Производные бензодиоксола, бензофурана, дигидробензофурана и бензодиоксана и содержащие их композиции

Производные бензодиоксола, бензофурана, дигидробензофурана и бензодиоксана и содержащие их композиции

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным бензодиоксола, бензофурана, дигидробензофурана и бензодиоксана или их фармацевтически приемлемым сольватам общей формулы I где Q¹ и Q² каждый означает независимо водород или галоген; Х означает СН₂, СН или кислород; Y означает CR³, CR³R⁴ или (СН₂)_n с n = 1-4; Z означает СH₂, СН или кислород; R означает водород, галоген или алкил С _1-4 в обоих случаях; m означает 1 или 2; R¹ означает С_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_1-3-галоалкил, С_1-6-алкиламино, С_2-6-алкенил, С_1-4-алкокси(С_1-4)алкил, С₁-С₄-алкилтио(С_1-4)алкил или трифторметилалкил-С_1-4; R² означает водород, галоген или C_1-4-алкил; и R₃ и R₄ каждый независимо означает водород или C_1-4-алкил, и содержащим их фармацевтическим композициям для терапии расстройств сна, а также расстройств, связанных с нарушением циркадных ритмов. 3 с. и 14 з.п.ф-лы, 2 табл.

Область, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к новым замещенным бензодиоксолам, бензофуранам, дигидробензофуранам, бензодиоксанам и соответствующим производным, обладающим лекарственной и биологической активностью, и к их получению, фармацевтическим препаратам и применению. В частности, настоящее изобретение относится к бензодиоксолам, бензофуранам и соответствующим производным, содержащим замещенные аминометилциклопропильные группы. Эти соединения проявляют мелатонергические свойства, что делает потенциально возможным их применение при лечении ряда заболеваний (расстройств).

Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой гормон, который синтезирует и секретирует в основном шишковидное тело. Содержание мелатонина характеризуется циклической зависимостью, причем наиболее высокие уровни наблюдаются в темный период циркадного цикла чередования света и темноты. Мелатонин участвует в трансдукции фотопериодичной информации и, по-видимому, модулирует ряд функций нервной и эндокринной системы позвоночных, включая регуляцию репродукции, вес тела и метаболизм фотопериодичных млекопитающих, регуляцию циркадного ритма и модулирование физиологических процессов в сетчатке.

Последние результаты показывают, что мелатонин оказывает биологическое воздействие через специальные рецепторы. Применение биологически активного агониста [¹²⁵I] -2-йодмелатонина с радиоактивным изотопом I¹²⁵ позволило идентифицировать рецепторы мелатонина с высокой степенью сродства в центральной нервной системе (CNS) ряда видов. Сообщалось о последовательностях клонированных человеческих рецепторов мелатонина [Reppert, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 92, p. 8734-8738 (1995) и Reppert, et al., Neuron 13, p. 1177-1185 (1994)] . Ауторадиографические исследования мозга млекопитающих позволили отнести местоположение распределения рецепторов мелатонина к нескольким конкретным структурам. Хотя существует значительная разница в распределении рецепторов мелатонина даже между близкородственными видами, в целом наиболее высокая плотность сайтов связывания наблюдается в дискретных ядрах гипоталамуса. У человека специфическое связывание [¹²⁵I]-йодмелатонина в гипоталамусе полностью локализовано в надхиазматическом (супрахиазматическом) ядре, это убедительно доказывает, что рецепторы мелатонина расположены "внутри" биологических часов человека.

Было обнаружено, что экзогенное введение мелатонина синхронизирует циркадные ритмы у крыс (Cassone, et al., J. Biol. Rhythms. 1:219-229, 1986). У человека введение мелатонина применялось для лечения нарушения сна, связанного с расстройством суточного ритма организма, которое, как полагают, вызывается десинхронизацией циркадных ритмов (Arendt, et al., Br. Med. J. 292: 1170, 1986). Кроме того, назначение разовой дозы мелатонина для того, чтобы вызвать сон у индивидуумов, заявляется Wartman в Международной заявке WO 94/07487, опубликованной 10 апреля 1994 г.

Таким образом, мелатонин может быть особенно полезен для лечения нарушений сна и других хронобиологических расстройств. Агонисты мелатонина также могут применяться для дальнейшего исследования взаимодействия рецепторов мелатонина, а также при состояниях, вызванных активностью серотонина, таких как депрессия, нарушение суточного ритма организма, синдром изменения рабочего режима (сдвига времени работы), нарушение сна, глаукома, репродукция, рак,предменструальный синдром, расстройства иммунной системы, воспалительные заболевания суставов и нейроэндокринные расстройства.

Были получены азиды из простых индольных производных самого мелатонина, различные бициклические структуры и заявлено их применение в качестве лигандов мелатонина. В общем виде эти бициклические амидные структуры можно представить следующим образом: где Z означает арильную или гетероарильную систему, связанную мостиком из двух атомов углерода с амидной группой. Ниже даны некоторые конкретные примеры.

Yous, et al. в Европейской Заявке ЕР-527,687А, опубликованной 17 февраля 1993 г., раскрывает в качестве лигандов мелатонина арилэтиламины i в которых Аr' означает, среди прочих, замещенный или незамещенный радикал бензо[b] тиофен-3-ил, бензимидазол-1-ил, бензо[b]фуран-3-ил, 1,2-бензизоксазол-3-ил, 1,2-бензизотиазол-3-ил и индазол-3-ил; R₁ означает, среди прочих, алкильную или циклоалкильную группу; и R₂ означает водород или низший алкил.

Yous, et al. в Европейской Заявке ЕР-506539 А, опубликованной 30 сентября 1992 г., заявляют лиганды ii где А означает кислород или серу; Y означает метиленовую группу или связь; и R означает Н или низший алкил, когда р означает 1 и В описывается радикалом iii в котором R₁ означает водород или низший алкил и R₂ означает, среди прочих, водород, низший алкил или циклоалкил. Или же R означает радикал iii, когда р означает 0 или 1 и В означает низшую алкоксигруппу.

В качестве лигандов мелатонина заявлялось несколько производных нафталина.

Andrieux, et al. в Европейской Заявке ЕР-447285 А, опубликованной 18 сентября 1991 г., заявляют амидоалкилнафталины iv в которых R означает низший алкил; R₁ означает водород или низший алкил; и R₂ означает, среди прочих, водород, низший алкил или циклоалкил.

Yous, et al. в Европейской Заявке ЕР-562956 А, опубликованной 29 сентября 1993 г., заявляют амидные и карбамидные производные нафталина v в которых R означает водород или OR₄, где R₄ означает, среди прочих, водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил; R₁ означает водород или COOR₅, где R₅ означает водород или алкил; Х означает NH или связь; и R₃ означает, среди прочих, алкил, алкенил или циклоалкил.

Lesieur, et al. в Европейской Заявке ЕР-530087 А, опубликованной 3 марта 1993 г., раскрывают нафтилэтилмочевины и нафтилэтилтиомочевины vi в которых R означает водород или ОR₃, где R₃ означает, среди прочих, водород, низший алкил или циклоалкил; R₁ означает водород или низший алкил; Х означает кислород или серу; и R₂ означает, среди прочих, низший алкил или циклоалкил.

Langlois, et al. в Австралийской Заявке AU-A-48729/93 заявляют арилалкил(тио)амиды vii как мелатонергические лиганды где R₁ означает водород или низший алкил; R₂ означает водород, галоген или низший алкил; R₃ и R₄ идентичные или отличающиеся группы, включающие, среди прочих, водород, галоген или низший алкил или R₃ и R₄, вместе с бензольным кольцом, с которым они связаны, образуют циклическую систему Е₃, выбранную из, среди прочих, нафталина, при этом надо отдавать себе отчет, что часть циклической системы Е₃, образованная R₃ и R₄ и двумя углеродными атомами соединенного с ними бензольного кольца, является негидрированной или частично гидрированной; R₅ означает водород или низший алкил; и R₆ означает где Х означает серу или кислород и R₇ означает, среди прочих, низший алкил или алкенил.

Соединение viii вводится в качестве конкретного примера Horn and Dubocovich в Европейской Заявке ЕР-420064 А, опубликованной 3 апреля 1991 г., раскрывают 2-амидотетралин ix в качестве лиганда мелатонина в котором R₁ означает, среди прочих, водород, низший алкил или низший алкоксил, R₂ означает, среди прочих, водород, галоген или низший алкоксил; R₃ означает, среди прочих, водород или низший алкил; R₄ означает, среди прочих, низший алкил, галоалкил или циклоалкил; и R₅ означает водород, гидроксил, галоген, оксо, арил, низший алкил или алкиларил.

Copinga et аl. в J. Med. Chem., 36, p. 2891-2898 (1993), обсуждают амидометокситетралины со структурой x и их мелатонергические свойства В структуре х R₁ означает Н или ОСН₃ и R₂ означает алкил, галоалкил, фенилалкил или фенил.

Lesieur, et al. в Европейской Заявке ЕР-708099 А, опубликованной 24 апреля 1996 г. , раскрывают соединения со структурой xi, которые применимы для лечения заболеваний, вызванных дисбалансом мелатонина, где означает одинарную или двойную связь; R₁ означает Me или MeNH; и X-Y - СН(Ме)-СН₂-, СН₂СН(ОН)- или (СН₂)₃-.

North et al. в Международной Заявке WO 95/29173, опубликованной 2 ноября 1995 г., раскрывают производные нафталина со структурой xii в которой R₁ означает группу формулы СR₃R₄(СН₂)_рNR₅СОR₆; R₂ означает водород, галоген, С_1-6-алкил, OR₇ или СО₂R₇; и могут быть те же самые или другие заместители, когда q равно 2; R₃, R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или алкил C₁-C₆; R₆ означает алкил C₁-C₆ или циклоалкил С₃-С₇; R₇ означает водород или алкил C₁-C₆; n означает ноль, 1 или 2; и пунктирные линии показывают наличие и отсутствие дополнительной (двойной) связи. North et al. сообщают, что эти соединения могут применяться для лечения хронобиологических расстройств.

В Международной Заявке WO 95/17405, опубликованной 29 июня 1995 года, North et al. заявляют соединения со структурой xiii и сообщают об их применении для лечения состояний, связанных с системой мелатонина, где R₁ означает водород, галоген или алкил C₁-C₆; R₂ означает группу формулы CR₃R₄(CH₂)_pNR₅COR₆; R₃, R₄ и R₅, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или алкил C₁-C₆; R₆ означает алкил C₁-C₆ или циклоалкил С₃-С₇; n означает целое число 2, 3 или 4; и р означает целое число 1, 2, 3 или 4.

Ни в одном из вышецитированных источников не сообщаются, не предлагаются новые мелатонергические производные бензодиоксола, бензофурана или дигидробензофурана по данному изобретению. Новые соединения по данному изобретению проявляют мелатонергическую агонистическую активность.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ Данное изобретение предлагает (заявляет) новый ряд соединений Формулы 1 где R, R¹, R², Q¹, Q², X, Y, Z и m описаны ниже, включая их гидраты и сольваты, которые связываются с мелатонергическими рецепторами человека и, следовательно, могут применяться в качестве мелатонергических агентов при лечении нарушений сна, сезонных депрессий, сдвигов циркадных циклов, меланхолии, стресса, для регуляции аппетита, доброкачественной гиперплазии простаты и связанных с ними состояний.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Данное изобретение предлагает новый ряд соединений Формулы 1 и их сольватов: отличающихся тем, что Q¹ и О² каждый означает независимо водород или галоген; Х означает СН₂, СН или кислород; Y означает CR³, CR³R⁴ или (СН₂)_n с n = 1-4; Z означает СН₂, СН или кислород; R означает водород, галоген или алкил С₁-₄ в обоих случаях; m означает 1 или 2; R¹ означает C_1-6-алкил, С_3-6-циклоалкил, С_1-3-галоалкил, C_1-6-алкиламино, С_2-6-алкенил, С_1-4-алкокси(С_1-4)алкил, С₁-C₄-алкилтио(С_1-4)алкил или трифторметилалкил-С_1-4; R² означает водород, галоген или С_1-4-алкил; и R₃ и R₄ каждый независимо означает водород или С_1-4-алкил.

Данное изобретение также предоставляет способ лечения нарушений сна и родственных состояний, который заключается в назначении терапевтически эффективного количества соединения Формулы 1 или его сольвата или гидрата.

Q¹ и Q² выбираются из Н или галогена (то есть брома, хлора, йода или фтора). Наиболее предпочтительным является, когда Q¹ и Q² означают независимо Н.

Х может означать СН₂, СН (когда имеется двойная связь) или кислород.

Y означает CR³ (когда имеется двойная связь), CR³R⁴ или (СН₂)_n и n означает целое число от 1 до 4, но предпочтительно 1 или 2.

Z может означать СН₂, СН (когда имеется двойная связь) или кислород, причем наиболее предпочтителен кислород.

Когда Х и Y означают СН₂, а Z означает кислород или Z и Y означают СН₂, а Х означает кислород, соединение представляет собой дигидробензофуран. Когда Х и Y означают СН и Z означает кислород, или Z и Y означают СН и Х означает кислород, соединение представляет собойбензофуран. Когда X и Z означают кислород и Y означают СН₂, соединение представляет собой бензодиоксол. Когда Х и Z означают кислород и Y означают СН₂, соединение представляет собой бензодиоксан. Соединения, в которых Х и Y означают СН₂ и Z означает кислород, являются предпочтительными.

Обе R-группы означают одинаковые частицы. Пригодные R-группы включают водород, галоген и С_1-4-алкил. R предпочтительно означает водород.

m означает 1 или 2, предпочтительно m равно 1.

R¹ означает одну или несколько видов групп. R¹ выбирается из С_1-6-алкила, С_3-6-циклоалкила, С_1-3-галоалкила, C_1-6-алкиламино, С_2-6-алкенила, С_1-4-алкокси(С_1-4)алкила, С₁-С₄-алкилтио(С_1-4)алкила или трифторметилалкила-С_1-4. R¹ предпочтительно означает C_1-6-алкил или С_3-6-циклоалкил.

R² означает водород или С_1-4-алкил. R² предпочтительно означает водород.

R₃ и R₄ означают водород или С_1-4-алкил. Предпочтительно, когда R₃ и R₄ оба означают водород. Также предпочтительно, когда R₃ означает водород и R₄ означает метил. Когда R₃ означает водород и R₄ означает метил, предпочтительны оба энантиомера и рацемат.

"Алкил" означает одновалентную группу с неразветвленной или разветвленной цепью формулы C_xH_2x+1, причем х означает число атомов углерода.

"Y-X" и "Y-Z" означает соединение одинарной или двойной связью заместителей X, Y или Z.

"Циклоалкильные" группы означают одновалентные циклические остатки, содержащие по меньшей мере 3 углеродных атома и отвечающие формуле C_xH_(2x-1), причем х означает число имеющихся атомов углерода. Циклопропильная группа является предпочтительным циклоалкильным остатком.

"Галоидалкил" включает углеводородные радикалы с неразветвленной и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 3 атомов галогена. "Галоген" ("галоид") означает F, Cl, Вr или I. Предпочтительными галоидными атомами в галоидалкильных остатках R¹ являются F и Cl.

"Алкиламино" относится к -NH-алкильным заместителям, содержащим от 1 до 6 углеродных атомов, предпочтительно к группам -NНСН₃ или -NНСН₂СН₃.

Предпочтительные соединения имеют значения IC₅₀ 250 нМ или менее в испытаниях по мелатонергическому связыванию, описанных ниже.

Одна группа предпочтительных соединений включает бензофураны Формулы 1, в которой группа -X-Y-Z- представляет собой -СН=СН-O- и -СН=ССН₃-O-.

Некоторые предпочтительные соединения этой группы включают: (-)-(транс)-N-[[2-(2-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] циклопропан карбоксамид; (-)-(транс)-N-[[2-(бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид; (транс)-N-[[2-(2-метил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид; (транс)-N-[[2-(2-метил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид; (транс)-N-[[2-(2-метил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид; (транс)-N-[[2-(бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид (транс)-N-[[2-(бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид; (транс)-N-[[2-(бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид; (транс)-N-[[2-(бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]-2-метилпропанамид; (транс)-N-[[2-(бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] циклопропан карбоксамид; и (транс)-N-[[2-(бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]-N-метилмочевина.

Вторая группа предпочтительных соединений включает дигидробензофураны Формулы 1, в которой группа -X-Y-Z- представляет собой -СН₂-СН₂-О-, -СН₂-С(СН₃)₂-O- и -СН₂-СН(СН₃)-O-.

Некоторые предпочтительные соединения второй группы включают: (+)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] ацетамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] бутанамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]-N-метилмочевина; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] метоксиацетамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] циклопропанкарбоксамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] трифторацетамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-2,2-диметил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]пропанамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-2,2-диметил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]бутанамид; (+)-(транс)-N-[[2-(2-метил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] ацетамид; (+)-(транс)-N-[[2-(2-метил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] пропанамид; (+)-(транс)-N-[[2-(2-метил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] бутанамид; (+)-(транс)-N-[[2-(2-метил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] циклопропан карбоксамид; (+)-(транс)-N-[[2-(2-метил-бензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] -2-метилпропанамид; (+)-(транс)-N-[[2-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]хлорацетамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]пропанамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]-2-метилпропанамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]ацетамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]метоксиацетамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]циклоропан карбоксамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]бутанамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]пропанамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] пропанамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидробензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] бутанамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-5,7-дийодбензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил]пропанамид; и (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-5-йодбензофуран-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] пропанамид.

Третья группа предпочтительных соединений включает бензодиоксолы Формулы 1, в которой группа -X-Y-Z- представляет собой -О-СН₂-О-.

Некоторые предпочтительные соединения в третьей группе включают: (транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид; (-)-(транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид; (транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид; (-)-(транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] пропанамид; (транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид; (-)-(транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид; (транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] циклопропан карбоксамид; (-)-(транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] циклопропан карбоксамид; (транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] -2-метилпропанамид; (-)-(транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]-2-метилпропанамид; (транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил]метил]-N-этилмочевина; и (-)-(транс)-N-[[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)циклопроп-1-ил] метил] -N-этилмочевина.

Другая группа предпочтительных соединений включает бензодиоксаны Формулы 1, в которой группа -X-Y-Z- представляет собой -O(СН₂)₂-О-.

Некоторые предпочтительные бензодиоксаны включают: (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]пропанамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]ацетамид; (+)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]-N-метилмочевина; (+)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]-2-метоксиацетамид; (-)- (транс)-N-[[2-( 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]циклопропан карбоксамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]бутанамид; (+)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]пропенамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]трифторацетамид; (-)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]-3,3,3-трифторпропанамид; (+)-(транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]пропанамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] ацетамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] пропанамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] бутанамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] -2-метилпропанамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] циклопропан карбоксамид; (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] -N-метилмочевина; и (транс)-N-[[2-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] -N-этилмочевина.

Еще одна группа предпочтительных соединений включает бензофураны Формулы 1, в которой группа -X-Y-Z- представляет собой -O-СН=СН- и -O-ССН₃=СН-.

Некоторые предпочтительные соединения этой группы включают: (транс)-N-[[2-(бензофуран-7-ил)циклопроп-1-ил]метил]ацетамид (транс)-N-[[2-(бензофуран-7-ил)циклопроп-1-ил]метил]пропанамид; (транс)-N-[[2-(бензофуран-7-ил)циклопроп-1-ил]метил]бутанамид; и (транс)-N-[[2-(бензофуран-7-ил)циклопроп-1-ил]метил]циклопропан карбоксамид.

Еще одна группа предпочтительных соединений включает бензопираны Формулы 1, в которой группа -X-Y-Z- представляет собой -СН₂-(СН₂)₂-О-.

Некоторые предпочтительные соединения этой группы включают: (транс)-N-[[2-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] пропанамид; (транс)-N-[[2-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] циклопропан карбоксамид; (-)- (транс)-N-[[2-(3,4-дигидро-2Н-1 -бензопиран-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]пропанамид; (-)-(транс)-N-[[2-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]ацетамид; (транс)-N-[[2-(3,4-дигидро-2 Н-1-бензопиран-5-ил)циклопроп-1-ил] метил] бутанамид; и (+)-(транс)-N-[[2-(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-5-ил)циклопроп-1-ил] метил]пропанамид.

Кроме того, соединения Формулы 1 охватывают все их фармацевтически приемлемые сольваты, в частности гидраты. Настоящее изобретение также охватывает диастереомеры, а также оптические изомеры, например смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также индивидуальные энантиомеры и диастереомеры, которые получаются вследствие структурной асимметрии некоторых соединений Формулы 1. Разделение индивидуальных изомеров или селективный синтез индивидуальных изомеров осуществлен с применением различных методов, хорошо известных специалистам в данной области.

Соединения Формулы 1 можно получить с применением общих методов (см. Реакционные Схемы в конце описания).

Синтез производных 4-арилпропеновой кислоты, 2 и 3, показан на Реакционной Схеме 1. Исходные альдегиды 1 можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области. Конденсация малоновой кислоты с альдегидами 1 в растворителях, таких как пиридин, в присутствии катализаторов, таких как пиперидин или пирролидин, дает 4-арилпропеновую кислоту 2. Последующее превращение кислоты в хлорангидрид с помощью, например, хлористого тионила, хлорокиси фосфора или аналогичных соединений, а затем реакция с N, O-диметилгидроксиламином дает с хорошим выходом промежуточный амид 3. Или же альдегид 1 можно превратить непосредственно в амид 3, применяя такие реагенты, как диэтил (N-метокси-N-метил-карбамоилметил)фосфонат вместе с сильным основанием, например с гидридом натрия.

Превращение промежуточного амида 3 в промежуточный рацемат циклопропанкарбоксальдегида 4 изображено на Реакционной Схеме 2. Интермедиат 3 реагирует с циклопропанобразующими реагентами, такими как триметилсульфоксоний йодид и гидрид натрия, в таких растворителях, как ДМФА, ТГФ или им подобных. Последующее восстановление с помощью таких реагентов, как LAH (LiAlH₄) в таких растворителях, как ТГФ, диэтиловый эфир и им подобных, дает рацемические промежуточные соединения, транс-циклопропанкарбоксальдегиды 4.

Рацемические промежуточные циклопропаны 5 (R означает галоген) можно получать из интермедиата 2, как показано на Реакционной Схеме 3. Промежуточное соединение 2 превращали в соответствующий аллиловый спирт с помощью таких восстановителей, как натрийборгидрид плюс йод в таких растворителях, как ТГФ. Последующее ацилирование с помощью таких реагентов, как уксусный ангидирид в пиридине или хлористый ацетил дали аллилацетат, который реагировал с циклопропанирующими реагентами, такими как хлордифторацетат натрия в диглиме, давая рацемические промежуточные транс-циклопропанацетаты 5.

Превращение кислоты 2 в хиральный промежуточный циклопропанкарбоксальдегид (-)-(транс)-4 показан на Реакционной Схеме 4. Промежуточное соединение 2 конденсируется с (-)-2-камфорсультамом в обычных условиях, а затем циклопропанируется в присутствии катализаторов, таких как ацетат палладия, с применением диазометана, образующегося из таких реагентов, как 1-метил-3-нитро-1-нитрозогуанидин. Последующее восстановление такими реагентами, как LiAlH₄ в таких растворителях, как ТГФ, и затем окисление промежуточных спиртов с помощью, например, ДМСО/оксалилхлорида или РСС, дает промежуточный циклопропанкарбоксальдегид (-)-(транс)-4 с хорошим выходом. Энантиомер (+)-(транс)-4 можно также получить, применяя подобную методику, используя (+)-2,10-камфорсультам, вместо (-)-2,10-камфорсультама.

Когда требуется получить соединение Формулы 1, где m = 2, спиртовой интермедиат может быть соответствующим образом активирован, например, с помощью мезилхлорида и обработан цианидом натрия с последующим восстановлением нитрильной группы с помощью, например, LiAlH₄, что дает промежуточный амин 6.

На Реакционной Схеме 5 показано превращение интермедиатов 4 и 5 в промежуточный амин 7, и последующее превращение 6 или 7 в соединения Формулы 1. Промежуточный карбоксальдегид, 4, конденсируется с гидроксиламином и затем восстанавливается такими реагентами, как LiАlH₄, давая промежуточный амин 7. Промежуточный ацетат 5 гидролизуют гидроокисью калия до спирта, который превращают в мезилат с помощью метансульфонилхлорида и триэтиламина в СН₂Сl₂, а затем в азид обработкой азидом натрия в растворителе, например в ДМФА. Последующим восстановлением азидной группы таким восстановителем, как, например, LiАlH₄, получают промежуточный амин 7. Далее реакцией 6 или 7 с ацилирующим агентом получают соединения Формулы 1. Соответствующие ацилирующие агенты включают хлорангидриды и ангидриды карбоновых кислот, ацилимидазолы, алкилизоцианаты, алкилизотиоцианаты и карбоновые кислоты в присутствии конденсирующих агентов, например карбонилимидазола, карбодиимидов и тому подобное.

На Реакционной Схеме 6 изображено алкилирование вторичных амидов Формулы 1 (R² означает Н) с образованием третичных амидов Формулы 1 (R² означает алкил). Вторичный амид реагирует с основанием, например с гидридом натрия, трет-бутоксилатом калия и им подобным, а затем с алкилирующим агентом, таким как галоидные алкилы, алкиловые эфиры сульфокислот или тому подобное, давая третичные амиды Формулы 1.

На Реакционной Схеме 7 изображено галогенирование соединений Формулы 1. Карбоксамиды I (Q¹ = Q² = Н) реагируют с избытком галоидирующих реагентов, таких как йод, N-бромсукцинимид и тому подобное, давая дигалоидные соединения Формулы 1 (Q¹ = Q² = галоген). Или же можно брать стехиометрическое количество этих галоидирующих агентов, при этом получают моногалоидные соединения Формулы 1 (Q¹ = Н, Q² = галоген; или Q¹ = галоген, Q² = Н). В обоих случаях для ускорения реакции вводят дополнительно такие соединения, как тетраацетат свинца IV.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ Соединения по данному изобретению являются мелатонергическими агентами. Было найдено, что они связывают мелатонергические рецепторы человека, экспрессируемые в стабильной клеточной линии, с высокой афинностью (сродством). Кроме того, соединения являются агонистами, что определяется их способностью, подобно мелатонину, блокировать стимулируемую форсколином аккумуляцию сАМР в некоторых клетках. Эти свойства соединений и композиций по данному изобретению делают возможным их применение в качестве седативных, хронобиотических агентов, транквилизаторов, нейролептиков, анальгетиков и тому подобное. Конкретно, эти агенты могут найти применение при лечении стресса, расстройств сна, сезонной депрессии, для регуляции аппетита, лечения сдвигов циркадных циклов, меланхолии, доброкачественной гиперплазии простаты и родственных состояний.

Активность мелатонергического рецепторного связывания 1. Реагенты: (а) ТМЕ означает 50 мМ буфер Трис, содержащий 12,5 мМ MgCl₂ и 2 мМ EDTA, рН 7,4 при 37^oС с концентрированной HCl.

(б) Водный буфер: 20 мМ основания Трис, содержащего 2 мМ MgCl₂, рН 7,4 при комнатной температуре.

(в) 10^-4 М мелатонин (конечная концентрация 10^-5 М).

(г) 2-[¹²⁵I]-йoдмeлaтoнин, конечная концентрация 0,1 М.

2. Гомогенаты мембран: Рецептор кДАК мелатонин ML_1a субклонировали в pcDNA3 и вводили в клетки NIH-3T3, используя липофектамин. Трансформированные NIH-3T3, устойчивые к генетицину (G-418), изолировали и одиночные колонии с высоким уровнем связывания 2-[¹²⁵I]-йoдмeлaтoнинa выделяли. Клетки выдерживали в DMEM, дополненной 10% телячьей сывороткой и G-418 (0,5 г/л). Клетки выращивали до состояния монослоя в плоских флаконах Т-175, смывали со стекла с помощью сбалансированного солевого раствора Хэнкса (Hank's) и замораживали при -80^oС. Для приготовления мембранных гомогенатов, образцы помещали на лед и вновь суспендировали в буфере ТМЕ в присутствии 10 мкг/мл апротинина и лейпептина и 100 мкМ фенилметилсульфонилфторида. Затем клетки гомогенизировали и центрифугировали. Образовавшийся осадок вновь суспендировали с гомогенизатором Даунса в ТМЕ (дополненном вышеописанными ингибиторами протеазы) и замораживали. В день анализа малую аликвоту помещали на лед и суспендировали в холодном ТМЕ (температура льда) (1:50 - 1:100 об/об) и держали на льду до начала испытания.

3. Термостатирование: 37^oС в течение 1 часа. По окончании реакции фильтровали. Фильтры отмывали 3 раза.

4. Ссылки: Reppert, et al., Neuron. 13, р. 1177-1185 (1994).

Данные по связыванию для некоторых соединений Формулы 1 представлены в табл. 1.

Соединения согласно данному изобретению обладают сродством по отношению к рецепторам эндогенного гормона шишковидного тела мелатонина, что определено анализом методом рецепторного связывания, как описано выше в табл. 1 для рецепторов ML_1a (человека). Мелатонин участвует в регуляции ряда биологических ритмов и проявляет свое биологическое действие, взаимодействуя со специфическими рецепторами. Это факт, что введение агонистов мелатонина находит применение в клинике при лечении различных состояний, регулируемых действием мелатонина. Такие состояния включают депрессию, нарушение суточного ритма организма, синдром сдвига времени работы, расстройства сна, глаукому, нарушения, связанные с репродукцией, рак, доброкачественную гиперплазию простательной железы, расстройства иммунной и нейроэндокринной систем.

Для терапевтического применения фармакологически активные соединения Формулы 1 обычно следует назначать в виде фармацевтических композиций, содержащих в качестве (или только одного, или одного из) основного активного ингредиента, по меньшей мере одно такое соединение в сочетании с твердым или жидким фармацевтически приемлемым носителем и, возможно, но не обязательно, фармацевтически приемлемыми адъювантами и наполнителями с применением стандартных общепринятых методик.

Фармацевтические композиции включают соответствующие формы дозировки для перорального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное, интрадермальное-внутрикожное и внутривенное), трансдермального, бронхиального или назального введения. Следовательно, если употребляется твердый носитель, препарат может быть таблетирован, помещен в твердые желатиновые капсулы в виде порошка или гранул, или быть в виде пастилок или лепешек. Твердый носитель может содержать обычные эксципиенты, такие как связующие, наполнители, смазки для таблетирования, расщепляющие агенты, увлажняющие агенты и тому подобное. Если требуется, таблетки могут быть покрыты оболочкой обычными методами. Если применяется жидкий носитель, препарат может быть в виде сиропа, мягкой желатиновой капсулы, стерильного раствора для инъекции и водной и неводной жидкой суспензии, или может быть в виде сухого продукта, который разводится водой или другим соответствующим носителем перед употреблением. Жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие средства, эмульгаторы, увлажнители, неводные растворители (включая пищевые масла), консерванты, а также вкусовые добавки и/или красители. Для парентарального введения растворитель обычно представляет собой стерилизованную воду, по меньшей мере, в основном, хотя могут применяться также солевые растворы, растворы глюкозы и тому подобное. Для инъекций могут также применяться суспензии, в этом случае используют обычные суспендирующие средства. Обычные консерванты, реагенты для буферизации и тому подобное также могут входить в формы дозировки для парентерального введения. Особенно применимо назначение соединения Формулы 1 в виде рецептур для перорального приема. Фармацевтические композиции получают соответствующими методами, подходящими для требуемой рецептуры, содержащей соответствующие количества активного ингредиента, то есть соединения Формулы 1 согласно данному изобретению. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easton, PA, 17-е издание, 1995.

При приготовлении фармацевтических композиций, содержащих соединения согласно данному изобретению, активный(е) ингредиент(ы) обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или помещают в носитель, который может иметь форму капсулы, саше, бумажной или другой упаковки. Когда носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким, который играет роль растворителя, наполнителя или среды для активного ингредиента. Следовательно, композиция может быть в форме таблеток, драже, порошков, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в твердом виде или в жидкости), мазей, содержащих, например, до 10% весовых активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.

Некоторые примеры соответствующих носителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропил-гидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Препараты могут дополнительно содержать смазки, увлажнители, эмульгаторы и суспендирующие средства, консерванты, подсластители и вкусовые добавки. Композиции согласно данному изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, пролонгирова