N-[4-(гетероарилметил)фенил]-гетероариламины

N-[4-(гетероарилметил)фенил]-гетероариламины

Реферат

 

Изобретение раскрывает соединения формулы (I), где R¹, R², R³, Het и охарактеризованы в описании, а также их N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и стереохимически изомерные формы. Описывается также получение фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении метаболизма ретиноевой кислоты, включающей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель. Приводятся способы получения соединения формулы (I). 12 с. и 8 з.п.ф-лы, 8 табл.

Изобретение касается N-[4-гетероарилметил)фенил] гетероариламинов, их N-оксидов и солей присоединения; оно далее касается способов их получения и композиций, содержащих их. Соединения настоящего изобретения являются мощными ингибиторами метаболизма ретиноевой кислоты и, следовательно, также описано их применение в качестве лекарственных средств.

ЕР-А-0260744, опубликованный 23 марта 1988 г., раскрывает (1Н-имидазол-1-илметил)-замещенные бензимидазолы в качестве ингибиторов образования андрогена из C₂₁-стероидов, в качестве ингибиторов биосинтеза тромбоксана A₂, которые также обладают способностью увеличивать экскрецию мочевой кислоты. ЕР-А-0371559, опубликованный 6 июня 1990 г., раскрывает указанные бензимидазолы и аналогичные бензотриазолы как мощные супрессоры очищения плазмы от ретиноевой кислоты, вводимой эндогенно или экзогенно.

Ретиноевая кислота (RA) является ключевой молекулой в регуляции роста и дифференциации эпителиальной ткани. Однако RA очень быстро метаболизируется с помощью ряда энзиматических реакций, что приводит к ее дезактивации. Ингибирование метаболизма RA приводит к повышенному уровню RA в плазме и ткани. Поэтому соединения с таким ингибирующим действием, называемым также активностью, имитирующей ретиноиды, имеют терапевтический и/или профилактический потенциал в области дерматологии и онкологии.

Новые соединения настоящего изобретения обладают активностью, имитирующей ретиноиды и, более того, имеют слабое или не имеют эндокринологическое побочное действие.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) их N-оксидам, фармацевтически приемлемым солям присоединения и стереохимически изомерным формам, в которых R¹ представляет собой водород, гидроксильную группу, C_1-6алкил или арил; R² представляет собой водород; С_1-12алкил; С_3-7циклоалкил; С_2-8алкенил; арил; пирролидинил, необязательно замещенный С_1-4алкилом или С_1-4алкилоксикарбонилом, или С_1-12алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С_3-7-циклоалкила, гидроксильной группы, С_1-4алкилокси, цианогруппы, аминогруппы, моно- и ди(С_1-4алкил)аминогруппы, моно- и ди(арил)аминогруппы, арилС_1-4алкиламиногруппы, (С_1-4алкил)(арилС_1-4алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, необязательно замещенного С_1-4алкилом, морфолинила, пергидроазепинила, карбоксила, C_1-4алкоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди(С_1-4алкил) аминокарбонила, арила, арилоксигруппы и арилтиогруппы; R³ представляет собой водород, C_1-6алкил, арил или C_1-6алкил, замещенный арилом; Нet представляет собой ненасыщенный гетероцикл, выбранный из имидазолила, триазолила, тетразолила и пиридинила; каждый из указанных гетероциклов может быть необязательно замещен аминогруппой, меркаптогруппой, C_1-6алкилом, C_1-6алкилтиогруппой или арилом; представляет собой ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, хинолинила, изохинолинила, пуринила, фталазинила, циннолинила, хиназолинила и хиноксалинила; каждый из указанных моно- или бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, C_1-6алкилокси, C_1-6алкилтиогруппы, формила, карбоксила, моно- и ди(С_1-6алкил)аминогруппы, C_1-6алкилоксикарбонила или арила, или представляет собой радикал формулы в которой каждый Х независимо представляет собой NR⁸, О, S, S(=O) или S(=O)₂, в котором R⁸ является водородом, C_1-6алкилом, арилом или арилС_1-6алкилом; R⁴ или R⁵, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксильную группу, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, C_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, C_1-6алкилокси, формил, карбоксил, моно- или ди(C_1-6алкил)аминогруппу, C_1-6алкилоксикарбонил или арил; -R⁶-R⁷ - представляют собой бивалентный радикал формулы -CR⁹=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-1); -N=CR⁹-CR⁹=CR⁹- (b-2); -CR⁹=N-CR⁹=CR⁹- (b-3).

-CR⁹=CR⁹-N=СR⁹- (b-4); -CR⁹=CR⁹-CR⁹=N- (b-5); -CR⁹=N-N=CR⁹- (b-6); -CR⁹=N-CR⁹=N- (b-7); -CR⁹=CR⁹-N=N- (b-8); -N=N-CR⁹=CR⁹- (b-9); -N=CR⁹-N=CR⁹- (b-10); -N=CR⁹-CR⁹=N- (b-11); -CR⁹=N-N=N- (b-l2); -N=CR⁹-N=N- (b-13); -N=N-CR⁹=N- (b-14) или -N=N-N=CR⁹- (b-15), в которой каждый R⁹ независимо представляет собой водород, гидроксильную группу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, C_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, C_1-6алкилокси, формил, карбоксил, моно- или ди(C_1-6алкил)аминогруппу, C_1-6-алкилоксикарбонил или арил, и арил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, галогена, цианогруппы, аминогруппы, моно- или ди(C_1-6алкил)аминогруппы, C_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, C_1-6алкилокси, формила, карбоксила и C_1-6-алкилкарбонила, или два соседних атома углерода указанного фенила могут быть замещены одним бивалентным радикалом, имеющим формулу С_1-12алкандиил или галогенС_1-12алкандиил.

Как использовано в предшествующих определениях и ниже, галоген является общим обозначением для фтора, хлора, брома и иода; С_3-7циклоалкил является общим обозначением для циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и циклогептила; С_2-8алкенил определяет углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 2 до 8 атомов углерода, такие как, например, этенил, 1-пропенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил, 3-гептенил, 2-октенил и подобные; C_1-4алкил определяет насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил, 1-метилэтил, 2-метилпропил, 2,2-диметилэтил и подобные; C_1-6алкил включает С_1-4алкил и высшие его гомологи, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, пентил, 2-метилбутил, гексил, 2-метилпентил и подобные; С_1-12алкил включает C_1-6алкил и высшие его гомологи, имеющие от 7 до 12 атомов углерода, такие как, например, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, 2-метилгексил, 3-этилоктил и подобные; С_1-12алкандиил обозначает бивалентные насыщенные углеводородные радикалы с прямой и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 12 атомов углерода, такие как, например, 1,1-метандиил, 1,2-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил, 1,2-пропандиил, 2,3-бутандиил, 1,7-гептандиил, 1,8-октандиил, 1,9-нонандиил, 1,10-декандиил, 1,11-ундекандиил, 1,12-додекандиил, 1,1,4,4-тетраметилбутан-1,4-диил и подобные; галогенС_1-6алкил обозначает полигалогензамещенный C_1-6алкил, конкретно C_1-6алкил, замещенный 1 - 6 атомами галогена, более конкретно дифтор- или трифторметил; галоген-С_1-12алкандиил обозначает полигалогензамещенный С_1-12алкандиил, конкретно С_1-12алкандиил, замещенный 1 - 12 атомами галогена; триазолил включает 1,2,4-триазолил и 1,3,4-триазолил; тетразолил включает 1H-тетразолил и 2Н-тетразолил.

Ненасыщенная гетероарильная группа, обозначенная как Het, может быть присоединена к остальной части молекулы, представленной формулой (I), через любой из углеродов или гетероатомов кольца, как желательно. Так, например, если гетероарильная группа является имидазолилом, она может быть 1-имидазолилом, 2-имидазолилом, 4-имидазолилом и 5-имидазолилом, если она является триазолилом, она может быть 1,2,4-триазол-1-илом, 1,2,4-триазол-3-илом, 1,2,4-триазол-5-илом, 1,3,4-триазол-1-илом и 1,3,4-триазол-2-илом.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения, указанные выше, включают терапевтически активные нетоксичные основные и кислотные формы соли присоединения, которые могут образовывать соединение формулы (I). Кислотная форма соли присоединения соединения формулы (I), которое в свободном состоянии является основанием, может быть получена обработкой указанной основной формы соответствующей кислотой, такой как неорганическая кислота, например галогенводородной кислотой, например соляной или бромоводородной, серной, азотной, фосфорной и тому подобными кислотами, или органической кислотой, такой как, например, уксусная, гидроксиуксусная, пропановая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, п-аминосалициловая, памоевая, салициловая и подобными кислотами.

Соединения формулы (I), содержащие кислые протоны, могут быть превращены в их терапевтически активные нетоксичные основания, т.е. металлические или аминные формы соли присоединения, обработкой соответствующими органическими или неорганическими основаниями. Соответствующие основные солевые формы включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, т.е. соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобное, соли с органическими основаниями, например соли с бензатином, N-метил-D-глюкамином, гидрабамином, и с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и тому подобные.

Наоборот, указанные солевые формы могут быть превращены в свободные формы обработкой соответствующим основанием или кислотой.

Термин "соли присоединения", как он используется выше, также включает сольваты, которые способны образовывать соединения формулы (I), также как и их соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.

Имеется в виду, что N-оксидные формы соединений формулы (I) включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого N-оксида.

Термин "стереохимически изомерные формы", как он использован ранее и далее, включает все возможные изомерные формы, в которых могут существовать соединения формулы (I). Если не упомянуто или указано иначе, химическое название соединения обозначает смесь, в частности рацемическую смесь, всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанная смесь содержит все диастереомеры и энантиомеры основной структуры молекулы. Имеется в виду что, стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) и смеси таких форм охвачены формулой (I).

В частности, соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений имеют, по меньшей мере, один стереогенный центр в своей структуре. Стереогенный центр может быть как R-, так и S-конфигурации, указанные обозначения R и S использованы в соответствии с правилами, описанными в Pure Appl. Chem., 1976, 45, 11-30.

Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в таутомерных формах. Хотя такие формы ясно не указаны в формуле выше, подразумевается, что они входят в объем настоящего изобретения. В частности, соединения формулы (I), в которых R³ является водородом, могут существовать в соответствующих таутомерных формах.

Где бы далее ни использовался термин "соединение формулы (I)", подразумевается, что он включает также N-оксиды, фармацевтически приемлемые соли присоединения и все стереоизомерные формы.

Отдельная группа соединений включает соединения формулы (I), в которых R¹ представляет собой водород, С_1-6алкил или арил; R² представляет собой водород, С_1-12алкил; С_3-7циклоалкил; С_2-8алкенил; арил или С_1-12алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С_3-7циклоалкила, гидроксильной группы, С_1-4алкилокси, цианогруппы, аминогруппы, моно- и ди(С_1-4алкил)аминогруппы, моно- и ди(арил)аминогруппы, арил-С_1-4алкиламиногруппы, (С_1-4алкил)(арилС_1-4алкил)аминогруппы, пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, пергидроазепинила, карбоксила, С_1-4алкилоксикарбонила, аминокарбонила, моно- и ди(С_1-4алкил)аминокарбонила, арила, арилоксигруппы и арилтиогруппы; представляет собой ненасыщенный моно- или бициклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из 2-пиридинила, 3-пиридазинила, 2-пиримидинила, 4-пиримидинила, 2-пиразинила, 2-хинолинила, 1-изохинолинила, 3-изохинолинила, 1-фталазинила, 3-циннолинила, 2-хиназолинила, 4-хиназолинила и 2-хиноксалинила, каждый из указанных ненасыщенных моно- или бициклических гетероциклов может быть необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, галогена, нитрогруппы, аминогруппы, C_1-6алкила, гидроксиС_1-6алкила, галогенС_1-6алкила, C_1-6алкилокси, формила, карбоксила, моно- или ди(C_1-6алкил)аминогруппы, C_1-6алкилоксикарбонила или арила, или представляет собой радикал формулы (а) или (b), в которой R⁴ или R⁵, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксильную группу, галоген, нитрогруппу, аминогруппу, C_1-6алкил, гидроксиС_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, C_1-6алкилокси, формил, карбоксил, моно- или ди(C_1-6алкил)аминогруппу, C_1-6алкилоксикарбонил или арил.

Группа преимущественных соединений включает те соединения формулы (I), в которых R¹ представляет собой водород, гидроксильную группу, C_1-6алкил; R² представляет собой водород, С_1-12алкил, С_3-7циклоалкил, пирролидинил, необязательно замещенный С_1-4алкилом или С_1-4алкилоксикарбонилом, арил или C_1-12алкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидроксильной группы, C_1-4алкилокси, моно- и ди(С_1-4алкил)аминогруппы, (С_1-4алкил)(арилС_1-4алкил)аминогруппы, С_1-4алкилоксикарбонила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, необязательно замещенного С_1-4алкилом, и арилоксигруппы; R³ представляет собой водород, C_1-6алкил; Het представляет собой имидазолил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; пиридинил или триазолил; представляет собой 2-пиридинил, необязательно замещенный гидроксиС_1-6алкилом, формилом или C_1-6алкилоксикарбонилом; 2-хиноксалинил; 1-изохинолинил; 2-хинолинил; 3-пиридазинил, необязательно замещенный C_1-6алкилом; пуринил; 2-пиразинил; 1-фталазинил; 4-хиназолинил, необязательно замещенный арилом; 2-пиримидинил; 4-пиримидинил, необязательно замещенный C_1-6алкилтиогруппой, или представляет собой радикал формулы (а) или (b), в которой Х представляет собой NH, О или S; R⁴ или R⁵, каждый независимо, представляет собой водород, гидроксильную группу, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, C_1-6алкил или арил; -R⁶-R⁷- представляют собой бивалентный радикал формулы (b-1), (b-2) или (b-10), в которой каждый R⁹ независимо представляет собой водород, C_1-6алкил, гидроксильную группу, галоген, аминогруппу, галогенС_1-6алкил, C_1-6алкилоксигруппу.

Особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых Het является имидазолилом или триазолилом, необязательно замещенным, в частности 1-имидазолилом, необязательно замещенным C_1-6алкилом или арилом, 2-имидазолилом, необязательно замещенным C_1-6алкилом, 5-имидазолилом, необязательно замещенным C_1-6алкилом, 1,3,4-триазол-1-илом и 1,2,4-триазол-1-илом.

Также особый интерес представляют соединения формулы (I), в которых представляет собой радикал формулы (b), особенно те, в которых Х представляет собой О или S и -R⁶-R⁷- представляют собой бивалентный радикал формулы (b-1).

Другими соединениями, представляющими особый интерес, являются соединения формулы (I), в которых R² представляет собой С_1-12алкил; С_3-7циклоалкил; арил или С_1-12алкил, замещенный моно- и ди(С_1-4алкил)аминогруппой, С_1-4алкилоксикарбонилом или арилоксигруппой.

Заслуживающими особого внимания являются соединения, представляющие особый интерес, в которых Het является 1-имидазолилом, необязательно замещенным C_1-6алкилом или арилом; 2-имидазолилом, необязательно замещенным C_1-6алкилом; 5-имидазолилом, необязательно замещенным C_1-6алкилом; 1,3,4-триазол-1-илом и 1,2,4-триазол-1-илом; R² представляет собой С_1-12алкил; С_3-7циклоалкил; арил или С_1-12алкил, замещенный моно- или ди(С_1-4алкил)аминогруппой, и представляет собой радикал формулы в которой Х представляет собой О или S.

Предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых R¹ является водородом и R² является С_3-7-циклоалкилом или C_1-6алкилом, необязательно замещенным ди(C_1-6алкил)аминогруппой.

Наиболее предпочтительными являются соединения N-[4-[2-этил-1-(1Н-имидазол-1-ил)бутил]фенил]-2-бензотиазоламин; N-[4-[2-этил-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]фенил]-2-бензоксазоламин; N-[4-[2-этил-1-(1Н-1,2,4,-триазол-1-ил)бутил]фенил]-2-бензотиазоламин; N-[4-[2-(диметиламино)-1-(1Н-имидазол-1-ил)пропил] фенил] -2-бензотиазоламин; N-[4-[2-(диметиламино)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] фенил] -2-бензотиазоламин; N-[4-[2-этил-1-(1Н-имидазол-1-ил)бутил]фенил]-2-бензоксазоламин; N-[4-[2-этил-1-(1Н-имидазол-1-ил)бутил] фенил] -6-метокси-2-бензотиазоламин; N-[4-[2-(диметиламино)-1-(1Н-имидазол-1-ил)-2-метилпропил] фенил] -2-бензотиазоламин; N-[4-[2-(диметиламино)-2-метил-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропил] фенил]-2-бензотиазоламин; N-[4-[циклогексил(1Н-имидазол-1-ил)метил]фенил]-2-бензотиазоламин; N-[4-[циклогексил(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]фенил]-2-бензотиазоламин; их N-оксиды, стереохимически изомерные формы и фармацевтически приемлемые соли присоединения.

Где бы далее ни использовались, обозначения R¹-R³, Het, арил и обозначают то же, что в формуле (I), если не указано иначе.

В общем, соединения формулы (I) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (II), в которой ¹ является соответствующей уходящей группой, такой как, например, галоген, гидроксильная или алкилсульфонилоксигруппа, с промежуточным соединением формулы (III) или его функциональным производным. Например, функциональным производным имидазола может быть 1,1'-карбонилдиимидазол.

Указанная реакция может быть проведена в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как, например, ацетонитрил или тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия. В случае, когда W¹ является гидроксильной группой, может быть удобным проводить указанную выше реакцию в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата или функционального производного любого из указанных реагентов.

В этой и последующих реакциях продукты реакции могут быть выделены из реакционной среды и, если необходимо, подвергнуты дальнейшей очистке в соответствии с методиками, широко известными в данной области, такими как, например, экстракция, кристаллизация, перегонка, растирание и хроматография.

Альтернативно соединения формулы (I) могут быть получены N-алкилированием промежуточного соединения формулы (IV) промежуточным соединением формулы (V), в котором W² является соответствующей уходящей группой, такой как, например, феноксигруппа, в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как, например, N,N-диметилформамид.

Соединения формулы (I), в которых является радикалом формулы (а), в котором Х представляет собой S, причем указанные соединения представлены формулой (I-а-1), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (VI) с промежуточным соединением формулы (VII), в котором W³ является соответствующей уходящей группой, и в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран.

Подходящие промежуточные соединения формулы (VII) могут быть заменены на их функциональное производное, такое как, например, кетальное производное. В случае, когда карбонильная группа в промежуточном соединении формулы (VII) кетализирована, реакцию подходящим образом проводят в присутствии кислоты, такой как, например, соляная кислота.

Соединения формулы (I), в которых R³ является водородом и является радикалом формулы (b), в котором Х представляет собой S, причем указанные соединения представлены формулой (I-b-1), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (VIII) с промежуточным соединением формулы (IX-1) в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран или 1-метил-2-пирролидинон.

В приведенной выше реакции промежуточное соединение (IX-1) может быть заменено на промежуточное соединение формулы (IХ-2) с образованием таким образом соединения формулы (I-а-1), в котором R³ является водородом и R⁴ является аминогруппой, причем указанные соединения представлены формулой (I-а-2).

Вместо промежуточного соединения (VIII) в реакции можно также использовать промежуточное соединение формулы (X). Указанную реакцию затем проводят в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как, например, диметилсульфоксид, и в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия.

Соединения формулы (I), в которых R¹ является гидроксильной группой, могут быть получены реакцией промежуточного соединения, соответствующего соединению формулы (I), в котором R¹ и R² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонильную группу с Het-H (III) или его функциональным производным, в присутствии соответствующего реагента, такого как, например, н-бутиллитий, в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как тетрагидрофуран, и, необязательно, в присутствии хлортриэтилсилана.

Соединения формулы (I), в которых R² является C_1-4aлкилоксиС_1-12алкилом, могут быть получены реакцией промежуточного соединения, соответствующего соединению формулы (I), в котором R² является L-С_1-12алкилом, где L является соответствующей уходящей группой, такой как, например, алкилсульфонилоксигруппа, с С_1-4алкилO^-М⁺, где М⁺ является соответствующим ионом металла, таким как, например, Na⁺, в соответствующем растворителе, таком как метанол.

Соединения формулы (I), в которых R³ является необязательно замещенным С_1-12алкилом, могут быть получены восстановлением промежуточного соединения, соответствующего соединению формулы (I), в котором указанный R² присоединен к атому углерода, несущему заместитель R², двойной связью, с помощью соответствующего восстанавливающего агента, такого как, например, борогидрид натрия, в соответствующем растворителе, таком как метанол.

Соединения формулы (I) можно также превращать друг в друга, придерживаясь известных способов превращения функциональных групп.

Например, соединения формулы (I), в которых R³ является водородом, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых R³ отличается от водорода.

Также соединения формулы (I), содержащие C_1-6алкилоксикарбонильный заместитель, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых указанный заместитель восстанавливают до гидроксиметила, и, если требуется, указанный гидроксиметильный заместитель может далее быть превращен в формильную группу.

Соединения формулы (I-а-2), в которых R⁵ является цианогруппой, могут далее быть введены в реакцию с HN=CH-NH₂ или его функциональным производным, образуя таким образом соответствующее соединение формулы (I-b-1), в котором -R⁶-R⁷-является -N=CH-N=C(NH₂)-.

Соединения формулы (I), в которых R¹ является гидроксильной группой, могут быть превращены в соединения формулы (I), в которых R¹ является водородом, используя соответствующий реагент, такой как хлорид олова.

Соединения формулы (I) можно также превратить в соответствующие N-оксидные формы, следуя известным методикам превращения трехвалентного азота в его N-оксидную форму. Указанная реакция N-окисления обычно может быть проведена путем введения в реакцию исходного вещества формулы (I) с 3-фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с соответствующим органическим или неорганическим пероксидом. Соответствующие неорганические пероксиды включают, например, перекись водорода, пероксиды щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например пероксид натрия, пероксид калия; соответствующие органические пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолперкарбоновая кислота или замещенная галогеном бензолперкарбоновая кислота, например 3-хлорбензолперкарбоновая кислота; пероксиалкановые кислоты, например пероксиуксусная кислота; алкилгидропероксиды, например трет-бутилгидропероксид. Подходящими растворителями являются, например, вода, низшие спирты, например этанол и подобные, углеводороды, например толуол, кетоны, например 2-бутанон, галоидированные углеводороды, например дихлорметан, и смеси таких растворителей.

Некоторые из соединений формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений настоящего изобретения могут иметь ассиметрический атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с помощью известных методик. Например, диастереоизомеры могут быть разделены физическими способами, такими как селективная кристаллизация, или хроматографическими методами, например противоточное разделение, жидкостной хроматографией и подобными способами. Энантиомеры могут быть получены из рацемической смеси путем первоначального превращения указанной рацемической смеси с помощью подходящего разделяющего агента, такого как, например, хиральная кислота, в смесь диастереомерных солей или соединений, затем физического разделения указанной смеси диастереомерных солей или соединений при помощи, например, селективной кристаллизации или хроматографических методов, например жидкостной хроматографии и подобных способов, и, наконец, превращения указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры. Чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных веществ при условии, что промежуточные реакции проходят стереоспецифично.

Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с хиральной неподвижной фазой.

Некоторые из промежуточных соединений и исходных веществ являются известными соединениями и могут быть коммерчески доступны или могут быть получены в соответствии в известными методиками.

В частности, промежуточные соединения формулы (II), в которых R¹ и R³ являются водородом, W¹ является гидроксильной группой и является радикалом формулы (b), причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (II-b-1), могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (XI-1) или (XI-2) и последующим восстановлением образованного таким образом промежуточного соединения.

Первую реакцию проводят по той же методике, что и использованная выше для получения соединения формулы (I-b-1) из промежуточного соединения формулы (IX) и промежуточного соединения формулы (VIII) или (X). Восстановление может быть проведено в присутствии подходящего восстанавливающего агента в соответствующем инертном по отношению к реакции растворителе, такого как, например, боргидрид натрия в метаноле или алюмогидрид лития в тетрагидрофуране и воде.

В некоторых случаях может быть удобно заменить гидроксильную группу в промежуточном соединении формулы (II-b-1) на другую уходящую группу, такую как, например, галоген или сульфонильное производное, например п-толуолсульфонилокси-группа или алкилсульфонилоксигруппа, получая, таким образом, промежуточные соединения (II-b-2) и (II-b-3). Указанная реакция может быть проведена в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как, например, хлророформ, и в присутствии подходящего реагента, такого как, например, тионилхлорид или метилсульфонилхлорид.

Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены реакцией промежуточного соединения формулы (XII), в котором Р является защитной группой, такой как, например, С_1-4алкилкарбонил, бензоил или С_1-4алкилоксикарбонил, с промежуточным соединением формулы (III) и последующей реакцией образованного таким образом амидного производного с кислотой, такой как, например, соляная кислота. Получение промежуточного амидного производного может быть проведено с помощью той же методики, которая была использована для получения соединений формулы (I) из промежуточного соединения формулы (II) и (III).

Промежуточные соединения формулы (VI) могут быть получены дальнейшей реакцией промежуточного соединения формулы (IV) с комбинацией из двух подходящих реагентов, таких как, например, NH₄SCN в комбинации с бензоилхлоридом или функциональным производным любого из указаных реагентов, в инертном по отношению к реакции растворителе, таком как, например, 2-пропанон. С образованного таким образом промежуточного соединения может быть снята защита с помощью подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия.

Промежуточные соединения формулы (IV), в которых R³ является водородом, причем указанные промежуточные соединения представлены формулой (IV-a), могут также быть введены в реакцию с соответствующим реагентом, таким как CSCl₂ или его функциональное производное, в инертном по отношению к реакции растворителе и в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия, давая таким образом промежуточные соединения формулы (VIII).

Также промежуточные продукты формулы (IV-a) могут быть далее использованы для получения промежуточных продуктов формулы (X). Указанное получение включает реакцию промежуточного соединения (IV-a) с СS₂ и СН₃-I или функциональными производными любого из указанных реагентов в инертном по отношению к реакции растворителе и в присутствии основания, такого как, например, гидроксид натрия.

Соединения формулы (I) подавляют уничтожение плазмы ретиноидами, такими как полностью транс-ретиноевая кислота, 13-цис-ретиноевая кислота и их производные, что приводит к более устойчивой концентрации ретиноевой кислоты в плазме и ткани и улучшенному контролю дифференциации и роста различных типов клеток. Это действие соединений данного изобретения также называется активностью, имитирующей ретиноиды, потому что введение соединений формулы (I) вызывает такой же эффект, как при введении ретиноидов. Как таковые соединения настоящего изобретения могут быть использованы для контроля скорости роста и дифференциации нормальных, предопухолевых и опухолевых клеток, являются ли они эпителиальными или мезенхимальными; будут ли они эктодермального, эндодермального или мезодермального происхождения.

Свойство задерживать метаболизм ретиноевой кислоты может быть подтверждено различными опытами in vitro и in vivo. Конкретная методика in vitro описана в примере C.1 и показывает ингибирующее действие соединений формулы (I) на метаболизм ретиноевой кислоты в раковых клетках молочной железы человека. Соединения настоящего изобретения также эффективны в подавлении стимулированного эффекта вагинальной кератинизации у овариэктомизированных крыс, как это описано в примере С.2.

К тому же, соединения формулы (I) демонстрируют слабое или полностью отсутствующее эндокринологическое побочное действие и имеют хорошую доступность при пероральном введении.

В связи с описанными выше фармакологическими свойствами, особенно их активностью, имитирующей ретиноиды, соединения настоящего изобретения полезны для лечения и/или предупреждения болезней, характеризующихся ненормальной пролиферацией и/или ненормальной дифференциацией клеток, особенно клеток, для которых рост и дифференциация чувствительны к действию ретиноидов. Такие болезни относятся к области онкологии, например рак головы и шеи, рак легкого, рак молочной железы, рак шейки матки, рак желудочно-кишечного тракта, рак кожи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы и подобные болезни, а также к области дерматологии, например болезни, связанные с кератинизацией, такие как розовые угри, угри обыкновенные, псориаз, тяжелый псориаз, пластинчатый ихтиоз, плантарные бородавки, омозолелость, акантоз nigricans, красный плоский лишай, моллюск, избыток черного пигмента в коже, роговичная эпителиальная ссадина, ландкартообразный язык, болезнь Fox-Fordyce, кожная метастатическая меланома и келоиды, эпидермолитический гиперкератоз, болезнь Дариера, питириаз rubra pilaris, врожденная ихтиозоформная эритродермия, гиперкератоз palmaris и planaris, избыток черного пигмента в коже, гиперпигментация и подобные болезни.

Далее, соединения формулы (I) пригодны для подавления метаболизма введенного экзогенно или образованного эндогенно 1, 25-дигидроксивитамина D₃ (кальцитриол). Ингибирующее действие соединений формулы (I) на метаболическое разрушение кальцитриола может быть показано при помощи измерения влияния указанных соединений на разрушение кальцитриола в кератиноцитах крайней плоти человека, клетках почки свиньи и клетках гепатомы человека. Вследствие их ингибирующего действия на метаболизм кальцитриола соединения формулы (I) могут применяться в лечении состояния дефицита витамина D. "Классическое" применение соединений витамина D лежит в области метаболических костных заболеваний. Также описано влияние кальцитриола на эффекты и/или продуцирование интерлейкинов. Далее, кальцитриол применяется в лечении болезней, характеризующихся ненормальной пролиферацией и/или дифференциацией клеток, в частности болезней, связанных с кератинизацией, таких как описанные выше (Bouillon et al. Endocrine Reviews, 1995, 16, 200-257).

Из описанных выше применений соединений формулы (I) следует, что настоящее изобретение относится к способу лечения теплокровных животных, страдающих болезнями, которые характеризуются ненормальной пролиферацией и/или ненормальной дифференциацией нормальных, предопухолевых и опухолевых клеток, являются ли они эпителиальными или мезенхимальными; будут ли они эктодермального, эндодермального или мезодермального происхождения. Указанный способ включает системное или местное введение имитирующего ретиноид количества соединения формулы (I), эффективного в лечении описанных выше болезней, особенно болезней, связанных с кератинизацией, таких как псориаз, необязательно в присутствии эффективного количества ретиноевой кислоты, ее производного или ее стереохимически изомерной формы. Настоящее изобретение далее касается способа лечения пациентов, страдающих патологическими состояниями, на которые может благотворно воздействовать введение