Фармацевтическая композиция и набор для лечения пониженной костной массы (варианты)

Фармацевтическая композиция и набор для лечения пониженной костной массы (варианты)

Реферат

 

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим агонисты/антагонисты эстрогена и простагландины или агонисты/антагонисты простагландина, а также к наборам этих композиций для лечения костных нарушений, в том числе остеопороза. Изобретение увеличивает (сохраняет) костную массу, в результате чего предупреждается, замедляется и/или регрессирует остеопороз и родственные костные нарушения. 8 с. и 25 з.п. ф-лы.

Предпосылки создания изобретения Данное изобретение относится к фармацевтической комбинации агонистов/антагонистов эстрогена и средств, стимулирующих остеогенез и увеличение костной массы, к наборам, содержащим такие комбинации, для лечения состояний, которые появляются при пониженной костной массе у млекопитающих, в том числе у людей.

Остеопороз является системным заболеванием скелета, характеризующимся пониженной костной массой и разрушением костной ткани с последующим возрастанием ломкости костей и подверженности переломам. В США это состояние каждый год поражает более 25 млн человек и является причиной более 1,3 млн переломов, в том числе 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов тазобедренного сустава и 240000 переломов лучезапястного сустава ежегодно. Переломы тазобедренного сустава являются наиболее тяжелыми, причем в течение года умирает 5-20% пациентов, и свыше 50% оставшихся в живых становятся нетрудоспособными.

Лица пожилого возраста составляют группу наибольшего риска по остеопорозу, и поэтому прогнозируется существенное обострение проблемы в связи со старением населения. Прогнозируется троекратное увеличение частоты переломов в мире в последующие 60 лет, а в одном из исследований приблизительно подсчитано, что в мире в 2050 году будет насчитываться 4,5 млн переломов тазобедренного сустава.

Риск поражения остеопорозом среди женщин выше, чем среди мужчин. Женщины испытывают резкое ускорение разрежения костей сразу вслед за менопаузой. К другим факторам, которые усиливают разрежение костей, ведущее к остеопорозу, относятся курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни и низкое потребление кальция.

В качестве средства для предупреждения остеопороза или постклимактерического разрежения костей у женщин выбран эстроген. Кроме того, в ЕР 0605193А1, Black et al., сообщается, что эстроген, в особенности при пероральном приеме, снижает уровень LDL в плазме и повышает содержание полезных липопротеинов высокой плотности (HDL). Однако длительное лечение эстрогеном влечет за собой различные расстройства, в том числе повышение опасности появления рака матки, рака эндометрия и, вероятно, рака молочной железы, что заставляет многих женщин либо избегать такого лечения, либо применять эту лекарственную терапию только в течение непродолжительного времени. Хотя полагают, что опасность рака эндометрия снижается при одновременном применении прогестерона, все еще существуют опасения по поводу возможной повышенной опасности рака молочной железы при применении эстрогена. Предложенные в последнее время схемы лечения, направленные на снижение опасности рака, такие как назначение комбинаций из прогестерона и эстрогена, вызывают у пациента кровотечение, что неприемлемо. Кроме того, оказывается, что сочетание прогестерона с эстрогеном снижает эффективность эстрогена в снижении уровня сывороточного холестерина. Значительные нежелательные побочные эффекты, связанные с лечением эстрогеном, подтверждают необходимость разработки альтернативных видов лечения остеопороза с желательным благоприятным действием на сывороточный LDL, но не вызывающих нежелательных побочных эффектов.

В последнее время для лечения остеопороза предложен ряд агонистов/антагонистов эстрогена. Сообщалось (Osteoporosis Conference Scrip No. 1812/13 April 16/20, 1993, р. 29), что ралоксифен, 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил] -бензо[b] тиофен имитирует благоприятное действие эстрогена на кости и липиды, но в отличие от эстрогена оказывает минимальное стимулирующее действие на матку [Black L.J. et al., Raloxifene (LY139481 Hcl) Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovariectomized Rats, J. Clin. Invest. , 1994, 93:63-69].

Такжеантиэстрогеномявляетсятамоксифен,1-(4--диметил-аминоэтоксифенил)-1,2-дифенил-бут-1-ен, предложенный в качестве средства против остеопороза, обладающий паллиативным действием на рак молочной железы, но, как сообщается, обладающий некоторым эстрогенным действием на матку. Gill-Sharma, et al., J. Reproduction and Fertility (1993) 99, 395, сообщают, что тамоксифен в количестве 200 и 400 мг/кг/сутки снижает массу семенников и вторичных половых органов у самцов крыс.

Кроме того, в патенте США 5254594 (который включен в настоящее описание в качестве ссылки) описывается применение дролоксифена для лечения костных заболеваний, в том числе остеопороза.

Такие средства, как дролоксифен, предотвращают костное разрежение и тем самым снижают опасность переломов при отсутствии побочных действий эстрогена. Однако предполагается, что каждый сам по себе эстроген и агонисты эстрогена снижают опасность переломов примерно только у 50%, оставляя приблизительно 50% женщин с нарушенным остеогенезом в опасности переломов вследствие остеопороза.

Для лечения остеопороза также предлагаются неэстрогеновые агонисты/антагонисты. Например, фосамакс представляет собой бисфосфонат, который в настоящее время имеется на рынке как средство для лечения остеопороза. В настоящее время проходят контрольную проверку другие бисфосфонаты, в том числе ризедронат, тилудронат и ибандронат.

Frost et al., в "Treatment of Osteoporosis by Manipulation of Coherent Bone Cell Populations", Clinical Orthopedics and Related Research, 143, 227 (1979), описывают теоретическую модель, которая предполагает возможность согласования активности и метаболизма костных клеток посредством введения сначала средства, активирующего костные клетки, а затем средства, подавляющего резорбцию кости, и после чего возможно осуществление нормального остеогенеза.

В работе Tang et al. Restoring and Maintaining Bone in Osteogenic Female Rat Skeleton: I. Changes in Bone Mass and Structure, J. Bone Mineral Research 7(9), p.1093-1104, 1992, описываются данные для концепции потери, восстановления и поддержания (LRM), практический подход к обратимости существующего остеопороза. Концепция LRM основывается на применении анаболических средств для восстановления костной массы и архитектуры (фаза +) и последующем переключении на средство с установленной способностью поддерживать костную массу, сохранять новую кость (фаза +/-). Исследования на крысах с использованием PGE₂ и ризедроната, бисфосфоната показывают, что большая часть нового губчатого вещества кости и кортикального слоя кости, индуцированных PGE₂, может поддерживаться по меньшей мере в течение 60 дней после прекращения введения PGE₂ посредством введения ризедроната.

Описываются комбинации бисфосфонатов и простагландинов для лечения остеопороза. В заявке на ЕР 0381296 описывается применение набора, когда за периодом активирования кости или лечебным режимом следует режим ингибирования резорбции кости. Примерами соединений, активирующих кость, приведенными в этой ссылке, являются паратиреоидный гормон (РТН), неорганический фосфат, гормон роста, фторид, тиреоидный гормон (например, тироксин), некоторые метаболиты витамина D и простагландины (PGE₂ при дозовом режиме 10 мг/кг в сутки). В качестве средств для ингибирования резорбции кости описываются полифосфонаты.

В заявке PCT/US93/08529 описывается одновременная доставка средства, активирующего кость, такого как простагландин, которое химически сочетается с соединением, ингибирующим костную резорбцию, при которой средство, активирующее кость, селективно доставляется в область мишени. При постепенном гидролизе нового соединения продукты гидролиза способны обеспечить ингибирующее действие на костную резорбцию (через бисфосфонаты) и рост кости или стимулирующее действие (через PGE₂).

Действие комбинации простагландина Е2 и ризедроната (бис-фосфоната) исследуется в работе Lin et al., Effects of Prosta-glandin E2 and Risedronate Administration on Cancellous Bone in Older Female Rats, Bone 15(5), p. 489-496, 1994.

В работе Qui et al. Experimental Study on Antiatherosclerotic Treatment by PGE₂ Combined With Vitamin E and Estradiol, Chinese Medical Journal, 108(1), p. 33-36, 1995, сообщается, что разовая доза PGE₂ в комбинации с витамином Е и эстрадиолом производит более координированное ингибирование в отношении аортных и коронарных атеросклеротических повреждений, а также агрегации тромбоцитов, пролиферации гладкомышечных клеток и перокисления липидов, чем разовая доза PGE₂.

В реферате работы "Nonhormonal Alternatives for the Management of Early Menopause in Younger Women with Breast Cancer", Monogr. Natl. Cancer Inst. (16), 161-167, 1994, отмечается: "Перспективно использование некоторых нестероидных подходов для предупреждения и лечения остеопороза. Традиционные рекомендации по поддержанию целостности скелета, такие как упражнения с отягощениями; диета, богатая кальцием и ограниченная в кофеине, алкоголе и белке; воздержание от курения; и мероприятия по минимизации травм расширяются и включают применение или изучение лекарственных средств (либо отдельных, либо в комбинации). К этим лекарственным средствам относятся прогестины, метаболиты витамина D, инъекционный и интраназальный синтетический лососевый кальцитонин, бисфосфонаты, фторид натрия, паратиреоидный гормон, факторы роста, тамоксифен и т.п.".

Таким образом, хотя существует много видов лечения остеопороза, существует постоянная потребность и продолжается поиск в этой области техники альтернативных способов лечения ввиду весьма незначительных успехов существующих в настоящее время способов лечения в части уменьшения числа переломов на почве остеопороза.

Краткое изложение сущности изобретения Данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей агонисты/антагонисты эстрогена и анаболические средства, и к применению таких композиций для лечения состояний, которые появляются при пониженной костной массе, в том числе остеопороза у млекопитающих (например, у людей, в частности у женщин).

Композиция содержит терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение является агонистом/антагонистом эстрогена; и терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение является простагландином или агонистом/антагонистом простагландина.

Предпочтительными агонистами/антагонистами эстрогена являются дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен, 4-гидрокситамоксифен, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; и 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Предпочтительными анаболическими средствами являются PGD₁, PGD₂, PGE₂, PGE₁, PGF₂, PGF₂ и 3S-(3-гидрокси-4-фенилбутил)-2R-[6-(1Н-тетразол-5-ил)-гексил] циклопентанон.

Другим аспектом данного изобретения является синергическая фармацевтическая композиция, содержащая а. некоторое количество первого соединения, причем указанное первое соединение является агонистом/антагонистом эстрогена; и б. некоторое количество второго соединения, причем указанное второе соединение является простагландином или агонистом/антагонистом простагландина, при этом количество одного первого соединения и количество одного второго соединения является недостаточным для достижения терапевтического эффекта усиления остеогенеза и снижения резорбции кости, но если они вводятся одновременно, объединенное действие указанных количеств первого и второго соединений превышает суммарное терапевтическое действие, которого можно достичь с отдельными количествами первого и второго соединений, и фармацевтически приемлемого разбавителя или носителя.

Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий лекарства на курс лечения состояния, которое появляется при пониженной костной массе, включающий а. терапевтически эффективное количество агониста/антагониста эстрогена и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; и б. терапевтически эффективное количество простагландина или агониста/антагониста простагландина и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в. упаковочное средство для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.

Еще один аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен или идоксифен; и б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия или N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил] -2-(фенилметилокси)этил]2-амино-2-метилпропанамид-МК-677.

Предпочтительным аспектом такой композиции является композиция, в которой первое соединение является дролоксифеном.

Другим аспектом данного изобретения является синергическая фармацевтическая композиция, содержащая а. некоторое количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет дролоксифен, ралоксифен, тамоксифен или идоксифен; и б. некоторое количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия или N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)-карбонил] -2-(фенилметилокси)этил] -2-амино-2-метилпропанамид-МК-677, при этом количество одного первого соединения и количество одного второго соединения является недостаточным для достижения терапевтического эффекта усиления остеогенеза и снижения резорбции кости, но если они вводятся одновременно, при этом объединенное действие указанных количеств первого и второго соединений превышает суммарное терапевтическое действие, которого можно достичь с отдельными количествами первого и второго соединений, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Предпочтительным видом такой синергической композиции является композиция, в которой первое соединение представляет дролоксифен.

Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий лекарства на курс лечения состояния, которое появляется при пониженной костной массе, включающий а. терапевтически эффективное количество дролоксифена, ралоксифена, тамоксифена или идоксифена и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; и б. терапевтически эффективное количество фторида натрия или N-[1(R)-[1,2-дигидро-1-метансульфонилспиро[3Н-индол-3,4'-пиперидин] -1'-ил)карбонил] -2-(фенилметилокси)этил]-2-амино-2-метилпропанамида-МК-677 и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в. упаковочные средства для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.

Предпочтительным видом такого набора является набор, в котором первое соединение представляет дролоксифен.

цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,1,8-тетрагидронафталин-2-ол; или 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и б. терапевтически эффективного количества второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия, паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста.

Еще одним аспектом данного изобретения является синергическая фармацевтическая композиция, содержащая а. некоторое количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; и б. некоторое количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет фторид натрия, паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста, при этом количество одного первого соединения и количество одного второго соединения является недостаточным для достижения терапевтического эффекта усиления остеогенеза и снижения резорбции кости, но если они вводятся одновременно, при этом объединенное действие указанных количеств первого и второго соединений превышает суммарное терапевтическое действие, которого можно достичь с отдельными количествами первого и второго соединений, и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

Еще одним аспектом данного изобретения является набор, содержащий лекарства на курс лечения состояния, которое появляется при пониженной костной массе, включающий а. терапевтически эффективное количество цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола; цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталина; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидрохинолина; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола; или 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина; и фармацевтически приемлемый носитель в первой стандартной лекарственной форме; и б. терапевтически эффективное количество фторида натрия, паратиреоидного гормона, гормона роста или средства, усиливающего секрецию гормона роста, и фармацевтически приемлемый носитель во второй стандартной лекарственной форме; и в. упаковочные средства для упаковки указанных первой и второй лекарственных форм.

Еще одним аспектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая а. терапевтически эффективное количество первого соединения, причем указанное первое соединение представляет ралоксифен, тамоксифен или идоксифен, и б. терапевтически эффективное количество второго соединения, причем указанное второе соединение представляет паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста.

Другими аспектами данного изобретения являются синергические композиции и наборы только что упомянутого состава.

Специалистам в этой области техники будет понятно, что аналогичным образом можно использовать другие противорезорбционные средства (бисфосфонат, эстроген, эстрадиол, премарин, эстрон, эстриол или 17- или 17-этинилэстрадиол) и другие костные анаболические средства (андроген, агонист/антагонист андрогена), вместе или с любым из средств, описанных в данном изобретении.

Например, противорезорбционное средство дролоксифен можно соединить с отдельным костным анаболическим средством, таким как паратиреоидный гормон, гормон роста или средство, усиливающее секрецию гормона роста.

Выражение "состояние, которое появляется при пониженной костной массе" относится к состоянию, когда уровень костной массы ниже нормального уровня для данного возраста, определенного стандартами Всемирной Организации Здравоохранения, "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis (1994), Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843". Включаются также детский идеопатический и первичный остеопороз. В лечение остеопороза включаются предупреждение или ослабление длительных осложнений, таких как искривление позвоночника, потери в росте, хирургические операции в целях протезирования и предупреждение нарушения функции предстательной железы. Включаются также ускорение заживления костных переломов и ускорение успешного приживления костных трансплантатов. Включаются также периодонтальные заболевания и альвеолярные разрежения кости.

Выражение "состояние, которое появляется при пониженной костной массе" также имеет отношение к млекопитающему с известной, значительно выше средней, вероятностью развития таких заболеваний, какие описаны здесь выше, включая остеопороз (например, женщины в постклимактерический период, мужчины старше 60 лет и пациенты, лечащиеся лекарственными препаратами, известным побочным действием которых является остеопороз (например, глюкокортикоидами).

Специалистам в этой области техники будет понятно, что термин "костная масса" относится в действительности к костной массе на единицу площади, которая иногда (хотя не совсем точно) называется костной минеральной плотностью.

Термины "лечащий", "лечить" или "лечение", используемые здесь, включают предупредительное (например, профилактическое) и паллиативное лечение.

"Гало" обозначает хлор(о)-, бром(о)-, иод (о)- или фтор(о)-.

Алкил обозначает остаток линейного или разветвленного насыщенного углеводорода. Примерами таких алкильных групп (предполагающими, что определенная длина включает в себя конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил и изогексил.

Под "алкокси" подразумевается линейный или разветвленный насыщенный алкил, присоединенный через окси. Примерами таких алкоксигрупп (предполагающими, что определенная длина включает в себя конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси и изогексокси.

Выражение "соль с фармацевтически приемлемым анионом" относится к нетоксичным анионсодержащим солям, содержащим такие анионы, как (но не ограничивающимся перечисленным) хлорид-, бромид-, иодид-, сульфат-, бисульфат-, фосфат-, ацетат-, малеат-, фумарат-, оксалат-, лактат-, тартрат-, цитрат-, глюконат-, метансульфонат- и 4-толуолсульфонат-анион.

Выражение "соль с фармацевтически приемлемым катионом" относится к нетоксичным катионсодержащим солям, таким как (но не ограничивающимся перечисленным) соли натрия, калия, кальция, магния, аммония или протонированных бензатина (N, N'-дибензилэтилендиамина), холина, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (N-метилглюкамина), бенетамина (N-бензилфенетиламина), пиперазина или трометамина (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропан-диола).

Заключенные в скобки + или -, используемые здесь в номенклатуре, отмечают направление вращения плоскости поляризованного света определенным стереоизомером.

Используемые здесь выражения "инертный для реакции растворитель" и "инертный растворитель" относятся к растворителям, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами реакций таким образом, чтобы вредно воздействовать на выход нужного продукта.

Специалисту в области химии будет понятно, что некоторые соединения данного изобретения будут содержать один или несколько атомов, которые могут находиться в определенной стереохимической или геометрической конфигурации, давая начало стереоизомерам и изомерам положения. Все такие изомеры и их смеси включаются в данное изобретение. Также включаются гидраты соединений данного изобретения.

Специалисту в области химии будет понятно, что некоторые комбинации содержащих гетероатомы заместителей, перечисленных в данном изобретении, дают соединения, которые будут менее устойчивыми в физиологических условиях (например, содержащие ацетальные или аминные связи). Соответственно, такие соединения менее предпочтительны.

Фармацевтические композиции данного изобретения дают в результате более быстрый и больший по величине прирост костной массы, чем достижимый при тех же дозах одних агонистов/антагонистов эстрогена, описанных выше, или одного средства, которое стимулирует увеличение костной минеральной плотности, описанного выше. Таким образом, эти комбинации обладают синергическим действием, увеличивая костную массу и снижая частоту переломов в большей степени, чем этого можно достичь при применении какого-либо одного средства. Данное изобретение вносит существенный вклад в технику, предоставляя композиции, которые увеличивают и сохраняют костную массу, в результате чего предупреждается, замедляется и/или регрессирует остеопороз и родственные костные нарушения.

Другие особенности и преимущества станут очевидными из дальнейшего описания и формулы изобретения.

Подробное описание изобретения Первое соединение данного изобретения является агонистом/антагонистом эстрогена млекопитающего. В качестве первого соединения данного изобретения можно использовать любой агонист/антагонист эстрогена. Термин "агонист/антагонист эстрогена" относится к соединениям, которые связываются с эстрогеновым рецептором, ингибируют костный обмен и предупреждают разрежение кости. Активность такого рода легко определяется специалистами в этой области техники с помощью стандартных анализов, в том числе анализов связывания рецепторов для эстрогена (см. далее раздел "In vitro Анализ связывания эстрогеновых рецепторов") и стандартных методов костной гистоморфометрии и денситометрии (см. далее здесь "Протокол испытаний агонистов/антагонистов эстрогена" и Eriksen et al. Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pages 1-74; Grier S.J. et al. The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In Animals, Inv. Radiol., 1996, 31 (1): 50-62; Wahner H.W. and Fogelman I., The Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pages 1-296). Многие из этих соединений описываются и упоминаются ниже, однако специалистам в этой области техники должны быть известны и другие агонисты/антагонисты эстрогена.

Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является дролоксифен (фенол, 3-[1-[4-[2-(диметиламино) этокси] фенил] -2-фенил-1-бутенил],-(Е)-) и родственные соединения, которые описываются в патенте США 5047431 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).

Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен (этанамин, 2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметил, (Z)-2-, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1: 1)) и родственные соединения, описанные в патенте США 4536516 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки). Другим родственным соединением является 4-гидрокситамоксифен, описанный в патенте США 4623660 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).

Еще одним предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен (метанон,[6-гидрокси-2-(4-гидрокси-фенил)бензо[b]тиен-3-ил][4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил]-,гидрохлорид) и родственные соединения, которые описываются в патенте США 4418068 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).

Еще одним предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является торемифен (этанамин, [4-(4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)-фенокси]-N,N-диметил-, (Z)-, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)) и родственные соединения, которые описываются в патенте США 4996225 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).

Еще одним предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является центхроман (1-[2-[[4-(метокси-2,2, -диметил-3-фенилхроман-4-ил)фенокси]-этил] -пирролидин) и родственные соединения, которые описываются в патенте США 3822287 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).

Еще одним предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является идоксифен (Пирролидин, 1-[-[4-[[1-(4-иодфенил)-2-фенил-1-бутенил] -фенокси] этил] и родственные соединения, которые описываются в патенте США 4839155 (включенном в настоящее описание в качестве ссылки).

Другими предпочтительными агонистами/антагонистами эстрогена являются соединения формулы где А выбирают из СН₂ и NR; В, D и Е выбирают, независимо, из СН и N; Y представляет (а) фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R⁴; (б) нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R⁴; (в) (С₃-С₈)-циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными, независимо, из R⁴; (г) (С₃-С₈)-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными, независимо, из R⁴; (д) пятичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR²- и -S(O)_n-, замещенный, необязательно, 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R⁴; (е) шестичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR²- и -S(O)_n-, замещенный, необязательно, 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R⁴; или (ж) бициклическую кольцевую систему, состоящую из пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, сконденсированного с фенильным концом, причем указанное гетероциклическое кольцо содержит до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR²- и -S(O)_n-, замещенный, необязательно, 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R⁴; Z¹ представляет (а) -(CH₂)_pW(CH₂)_q-; (б) -O(CH₂)_pCR⁵R⁶-; (в) -(CH₂)_pW(CH₂)_q; (г) -Ochr²chr³-; или (д) -Schr²chr³-; G представляет (а) -NR⁷R⁸; (б) где n равен 0, 1 или 2; m равен 1, 2 или 3; Z² представляет -NH-, -О-, -S- или -СН₂-; необязательно слитый по соседним атомам углерода с одним или двумя фенильными кольцами и необязательно замещенный, независимо, по углероду, одним-тремя заместителями, и, необязательно, независимо, по азоту химически подходящим заместителем, выбранными из R⁴; или (в) бициклический амин, содержащий пять-двенадцать атомов углерода, соединенный через мостик или сконденсированный, и необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными, независимо, из R⁴; или Z¹ и G в сочетании могут представлять W представляет (а) -СН₂-; (б) -СН=СН-; (в) -О-; (г) -NR²-; (Д) -S(O)_n-; (е) (ж) -CR²(OH)-; (з) -CONR²-; (и) -NR²CO-; (й) или (к) R является водородом или (C₁-C₆)-алкилом; R² и R³, независимо, представляют (а) водород; или (б) (C₁-C₄)-алкил; R⁴ представляет (а) водород; (б) галоген; (в) (C₁-C₆)-алкил; (г) (C₁-C₄)-алкокси; (д) (C₁-C₄)-ацилокси; (е) (C₁-C₄)-алкилтио; (ж) (C₁-C₄) -алкилсульфинил; (з) (C₁-C₄)-алкилсульфонил; (и) гидрокси (C₁-C₄)-алкил; (и) арил (C₁-C₄)-алкил; (к) -СО₂Н; (л) -CN; (м) -CONHOR; (н) -SO₂NHR; (о) -NH₂; (п) (C₁-C₄)-алкиламино; (р) (C₁-C₄)-диалкиламино; (с) -NHSO₂R; (т) -NO₂; (у) -арил; или (ф) -ОН; R⁵ и R⁶, независимо, представляют (C₁-C₈)-алкил или вместе образуют (С₃-С₁₀)-карбоциклическое кольцо; R⁷ и R⁸, независимо, представляют (а) фенил; (б) (С₃-С₁₀)-карбоциклическое кольцо, насыщенное или ненасыщенное; (в) (С₃-С₁₀)-гетероциклическое кольцо, содержащее до двух гетероатомов, выбранных среди -О-, -N- и -S-; (г) Н; (д) (C₁-C₆)-алкил; или (е) образуют с R⁵ или R⁶ 3-8-членное азотсодержащее кольцо; R⁷ и R⁸, либо в линейной, либо в циклической форме, необязательно, могут быть замещены заместителями (до трех), выбранными, независимо, среди (C₁-C₆)-алкила, галогена, алкокси, гидрокси и карбокси; кольцо, образованное R⁷ и R⁸, необязательно, может быть сконденсировано с фенильным кольцом; е равен 0, 1 или 2; m равен 1, 2 или 3; n равен 0, 1 или 2; р равен 0, 1, 2 или 3; q равен 0, 1, 2 или 3; и их оптические и геометрические изомеры; и их нетоксичные фармакологически приемлемые соли присоединения кислот, N-оксиды, сложные эфиры и соли четвертичных аммониевых оснований.

Предпочтительными соединениями изобретения являются соединения формулы где G представляет , или ; и R⁴ представляет Н, ОН, F или Сl; и В и Е выбирают, независимо, из СН и N.

Особенно предпочтительными соединениями являются цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил] -5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил] -2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-ил-этокси)-фенил] -5,6,7, 8-тетрагидронафталин-2-ол; и 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.

Вышеуказанные соединения данного изобретения легко получаются с помощью реакций, показанных на схемах, приведенных ниже.

Некоторые соединения формулы I удобно получать из ненасыщенного промежуточного соединения посредством гидрирования с катализатором на основе благородного металла при реакции в инертном растворителе. Давление и температура не являются критическими параметрами, и гидрирование нормально осуществляется за несколько часов при комнатной температуре при давлении водорода ~138-552 кПа (20-80 ф/д²).

Продукт гидрирования выделяют, очищают, если это желательно, и отщепляют простую эфирную группу с помощью кислотного катализатора в инертном для реакции растворителе при температуре от 0^oС до 100^oС, в зависимости от используемого кислотного катализатора. Обнаружено, что эффективными для этой реакции являются бромистый водород при повышенной температуре и трибромид бора и хлорид алюминия при температуре от 0^oС до температуры окружающей среды.

Продукт реакции формулы I выделяют и очищают обычными процедурами.

Промежуточные соединения формулы II, где А представляет СН₂, а В, D и Е являются СН, описываются в патенте США 3274213; J. Med. Chem. 10, 78 (1967); J. Med. Chem. 10, 138 (1967); и в J. Med. Chem. 12, 881 (1969); включенных в настоящее описание в качестве ссылок. Эти соединения можно также получить посредством процедур, описанных ниже.

Получение соединений формулы I, где е=l, А=СН₂, Z¹=OCH₂CH₂, G=циклоалкиламин, В= СН, показано на схеме 1. Соединения 1-2, где D и Е являются СН, получают посредством алкилирования 4-бромфенола соответствующим N-хлорэтиламином с использованием карбоната калия в качестве основания, в полярном апротонном растворителе, подобном диметилформамиду, при повышенных температурах. Предпочтительная температура составляет 100^oС. Соединения 1-2, где D или Е, или оба, представляют N, синтезируют с использованием реакции нуклеофильного замещения, осуществляемой с дибромидами (1-1), с использованием гидроксиэтилциклоалкиламинов, в условиях фазового перехода, и получают бромамины (1-2) (Synthesis, 77, 573 (1980)). После обмена галогена на металл при использовании н-бутиллития или металлического магния, бромамины (1-2) дают соответствующие литиевые или магниевые реактивы, которые позволяют осуществить взаимодействие при низкой температуре предпочтительно в присутствии хлорида цезия (реакция также протекает без хлорида цезия) с 6-метокси-1-тетралоном и после кислотной обработки получить либо карбинолы (1-3), либо стиролы (1-4). Обработка либо карбинолов (1-3), либо стиролов (1-4) бромирующим агентом, таким как пербромид пиридинийбромида, дает бромстиролы (1-5). Арил- или гетероарилхлориды цинка или арил- или гетероарилборные кислоты