2,5-дизамещенные тетрагидрофураны или тетрагидротиофены, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

2,5-дизамещенные тетрагидрофураны или тетрагидротиофены, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения

Реферат

 

Изобретение относится к новым 2,5-дизамещенным тетрагидрофуранам или тетрагидротиофенам формулы I где Ar - фенил, который необязательно замещен, по крайней мере, одной группой, выбираемой из гало (включая, но не ограничиваясь фтором), низшего алкокси (включая метокси), низшего арилокси (включая фенокси), циано или R³; m = 1; W независимо - -AN(OM)C(O)N(R³)R⁴, -AN(R³)C(O)N(OM)R⁴, -AN(OM)C(O)R⁴, AC(O)N(OM)R⁴, -C(O)N(OM)R⁴ или -C(O)NHA; А - низший алкил, низший алкенил или низший алкинил, в котором один или более углеродов необязательно могут быть замещены O, N или S; M водород, фармацевтически приемлемый катион; X - O,S; Y - О, S, водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, алкарил; R¹ и R² независимо - водород, низший алкил, гало или -СООН; R³ и R⁴ независимо - водород, алкил, алкенил, алкинил, С_1-6алкокси-С₁-С₁₀ алкил или С_1-6 алкилтио-С_1-10 алкил, которые обладают противовоспалительной активностью благодаря подавлению 5-липоксигеназы как антагонисты рецепторов PAF и проявляют двойную активность, т. е. действуя как антогонист рецептора PAF и ингибитор 5-липоксигеназы. Изобретение также относится к фармацевтической композиции на основе этих соединений и способам лечения воспалительных заболеваний. Технический результат - получение новых биологически активных соединений. 10 с. и 28 з. п.ф-лы, 5 табл. 5 ил.

Изобретение относится к области 2,5-двузамещенных тетрагидротиофенов, тетрагидрофуранов (тетрагидрофурана), пирролидонов и 1,3-двузамещенных циклопентанов. Эти соединения проявляют биологическую активность путем подавления 5-липоксигеназы, действуя в качестве антагонистов рецепторов PAF, или проявляя двойную активность, т.е. действуя как антагонист рецепторов PAF и ингибитор 5-липоксигеназы.

Лейкотриены являются эффективными местными медиаторами, играющими существенную роль в воспалительных и аллергических реакциях, включая артрит, астму, псориаз и тромбоэмболическое заболевание. Лейкотриены являются прямоцепочечными эйкозаноидами, образуемыми окислением арахидоновой кислоты липоксигеназами.

Арахидоновая кислота окисляется 5-липоксигеназой до гидропероксида 5-гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты (5-НРЕТЕ), которая превращается в лейкотриен А₄, который в свою очередь может превращаться в лейкотриен В₄, С₄ или D₄. Как известно, медленно реагирующее вещество при анафилаксии является смесью лейкотриенов С₄, D₄ и Е₄, все из которых являются сильнодействующими бронхоконстрикторами. Предпринималась попытка разработать в эксперименте специфические антагонисты рецепторов или ингибиторы биосинтеза лейкотриена с целью предотвращения или сведения к минимуму патогенных воспалительных реакций, опосредованных этими соединениями.

В Европейских патентных заявках 90117171.0 и 901170171.0 описаны ингибирующие липоксигеназу соединения индола, бензофурана и бензотиофена.

Недавно появилось сообщение о том, что тетрагидротиофеновое производное L-652,731, транс-2, 5-бис-(3,4,5-триметоксифенил)тетрагидротиофен (L-653,150), является активным антагонистом PAF и умеренным ингибитором 5-липоксигеназы. Было указано, что определенные 2,5-диарилтетрагидротиофены являются антагонистами PAF и ингибиторами синтеза лейкотриена (Biftu et al., Abstr. of 6th Int. Conf. on Prostaglandins and Related Compounds, June 3-6, 1986. Florence, Italy; Патент США 4757084, выданный Biftu); WO 92/15294; WO 94/01430; WO 94/04537 и WO 94/06790.

В заявке WO 92/13848 описан класс ингибирующих рацемическую липоксигеназу гидроксамовую кислоту производных N-гидроксимочевины, имеющих структуру в которой R¹ является водородом, алкилом, алкенилом, амино- или замещенной аминогруппой, R⁴ является водородом, фармацевтически приемлемым катионом, ароилом или алкоилом, А является алкиленом или алкениленом, Х является кислородом или серой, каждая Y является водородом, гало, циано, гидрокси, алкил, алкокси, алкилтио, алкенил, алкоксиалкил, циклоалкил, арил, арилокси, арилалкил, арилалкенил, арилалкокси или замещенным арилом, Z является кислородом или серой, m является 0 или 1, n является от 1 до 5 и р является от 2 до 6, ингибирует фермент липоксигеназу.

Учитывая значительное количество патологических и воспалительных реакций, которые опосредуются 5-липоксигеназой, сохраняется необходимость идентификации новых соединений и составов, которые ингибируют этот фермент.

Фактор активации тромбоцитов (PAF, 1-о-алкил-2-ацетил-sn-глицерин-3-фосфорилхолин) является мощным фосфолипидным медиатором воспаления с широким разнообразием биологической активности. Первоначально PAF был идентифицирован как водорастворимое соединение, выделяемое кроличьими базофилами, сенсибилизированными иммуноглобулином Е (IgE). В настоящее время известно, что PAF также вырабатывается и выделяется моноцитами, макрофагами, полиморфоядерными лейкоцитами (PMN), эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами - естественными киллерами, тромбоцитами и эндотелиальными клетками, а также почечными и сердечными тканями под влиянием соответствующей иммунологической и не иммунологической стимуляции (Hwang, "Specific receptors of platelet-activating factor, receptor heterogeneity and signal transduction mechanism", Journal of Lipid Mediators, 1990, Vol.2, p.123. PAF в очень низких концентрациях вызывает агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов. Мощность (активность в концентрации от 10^-12 до 10^-9 М), уровень в тканях (пикомоли) и короткий период полувыведения из плазмы (2-4 минусы) PAF аналогичны таковым других липидных медиаторов, как, например, тромбоксана А₂, простагландинов и лейкотриенов.

PAF опосредует биологические реакции путем связывания со специфическими рецепторами PAF, обнаруженными в широком многообразии клеток и тканей. Исследования зависимости активности от структуры PAF и его аналогов, показывают, что способность PAF связываться с этими рецепторами, является структурно-специфичной и стереоспецифичной (Shen et al., "The Chemical and Biological Properties of PAF Agonists, Antagonists and Biosynthetic Inhibitors", Platelet-Activating Factor and Related Lipid Mediators, F. Snyder, Ed Plenum Press, New York, NY 153 (1987)).

Наряду с тем, что PAF опосредует важнейшие биологические реакции, он также, как представляется, играет роль в патологических иммунных и воспалительных реакциях. Во многих опубликованных исследованиях имеются доказательства участия PAF в патогенезе заболеваний человека, включая артрит, острые воспалительные процессы, астму, эндотоксиновый шок, болевой синдром, псориаз, воспалительные поражения глаз, ишемию, изъязвление слизистой желудочно-кишечного тракта, инфаркт миокарда, воспалительные поражения кишечника и острый респираторный дистресс-синдром. На экспериментальных моделях также показано, что выработка PAF происходит или возрастает при определенных патологических состояниях.

Участие PAF в патологических воспалительных и иммунных состояниях стимулировало значительное количество научных исследований с попыткой идентификации антагонистов рецепторов PAF. В 1983 г. появилось сообщение об аналоге фосфолипида, названном CV-3988 (рак-3-(N-n-октадецилкарбамоилокси--метоксипропил-2-тиазолиоэтилфосфат), имеющем свойства антагониста рецепторов PAF (Terashita et al. , Life Sciences, 1983, Vol.32, р.1975). В другой ранней работе в этой области (Shen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (U. S. A. ), 1985, Vol.82, p. 672) сообщалось, что кадсуренон, производное неолигнана, выделенное из перца Piper futokadzura Sieb et Zucc (китайского травяного растения), является активным, специфичным и конкурентным ингибитором активности PAF на рецепторном уровне.

Hwang et al. в 1985 г. показали, что транс-2,5-бис-(3,4,5-триметоксифенил)тетрагидрофуран (L-652,731) ингибирует связывание меченного тритием PAF рецепторными участками PAF (Hwang et al., "Trans-2,5-bis-(3,4,5-trimethoxyphenyl)tetrahydrofuran", Journal of Biological Chemistry, 1985, Vol. 260, p.15639). Как было установлено, L-652,731 был активен при приеме внутрь и ингибировал вызванную PAF проницаемость сосудов кожи в дозе 30 мг/кг массы тела. Как установлено, соединение не влияет на фермент - 5-липоксигеназу. Hwang et al. также сообщили, что транс-L-652,731 (в котором ариловые группы в положениях 2 и 5 расположены на противоположных сторонах плоскости кольца тетрагидрофурана) приблизительно в 100 раз активнее, чем цис-652,731 (в котором заместители арила во 2 и 5 положении находятся на одной стороне плоскости кольца тетрагидрофурана).

В 1988 г. Hwang et al. сообщили, что L-659,989 (транс-2-(3-метокси-4-пропоксифенил-5-метилсульфонил)-5-(3,4,5-триметоксифенил)тетрагидрофуран) является при приеме внутрь активным, сильнодействующим и конкурентным антагонистом рецепторов PAF, при константе равновесного ингибирования, в 10 раз превышающей таковую транс-L-652,731 (Hwang et al., J. Pharmacol. Ther., 1988, Vol.246, р.534).

Из патентов США 4996203, 5001123 и 4539332, выданных Biftu et al., и заявок на Европейский патент 89202593.3, 90306235.4 и 90306234.7 известно, что специфические классы - 2,5-диарилтетрагидрофураны - являются антагонистами рецепторов PAF.

Bowles et al., Synlett, 1993, pp.111, описывают ограниченное количество замещенных тетрагидрофуранов, которые могут обладать антагонизмом по отношению к рецепторам PAF.

Danyoshi et al., Chem. Pharm. Bull., 1989, pp.1969, описывают 2-замещенные N-алкоксикарбонилпирролидины, которые ингибируют вызванную PAF агрегацию кроличьих тромбоцитов.

Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение соединений, которые снижают хемотаксис и респираторный взрыв, ведущие к образованию повреждающих кислородных радикалов во время воспалительной или иммунной реакции.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических составов для лечения патологических иммунных или воспалительных расстройств, опосредованных продуктами 5-липоксигеназы.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения патологических иммунных или воспалительных расстройств, опосредованных продуктами 5-липоксигеназы.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических композиций для лечения патологических иммунных или воспалительных расстройств, опосредованных PAF.

Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение способа лечения патологических иммунных или воспалительных расстройств, опосредованных PAF.

Краткое описание изобретения Предложены соединения формулы I в которой Аr является ариловой или гетероариловой группой, которая необязательно замещена предпочтительно гало (включая, но не ограничивая, фтор), низшим алкокси (включая метокси), низшим арилокси (включая фенокси), W, циано или R³; m = 0 или 1; q = 0 или 1; n = 0-6; W является независимо -AN(ОМ)С(О)N(R³)R⁴, -N(ОM)C(O)N(R³)R⁴, -AN(R³)С(О)N(ОМ)R⁴, -N(R³)С(О)N(ОМ)R⁴, -AN(ОМ)С(О)R⁴, -N(ОМ)С(О)R⁴-, АС(О)N(ОМ)R⁴, -C(О)N(OM)R, -C(О)NHA или -А-В; А является группами низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, алкиларила или арилалкила, в которых один или более углеродов необязательно могут быть замещены О, N или S (с валентностью, заполняемой, если необходимо, водородом или кислородом), однако -Y-A-, -А- или -AW- не должны включать два примыкающих гетероатома (т.е. -О-ОО-, -S-S-, -О-S- и т. д.). В одном варианте исполнения низший алкил является разветвленной алкильной группой, такой как (СН₂)_nС(низший алкил)Н-, в которой n является 1-5, и особенно -(СН₂)₂С(СН₃)Н-, или низший алкинил с формулой - (низший алкил)-, включая В выбран из группы, состоящей из пиридилимидазола и бензимидазола, каждый из которых необязательно замещен R₃ и в которой пиридилимидазол или бензимидазол предпочтительно связан с А через атом азота; М является водородом, фармацевтически приемлемым катионом или метаболически расщепляемой остаточной группой; Х является О, S, S(О), S(О)₂, NR³ или chr⁵; Y является О, S, S(О), S(О)₂, NR³ или chr⁵; Z является О, S, S(О), S(О)₂, NR³; R¹ и R² являются независимо водородом, низшим алкилом, включая метил, циклопропилметил, этил, изопропил, бутил, пентил, гексил и С_3-8циклоакил, например циклопентил; гало-низший-алкил, например трифторметил; гало, например фтор, и -СООН; R³ и R⁴ являются независимо водородом или алкилом, алкенилом, алкинилом, арилом, арилалкилом, алкиларилом, C_1-6алкокси-C_1-10алкилом, С_1-6алкилтио-C_1-10алкилом, гетероарилом или гетероарилалкилом; R является водородом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, арилалкилом, алкиларилом, -AN(ОМ)С(О)N(R³)R⁴, -AN(R³)С(О)N(ОМ)R⁴, -AN(OM)С(О)R⁴, -АС(О)N(ОМ)R⁴, -AS(О)_хR³, -AS(О)_nCH₂C(О)R³, -AS(О)_nСН₂СН(ОН)R³ или -AC(О)NHR³, в котором х = 0-2.

В одном варианте исполнения группа Аr выбрана из группы, состоящей из групп фенила, триметоксифенила, диметоксифенила, фторфенила, дифторфенила, пиридила, диметоксипиридила, хинолинила, фурила, имидазолила и тиенила.

В одном варианте исполнения -А-В является и Аr представляет собой необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу, как более подробно описано ниже в разделе I.A.

Не ограничивающими примерами предпочтительных соединений являются где R является галогеном, -CN, водородом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, низшим алкокси или низшим арилокси.

Эти соединения в целом снижают хемотаксис и респираторный взрыв, ведущий к образованию повреждающих кислородных радикалов полиморфоядерных лейкоцитов во время воспалительной или иммунной реакции. Соединения проявляют эту биологическую активность путем ингибирования фермента 5-липоксигеназы, действуя как антагонисты рецепторов PAF, или проявляя двойную активность, т. е., действуя как антагонист рецепторов PAF и ингибитор 5-липоксигеназы.

Другим вариантом исполнения настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, которая включает эффективное количество соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или производного в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, применяемая по поводу любого из описанных здесь расстройств.

В предпочтительном варианте исполнения соединения используются для лечения расстройств, опосредуемых 5-липоксигеназой, путем введения эффективного количества одного или более из указанных выше соединений или их фармацевтически приемлемых солей или производных, как вариант, в фармацевтически приемлемом носителе.

К удивлению, было установлено, что активность соединения, например активность 5-липоксигеназы, доступность при приеме внутрь и устойчивость in vivo (например, скорость глюкуронизации) могут существенно варьировать среди оптических изомеров описанных соединений. Поэтому в одном варианте исполнения изобретения соединение вводится в энантиоморфно обогащенной форме.

Примеры иммунных, аллергических и сердечно-сосудистых заболеваний включают общее воспаление, сердечно-сосудистые заболевания, включая гипертензию, скелетно-мышечные заболевания, остеоартрит, зоб, астму, отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых, болевой синдром, агрегацию тромбоцитов, шок, ревматоидный артрит, юношеский ревматоидный артрит, псориатический артрит, псориаз, аутоиммунный увеит, аллергический энцефаломиелит, системную красную волчанку, острую некротизирующую геморрагическую энцефалопатию, идиопатическую тромбоцитопению, полиходрит, хронический активный гепатит, идиопатический синдром мальабсорбции, болезнь Крона, офтальмопатию Грэйвса, первичный билиарный цирроз, задний увеит, интерстициальный легочный фиброз, аллергическую астму и неадекватные аллергические реакции на стимулы окружающей среды, такие как яд плюща, пыльца, укусы насекомых и определенные виды пищи, включая атопический дерматит и контактный дерматит.

Соединения, описанные здесь, могут также использоваться в качестве исследовательских инструментов для изучения биологических путей с участием соответственно лейкотриенов или PAF.

Следующие соединения являются не ограничивающими примерами соединений, характеризуемых формулой I. Это просто примеры, которые приведены без намерения ограничить диапазон изобретения: транс-2-(3,4,5-триметоксифеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N'-гидроксиуреидил)бутил]тетрагидрофуран, транс-2-(3,4,5-триметоксифеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N'-гидроксиуреидил)бут-1-инил]тетрагидрофуран, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N'-гидроксиуреидил)бутил] тетрагидрофуран, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N'-гидроксиуреидил)бут-1-инил]тетрагидрофуран, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-бутил-N'-гидроксиуреидил)бутил] тетрагидрофуран, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-бутил-N'-гидроксиуреидил)бут-1-инил]тетрагидрофуран, транс-2-(3,4,5-триметоксифеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N-гидроксиуреидил)бутил]тетрагидрофуран, транс-2-(3,4,5-триметоксифеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N-гидроксиуреидил)бут-1-инил]тетрагидрофуран, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N-гидроксиуреидил)бутил] тетрагидрофуран, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N-гидроксиуреидил)бут-1-инил] тетрагидрофуран, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-бутил-N-гидроксиуреидил)бутил] тетрагидрофуран, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-бутил-N-гидроксиуреидил)бут-1-инил] тетрагидрофуран, транс-2-(3,4,5-триметоксифеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N'-гидроксиуреидил)бутил]тетрагидрофуран, транс-2-(3,4,5-триметоксифеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N'-гидроксиуреидил)бут-1-инил]тетрагидротиофен, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N'-гидроксиуреидил)бутил] тетрагидротиофен, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N'-гидроксиуреидил)бут-1-инил]тетрагидротиофен, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-бутил-N'-гидроксиуреидил)бутил] тетрагидротиофен, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-бутил-N'-гидроксиуреидил)бут-1-инил]тетрагидротиофен, транс-2-(3,4,5-триметоксифеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N-гидроксиуреидил)бутил]тетрагидротиофен, транс-2-(3,4,5-триметоксифеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N-гидроксиуреидил)бут-1-инил]тетрагидротиофен, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-бутил-N-гидроксиуреидил)бутил] тетрагидротиофен, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-метил-N-гидроксиуреидил)бут-1-инил] тетрагидрофуран, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-бутил-N-гидроксиуреидил)бутил] тетрагидротиофен, транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-[4-N'-бутил-N-гидроксиуреидил)бут-1-инил] тетрагидротиофен, 2-(3,4,5-триметоксифенил)-5-[3-(N'-метил-N'-гидроксиуреидил)пропокси] тетрагидрофуран, 2-(4-фторфенил)-5-[3-(N'-метил-N'-гидроксиуреидил)пропокси] тетрагидрофуран, 2-(3,4,5-триметоксифенил)-5-[3-(N'-н-бутил-N'-гидроксиуреидил)пропокси] тетрагидрофуран, 2-(4-фторфенил)-5-[3-(N'-н-бутил-N'-гидроксиуреидил)пропокси]тетрагидрофуран, 2-(3', 4'-диметоксифенил)-5-[3-(N-бутил-N-гидроксиуреидил)] пропокситетрагидрофуран, 2-(3', 4'-диметоксифенил)-5-[3-(N-метил-N-гидроксиуреидил)] пропокситетрагидрофуран, 2-(2,4,5-триметоксифенил)-5-(3-гидроксиуреидилпропокси)тетрагидрофуран, 2-(4-фторфенил)-5-(3-гидроксиуреидилпропокси)тетрагидрофуран 2-(4-фторфенил)-5-[3-(N'-метил-N'-гидроксиуреидил)пропокси] тетрагидротиофен и 2-(4-фторфенил)-5-(3-гидроксиуреидилпропокси)тетрагидротиофен.

Дальнейшие не ограничивающие примеры других соединений, которые характеризуются формулой I, представлены ниже в таблицах 1, 2 и 3 и на фигурах 1а и 1б.

Краткое описание чертежей Фигуры 1а и 1б являются иллюстрациями химических структур с указанной стереохимией отобранных активных соединений.

Фигура 2 иллюстрирует скорость глюкуронидации рацемического соединения 202, а также его энантиомеров, соединений 216, 217, 234 и 236.

Фигура 3 иллюстрирует скорость глюкуронидации следующих проиллюстрированных энантиомеров: Фигура 4 является иллюстрацией одной технологии синтеза 2S, 5S-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-N-гидроксиуреидил-1-бутинил)тетрагидрофурана (соединения 401) и 2S, 5S-транс-2-(4-фторфеноксиметил)-5-(4-N-гидроксиуреидилбутил)тетрагидрофурана (соединения 402).

Фигура 5 является графической характеристикой скорости глюкуронидации соединений 401, 403, 404 и 406 (как представлено в таблице 4), выраженной в процентном содержании метаболитов в зависимости от времени (в часах).

I. Описание и синтез соединений.

А. Соединения.

Использованный в настоящем описании термин "энантиоморфно обогащенное", относится к соединению в форме, по крайней мере, 95%, а предпочтительно приблизительно 97%, 98%, 99% или 100% одиночного энантиомера этого соединения.

Термин "алкил", используемый здесь, при отсутствии других уточнений, относится к насыщенному прямому, разветвленному или циклическому углеводороду от C₁ до С₁₀, и, в частности, включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил. Алкиловая группа может быть необязательно замещена любой соответствующей группой, включая, но не ограничиваясь, R³ или одного или более фрагментов, выбранных из группы, состоящей из гало, гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната либо незащищенных, либо, в случае необходимости, защищенных методами, известными специалистам в этой области, например, как предложено в работе Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991.

Термин "гало", используемый здесь, относится к хлор-, фтор-, йод- или бром-. Термин "низший алкил", используемый здесь, при отсутствии других уточнений, относится к насыщенному прямому, разветвленному или циклическому (в случае С_5-6) углеводороду от С₁ до C₆ и, в частности, включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, циклогексил, 3-метилпентил, 2,2-диметилбутил и 2,3-диметилбутил, как вариант, замещенные, как описано выше, на алкиловые группы.

Термин "алкенил", ссылки на который имеются в данном описании, и при отсутствии других уточнений, относится к прямому, разветвленному или циклическому (в случае С_5-6) углеводороду от C₁ до С₁₀ с, по крайней мере, одной двойной связью, необязательно замещенный, как описано выше.

Термин "низший алкенил", ссылки на который имеются в данном описании, и при отсутствии других уточнений, относится к алкениловой группе от С₂ до С₆ и, в частности, включает винил и аллил.

Термин "низший алкиламино" относится к аминогруппе, которая имеет один или два заместителя в виде низших алкилов.

Термин "алкинил", ссылки на который имеются в данном описании, и при отсутствии других уточнений, относится к прямому или разветвленному углеводороду от С₂ до С₁₀ с, по крайней мере, одной тройной связью, необязательно замещенный, как описано выше.

Термин "низший алкинил", ссылки на который имеются в данном описании, и при отсутствии других уточнений, относится к алкиниловой группе от C₂ до C₆ и, в частности, включает ацетиленил, пропинил и включая Термин "арил", ссылки на который имеются в данном описании, и при отсутствии других уточнений, относится к фенилу, бифенилу или нафтилу, предпочтительно к фенилу. Ариловая группа может быть необязательно замещена любой подходящей группой, включая, но не ограничиваясь, один или более фрагментов, выбранных из группы, состоящей из гало, гидроксила, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфоновой кислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата или фосфоната либо незащищенных, либо, в случае необходимости, защищенных методами, известными специалистам в этой области, например, как предложено в работе Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Second Edition, 1991, и предпочтительно гало (включая, но не ограничиваясь фтором), низшим алкокси (включая метокси), низшим арилокси (включая фенокси), W, циано или R³.

Термин "галоалкил, галоалкенил или галоалкинил" относится к алкиловой, алкениловой или алкиниловой группе, в которой, по крайней мере, один из водородов в группе был замещен атомом галогена.

Термин "гетероарил, гетероцикл или гетероароматический", используемый в настоящем описании, относится к ароматическому фрагменту, который включает, по крайней мере, одну серу, кислород или водород в ароматическое кольцо, которые необязательно замещены, как описано выше, на арильные группы. Не ограничивающими примерами являются пиррил, фурил, пиридил, 1,2,4-тиадиазолил, пиримидил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензотиенил, изобензофурил, пиразолил, индолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил и изоксазолил.

Термин "аралкил" относится к ариловой группе с алкильным заместителем.

Термин "алкарил" относится к алкильной группе с арильным заместителем.

Термин "органический или неорганический анион" относится к органическому или неорганическому фрагменту, который несет отрицательный заряд, и может быть использован как отрицательная часть соли.

Термин "фармацевтически приемлемый катион" относится к органическому или неорганическому фрагменту, который несет положительный заряд, и может вводиться в сочетании с фармацевтическим агентом, например, в качестве противокатиона в соли. Фармацевтически приемлемые катионы известны специалистам в этой области и включают, но ими не ограничиваются, натрий, калий и четвертичный амин.

Термин "метаболически расщепляемая остаточная группа" относится к фрагменту, который может in vivo отщепляться от молекулы, к которой он прикреплен, и включает, но ими не ограничивается, органический или неорганический анион, фармацевтически приемлемый катион, ацил (например, (алкил)С(О), включая ацетил, пропионил и бутирил), алкил, фосфат, сульфат и сульфонат.

Термин "антагонист рецепторов PAF" относится к соединению, которое связывается с рецептором PAF при константе связывания, составляющей 30 мкмоль или ниже.

Термин "ингибитор 5-липоксигеназы" относится к соединению, которое ингибирует фермент при 30 мкмолях или ниже в системе разрушенной клетки.

Термин "фармацевтически активное производное" относится к любому соединению, которое при введении реципиенту способно, прямо или косвенно, обеспечить поступление раскрытых в данном описании соединений.

2,5-Двузамещенные тетрагидротиофены, тетрагидрофураны и пирролидины, а также 1,3-двузамещенные циклопентаны, описанные в настоящей заявке, проявляют активность антагонистов рецепторов PAF или ингибируют фермент 5-липоксигеназу, или имеют двойную активность, и, следовательно, эффективны при лечении людей, которые имеют иммунные, аллергические или сердечно-сосудистые заболевания, которые опосредуются PAF или продуктами 5-липоксигеназы.

Б. Стереохимия.

Было установлено, что активность и свойства активных соединений, включая активность 5-липоксигеназы, возможность приема внутрь и устойчивость in vivo (например, скорость глюкуронидации), могут существенно изменяться среди оптических изомеров описанных соединений. Поэтому в предпочтительном варианте изобретения активное соединение или его предшественник вводится в энантиоморфно обогащенной форме, т.е. преимущественно в форме одного изомера. Предпочтительный энантиомер легко определяется путем оценки различных возможных энантиомеров при выбранных биологических испытаниях, например тех, которые подробно изложены в настоящем описании.

2,5-Двузамещенные тетрагидрофураны и пирролидины отвечают целому ряду стереохимических конфигураций. Атомы углерода 2 и 5 в центральном кольце являются хиральными, и поэтому центральное кольцо существует минимум как диастереометрическая пара. Каждый диастереомер существует как набор энантиомеров. Поэтому, только на основании хиральных атомов C₂ и C₅, соединение является смесью четырех энантиомеров.

Если на атомах углерода 4 и 5 в центральном кольце расположены не водородные заместители, то атомы С₄ и С₅ также являются хиральными и также могут существовать как диастереометрическая паpa, которая также является смесью четырех энантиомеров.

Описанные в настоящей заявке 1,3-циклопентаны также проявляют ряд стереохимических конфигураций. Атомы углерода 1 и 3 в центральном кольце являются хиральными, и поэтому центральное кольцо существует минимум как диастереометрическая пара. Каждый диастереомер существует как набор энантиомеров. Поэтому, только на основании хиральных атомов C₁ и С₃, соединение является смесью четырех энантиомеров.

Если неводородные заместители расположены на атомах углерода 4 и 5 в центральном кольце, то атомы С₄ и C₅ также являются хиральными и также могут существовать как диастереометрическая пара, которая также является смесью четырех энантиомеров.

Любой специалист в этой области может легко синтезировать и разделить энантиомеры описанных соединений с помощью хиральных реактивов и известных методик и может оценить биологическую активность выделенного энантиомера с помощью описанных здесь методов или других известных методов. Посредством использования хиральных реагентов, вызывающих ЯМР-сдвиг, поляриметрии или хиральной ВЭЖХ можно определить оптическое обогащение соединения.

Классические методы разделения включают множество физических и химических методик. Часто самой простой и наиболее эффективной методикой является повторная перекристаллизация. Перекристаллизацию можно выполнить на любой стадии приготовления соединения или конечного энантиоморфного продукта. В случае успеха этот простой подход представляет метод выбора.

Если перекристаллизация не обеспечивает материал приемлемой оптической чистоты, можно провести оценку других методов. Если соединение является щелочным, можно использовать хиральные кислоты, которые образуют диастереометрические производные, которые могут обладать существенно отличными показателями растворимости. Не ограничивающие примеры хиральных кислот включают яблочную кислоту, миндальную кислоту, дибензоилвинную кислоту, 3-бромкамфор-8-сульфокислоту, 10-камфорсульфокислоту. Аналогичным образом ацилирование свободной гидроксильной группы хиральной кислотой также приводит к образованию диастереометрических производных, физические свойства которых могут отличаться в степени, достаточной для обеспечения возможности разделения.

Энантиоморфно чистые или обогащенные соединения могут быть получены путем пропускания рацемической смеси через хроматографическую колонку, которая была предназначена для хиральных разделений, или путем ферментативного разделения соответствующим образом модифицированных субстратов.

В. Синтез активных соединений.

Описанные здесь 2,5-двузамещенные тетрагидрофураны, тетрагидротиофены и пирролидины, могут быть получены различными путями, известными специалистам в этой области, включая способы, раскрытые Whittaker et al., Synlett, 1993, pp. 111; Biorg. Med. Lett. , 1993, pp. 1499; Achiwa et al., Chem. Pharm. Bull., 1989, pp. 1969.

Например, один способ синтеза энантиоморфно обогащенных материалов описан ниже в схеме 1. При этом способе энантиомерный синтез начинается с хирального восстановления кетона. После замыкания кольца и реакции ОН-группы цис- и транс-изомеры могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в этой области, влияющими на диастереометрическое разделение.

Дополнительные хиральные центры могут быть разделены с помощью методик, известных специалистам в этой области, включая методики, приведенные в схеме А (см. в конце описания).

1,3-Двузамещенные циклопентаны могут быть получены с помощью методики Graham et al. (1,3-Diaryl Cyclopentanes: A New Class of Potent PAF Receptor Antagonists. 197th ACS National Meeting, Dallas, Texas, April 9-14, 1989, Division of Medicinal Chemistry, poster no. 25 (abstract)) или другими известными способами.

Общая методика получения гидроксимочевины показана ниже на схеме 1.

Схема 1. Получение гидроксимочевин.

Общие методики получения реверсивных гидроксимочевин показаны на схеме 2 (см. в конце описания).

Общая методика получения гидроксамовой кислоты показана на схеме 3.

Схема 3. Получение гидроксамовых кислот.

Общая методика получения реверсивной гидроксамовой кислоты показана на схеме 4.

Схема 4. Получение реверсивных гидроксамовых кислот.

На схеме 5 (см. в конце описания) показан синтез 2-(3,4,5-триметоксифенил)-5-[-(N'-замещенного-N'-гидроксиуреидил)пропокси] тетрагидрофурана (91-4) и 2-(4-фторфенил)-5-[N'-замещенного-N'-гидроксиуреидил)пропокси] тетрагидрофурана (9-12).

На схеме 6 (см. в конце описания) показан синтез 2-(2,4,5-триметоксифенил)-5-(3-гидроксиуреидилпропокси)тетрагидрофурана (13) и 2-(4-фторфенил)-5-(3-гидроксиуреидилпропокси)тетрагидрофурана (14,15).

На схеме 7 (см. в конце описания) показан синтез 2-(3,4-диметоксифенил)-5-[3-N'-замещенного-N'-гидроксиуреидилпропокси]тетрагидрофурана (5-8).

Следующие примеры являются просто иллюстративными и не направлены на ограничение диапазона изобретения.

Пример 1. Получение 2-(3,4,5-триметоксифенил)-5-[(N'-замещенного-N'-гидроксиуреидил)пропокси] тетрагидрофурана 91-4) и 2-(4-фторфенил)-5-[N'-замещенного-N'-гидроксиуреидил)пропокси]тетрагидрофурана (9-12).

(а) Получение трет-бутилового эфира 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-кетон-масляной кислоты (соединение 101).

3,4,5-Триметоксибензальдегид (8,0 г, 40,77 ммоля), трет-бутилакрилат (5,29 г, 41,29 ммоля) и катализатор - 3-этил-5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазолия бромид (3,52 г, 13,95 ммоля) растворяют в 50 мл диметилформамида (ДМФ). К этому раствору добавляют 5,86 мл триэтиламина. Реактивную смесь перемешивают в течение 16 часов при 60^oС, охлаждают до комнатной температуры и резко охлаждают для прекращения реакции добавлением 10% НС1 (рН 1-2) и проводят экстракцию дихлорметаном. Органический слой промывают водой и насыщенным раствором NaCl, высушивают над MgSO₄, фильтруют и выпаривают в вакууме до масла. Продукт очищают в хроматографической колонке (кварцевой, соотношение гексан/этилацетат 3:1) (4,5 г, 34%).

Н¹ ЯМР (СDС1₃): 1,46 (s, 9Н); 2,70 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 3,92 (s, 9H); 7,25 (s, 2H).

(б) Получение трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)-4-кетон-масляной кислоты (соединение 119).

Это соединение получают с помощью технологии, аналогичной той, которая описана в примере 1(а), замещая 3,4,5-триметоксибензальдегид 4-фторбензальдегидом.

Н¹ ЯМР (СDС1₃): 1,45 (s, 9H); 2,70 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 7,12 (m, 2H); 8,02 (m, 2H).

(в) Получение трет-бутилового эфира 4-(3,4,5-триметоксифенил)-4-гидроксимасляной кислоты (соединение 102).

Кетоновый эфир 101 (1,09 г, 3,36 ммоля) добавляют к 10 мл тетрагидрофурана и 20 мл метанола. Водный раствор NaBH₄ (127,3 мл, 3,36 ммоля в 5 мл воды) по каплям добавляют к этой смеси при 0^oC. Реактивную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов, резко охлаждают водой для прекращения реакции и экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водой, насыщенным раствором NaCl, высушивают над МgSО₄, фильтруют и выпаривают в вакууме для получения продукта (1,13 г, 103%).

Н¹ ЯМР (СDС1₃): 1,46 (s, 9H); 2,02 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 3,88 (s, 6Н); 4,70 (m, 1H); 6,58 (s, 2H).

(г) Получение трет-бутилового эфира 4-(4-фторфенил)-4-гидроксимасляной кислоты (соединение 120).

Это соединение получают из соединения 119 с помощью методики, подобной той, которая изложена в примере 1(в), замещая соединение 101 соединением 119.

Н¹ ЯМР (СDС1₃): 1,44 (s, 9H); 2,00 (m, 2H); 2,32 (m, 2H); 4,72 (m, 1H); 7,01 (m, 2H); 7,30 (m, 2H).

(д) Получение 4-(3,4,5-триметоксифенил)--лактона (соединение 104).

Гидроксиэфир 102 (1,13 г, 3,47 ммоля) добавляют к 4 мл метанола, 1,5 мл воды и 5М водного раствора натрия гидроксида (4,5 мл). Реактивную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и затем добавляют 12 мл насыщенного водного раствора NаНСО₃. Водную фазу смывают эфиром, подкисляют до рН 1-2 добавлением концентрированной НС1 и экстрагируют бензолом (2х30 мл). Бензольный слой контролируют с помощью тонкослойной хроматографии, которая выявляет образование некоторого количества лактона. PPTS (10 мг) добавляют к бензольному экстракту и смесь кипятят в сосуде с обратным холодильником в течение 1 часа для удаления воды. Реактивную смесь промывают насыщенным раствором NаНСО₃ и выпаривают в вакууме для получения желаемого лактона в виде твердого вещества (700 мг, 80%).

Н¹ ЯМР (СDС1₃): 2,20 (m, 1H); 2,68 (m, 3Н); 3,85 (s, 3Н); 3,88 (s, 6H); 5,46 (m, 1H); 6,55 (s, 2H).

(е) Получение 4-(4-фторфенил