлор, бром, иод и т.д.), галогенированную низшую (C_1-4) алкильную группу (например, фторметил, трифторметил, хлорметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,2-дифторэтил и т.д.) и галогенированную низшую (C_1-4) алкоксигруппу (например, фторметокси, трифторметокси, хлорметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 1,2-дифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2,2,3,3-тетрафторпропокси, 2,2,3,3,3-пентафторпропокси и т.д.). Предпочтительно заместитель представляет галоген (например, фтор, хлор, бром, иод и т. д.) и наиболее предпочтителен фтор. Число заместителей предпочтительно составляет от 1 до 3, более предпочтительно от 1 до 2.

Предпочтительные примеры Аr включают галогенфенильную группу, (галогенированный низший (C_1-4) алкил)фенильную группу, (галогенированный низший (C_1-4) алкокси) фенильную группу и т.д. Примеры галогенфенильной группы включают 2,4-дифторфенил, 2,4-диихлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 2,4,6-трифторфенил, 4-бромфенил и т.д. Примеры (галогенированный низший (C_1-4) алкил) фенильной группы включают 4-трифторметилфенил и т.д. Примеры (галогенированный низший (C_1-4) алкокси) фенильной группы включают 4-трифторметоксифенил, 4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил, 4-(2,2,2-трифтроэтокси)фенил, 4-(2,2,3,3-тетрафторпропокси) фенил, 4- (2,2,3,3,3-пентафторпропокси)фенил и т.д.

Особенно предпочтительными примерами Аr является фенильная группа, замещенная 1-2 галогенами, такая как 2,4-дифторфенил, 2,4-дихлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 2-хлор-4-фторфенил, 4-бромфенил и т.д. Среди них фенильная группа, замещенная 1-2 атомами фтора, такая как 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2,4-дифторфенил и т. д. является особенно предпочтительной и наиболее предпочтительны 2-фторфенил и 2,4-дифторфенил.

Анион, представленный Y^-, является анионом, полученным за счет удаления одного протона от органической кислоты или неорганической кислоты, и примеры органической кислоты включают уксусную кислоту, пропионовую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д., и примеры неорганической кислоты включают хлористоводородную (соляную) кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, фтористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, иодистоводородную кислоту, воду и т.д. В качестве Y^- анион, полученный в результате удаления одного протона из неорганической кислоты, является предпочтительным. Среди них анион, полученный в результате удаления одного протона из галогенводородных кислот, таких как хлористоводородная кислота, фтористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота и т.д., является предпочтительным, и анион, полученный за счет удаления одного протона из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, иодистоводородной кислоты и т.д. является особенно предпочтительным. Y^- может быть определен как группа, имеющая отрицательный заряд, и ее предпочтительные примеры включают Сl^-, F^-, Br^-, I^-, НSО₃ ^-, HSO₄ ^-, Н₂РO₄ ^-, ОН^- и т.д. Среди них Сl^-, F^-, Br^-, I^- являются предпочтительными и Сl^-, Вr^- и I^- являются особенно предпочтительными.

Примеры низшей алкильной группы, представленной R³, R⁴ и R⁵, включают линейные или разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д. Среди них метил является особенно предпочтительным.

Когда R³ и R⁴ или R⁴ и R⁵ объединены с образованием низшей алкиленовой группы, примеры низшей алкиленовой группы включают те, которые имеют от 1 до 4 атомов углерода, такие как метилен, этилен, пропилен, бутилен и т.д. Когда R³ и R⁴ объединены с образованием низшей алкиленовой группы, метилен и этилен являются предпочтительными. Когда R⁴ и R⁵ объединены с образованием низшей алкиленовой группы, этилен является предпочтительным.

R³ предпочтительно представляет атом водорода. Предпочтительно, R⁴ и R⁵ одновременно представляют атомы водорода или метильные группы, или один из них представляет атом водорода, а другой представляет метильную группу. Более предпочтительно, один из R⁴ и R⁵ представляет атом водорода, а второй представляет метил.

Примеры "необязательно замещенной углеводородной группы" или "необязательно замещенной гетероциклической группы", представленные А, включают такие же группы, как описанные для R¹. Предпочтительно А представляет группу формулы: где R⁶ представляет необязательно замещенную углеводородную группу или ароматическую гетероциклическую группу; и Z представляет необязательно замещенную низшую алкиленовую группу или группу формулы: -D=E-, где D и Е могут быть одинаковыми или различными и представляют атом азота или метиновую группу, которая может быть замещена низшим алкилом)). Примеры углеводородной группы в "необязательно замещенной углеводородной группе", представленной R⁶, включают алифатическую углеводородную группу, ароматическую углеводородную группу и ароматически-алифатическую углеводородную группу.

Примеры алифатической углеводородной группы включают группы алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила и т.д. Примеры алкильных групп включают линейные или разветвленные группы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода. Конкретные примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, гептил, октил, нонил, децил, додецил и т.д. Среди них низшие алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода (например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д.), являются особенно предпочтительными.

Примеры циклоалкильных групп включают циклоалкильные группы, имеющие от 3 до 8 атомов углерода. Их конкретные примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.д. Среди них циклоалкильная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.д.), является особенно предпочтительной. Примеры алкенильной группы включают алкенильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода. Конкретные примеры включают винил, пропенил, бутенил и т.д. Среди них алкенильная группа, имеющая 2-3 атома углерода (например, винил, пропенил и т.д.), является особенно предпочтительной.

Примеры алкинильной группы включают алкинильную группу, имеющую от 2 до 4 атомов углерода. Конкретные примеры включают этинил, пропинил, бутинил и т. д. Среди них алкинильная группа, имеющая 2-3 атома углерода (например, этинил, пропинил и т.д.), является особенно предпочтительной.

Примеры ароматической углеводородной группы включают арильную группу, имеющую от 6 до 14 атомов углерода. Примеры арильной группы включают фенил, нафтил, бифенилил, антрил, инденил и т.д. Среди них арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода (например, фенил, нафтил и т.д.), является особенно предпочтительной.

Примеры ароматически-алифатической углеводородной группы включают арил