Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима

Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным индол-2,3-дион-3-оксима формулы I где R¹ означает водород, С₁-С₆ алкил; R³ означает Het или группу формулы где Het означает тетрагидрофурил, который может быть замещен один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкокси и оксо; по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой водород, С₁-С₆ алкил или гидрокси С₁-С₆ алкил и по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой (СН₂)_nR³⁴, где R³⁴ представляет собой гидроксил, карбоксил, С₁-С₆ алкоксикарбонил, С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₆-алкоксикарбонил, изоксазолильное кольцо, которое может быть замещено один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С₁-С₆ алкила, С₁-С₆ алкокси, оксо, или СОNR³⁵R³⁶, где R³⁵ и R³⁶ - водород, С₁-С₆ алкил, гидрокси-С₁-С₆-алкил, или (CH₂)_nR³⁷, где R³⁷ означает гидроксил, С₁-С₆ алкоксикарбонил, С₃-С₇циклоалкил-С₁-С₆-алкоксикарбонил, или R³⁵ и R³⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный атом О; n представляет собой 0, 1, 2 или 3; R⁵ означает фенил, который может быть замещен фенилом или SO₂NR⁵¹R⁵², где R⁵¹ и R⁵² каждый независимо означает С₁-С₆ алкил или R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 6-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо; А является кольцом, конденсированным с бензольным кольцом в положениях, отмеченных "а" и "b", и образованным следующими бивалентными радикалами: a-CH₂-NR⁶-CH₂-CH₂-b, где R⁶ означает С₁-С₆ алкил, или его фармацевтически приемлемая соль. Соединения I являются антагонистами возбуждающих аминокислот и могут быть использованы в фармацевтической композиции, обладающей сродством к АМРА рецептору, пригодной для лечения расстройств и заболеваний, реагирующих на антагонист АМРА рецептора у животного, включая человека. Описан способ получения соединения I. 4 с. и 8 з. п. ф-лы, 2 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ Изобретение относится к новым производным индол-2,3-дион-3-оксима, способным антагонизировать действие возбуждающих аминокислот, таких как глутамат. Изобретение также относится к способу получения химических соединений по данному изобретению, к фармацевтическим композициям, включающим в себя эти химические соединения, и способу лечения с их применением.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ Избыточное возбуждение нейротрансмиттерами может обусловливать дегенерацию и смерть нейронов. Считается, что эта дегенерация отчасти опосредована эксцитотоксическим действием возбуждающих аминокислот (excitatory amino acids, EAA), глутамата или аспартата, на N-метил-D-аспартатный (NMDA) рецептор, или рецептор альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (АМРА), и на каинатный рецептор. Это эксцитотоксическое действие ответственно за потерю нейронов при цереброваскулярных расстройствах, таких как ишемия мозга, инфаркт мозга, вытекающих из целого ряда патологических состояний, таких как тромбоэмболический или геморрагический приступы, вазоспазм сосудов мозга, гипогликемия, остановка сердца, эпилептическое состояние, перинатальная асфиксия, аноксия как в случае утопления, легочная хирургия и мозговая травма, а также латиризм, болезни Альцгеймера и Хантингтона. Поэтому соединения, способные блокировать рецепторы возбуждающих аминокислот, считаются полезными при лечении вышеперечисленных расстройств и заболеваний, а также при боковом амиотрофическом склерозе (болезни Шарко) (ALS), шизофрении, паркинсонизме, эпилепсии, тревоге, боли и наркомании.

РЕЗЮМЕ Задачей настоящего изобретения является получение новых производных индол-2,3-дион-3-оксима, являющихся антагонистами возбуждающих аминокислот и полезных для лечения расстройств или заболеваний млекопитающих, включая человека, причем расстройств или заболеваний, которые реагируют на антогонистов рецептора возбуждающих аминокислот.

Соответственно, в первом аспекте по данному изобретению предлагаются новые производные индол-2,3-дион-3-оксима, описанные в п.1 формулы изобретения.

Во втором аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению для приготовления фармацевтической композиции.

В третьем аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество химического соединения по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.

В четвертом аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению для производства фармацевтической композиции для лечения расстройства или заболевания млекопитающего, включая человека, расстройство или заболевание, которое реагирует на антагонистов рецептора глутаминовой и/или аспарагиновой кислоты.

В более специфичном аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению для производства фармацевтической композиции для лечения цереброваскулярного расстройства, латиризма, болезни Альцгеймера, болезней Хантингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), шизофрении, паркинсонизма, эпилепсии, тревоги, боли или наркомании.

В пятом аспекте изобретение обеспечивает способ лечения расстройств или заболеваний животных, включая людей, причем расстройств или заболеваний, которые реагируют на антогонистов рецептора возбуждающих аминокислот, то есть способ, при котором в тело животного, включая человека, нуждающегося в таком лечении, вводят эффективное количество соединения по данному изобретению.

В более конкретном аспекте в изобретении предлагается способ лечения цереброваскулярного расстройства, латиризма, болезни Альцгеймера, болезней Хантингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), шизофрении, паркинсонизма, эпилепсии, тревоги, боли или наркомании.

В шестом аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению в способе лечения расстройства или заболевания млекопитающего, включая человека, то есть расстройств или заболеваний, которые реагируют на антогонистов рецептора возбуждающих аминокислот, то есть способ, при котором в тело животного, включая человека, нуждающегося в таком лечении, вводят эффективное количество химического соединения.

В более конкретном аспекте изобретение относится к применению химического соединения по данному изобретению в способе лечения цереброваскулярного расстройства, латиризма, болезни Альцгеймера, болезней Хантингтона, амиотрофического бокового склероза (ALS), шизофрении, паркинсонизма, эпилепсии, тревоги, боли или наркомании.

В седьмом аспекте в изобретении предлагается способ получения химического соединения по данному изобретению.

Другие цели настоящего изобретения далее будут очевидны для специалистов.

ПРОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Производные Индол-2,3-дион-3-оксима В своем первом аспекте в настоящем изобретении предлагаются новые производные индол-2,3-дион-3-оксима. Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима могут быть описаны общей формулой (I): где R¹ представляет собой водород, алкил или бензил; R³ представляет собой "Het" или группу следующей формулы где "Het" представляет собой насыщенное или ненасыщенное, 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкоксила, оксо-группы; и по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой водород, алкил или гидроксиалкил, и по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой (CH₂)_nR³⁴, где R³⁴ представляет собой гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкилалкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, CONR³⁵R³⁶ или "Het", где R³⁵ и R³⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, циклоалкил, арил, аралкил или (CH₂)_nR³⁷, где R³⁷ представляет собой гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкил-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, или R³⁵ и R³⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или О-атом; и "Het" такое, как определено выше; и n представляет собой 0, 1, 2 или 3; и R⁵ представляет собой фенил, нафтил, тиенил или пиридил, причем все они могут быть замещены один или более чем один раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CF₃, NO₂, аминогруппы, алкила, алкоксила, фенила и SO₂NR⁵¹R⁵²; где R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляет собой водород или алкил; или R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или O-атом; и "А" является кольцом из пяти - семи атомов, слитых с бензольным кольцом в положениях, отмеченных литерами "а" или "b", образованным следующими бивалентными радикалами: a-NR⁶CH₂CН₂-b; aCН₂-NR⁶CН₂-b; aCН₂CН₂-NR⁶-b; a-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b; aCН₂-NR⁶CН₂CН₂-b; aCН₂CН₂-NR⁶CН₂-b; aCН₂CН₂CН₂-NR⁶-b; a-NR⁶CН₂CН₂CН₂CН₂-b; aCН₂-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b; aCН₂CН₂-NR⁶CН₂CН₂-b; aCН₂CН₂CН₂-NR⁶CН₂-b или aCН₂CН₂CН₂CН₂-NR⁶-b; где R⁶ представляет собой водород, алкил или CH₂CH₂OH или их фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (I), см. выше, где "Het" представляет собой лактоновое кольцо общей формулы (VI): и где m является 1, 2, 3 или 4.

В другом предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (II): где R¹ представляет собой водород, алкил или бензил; "Het" представляет собой насыщенное или ненасыщенное, 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, которое возможно может быть замещено один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, алкоксила, оксо-группы; и n является 0, 1, 2 или 3; R⁵ представляет собой фенил, нафтил, тиенил или пиридил, причем все перечисленные группировки могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, СF₃, NО₂, аминогруппы, алкила, алкоксила, фенила и SO₂NR⁵¹R⁵²; где R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляют собой водород или алкил; или R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или O-атом; и "А" является кольцом из пяти-семи атомов, слитых с бензольным кольцом в положениях, отмеченных литерами "а" или "b", образованным следующими бивалентными радикалами: a-NR⁶CН₂CН₂-b; aCН₂-NR⁶CН₂-b; aCН₂CН₂-NR⁶-b; a-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b; aCН₂-NR⁶CН₂CН₂-b; aCН₂CН₂-NR⁶CН₂-b; aCН₂CН₂CН₂-NR⁶-b; a-NR⁶CН₂CН₂CН₂CН₂-b; aCН₂-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b; aCН₂CН₂-NR⁶CН₂CН₂-b; aCН₂CН₂CН₂-NR⁶CН₂-b или aCН₂CН₂CН₂CН₂-NR⁶-b; где R⁶ представляет собой водород, алкил или СН₂-СН₂-ОН.

В более предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (II), см. выше, где n является 0, 1 или 2; R⁵ представляет собой фенил или пиридил, причем оба могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, СF₃, NO₂, аминогруппы, алкила, алкоксила, фенила и SO₂NR⁵¹R⁵², где R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляет собой водород или алкил; или R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют цепь -(CH₂)_m-, где m является 2, 3, 4, 5 или 6.

В другом предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (III): где R¹, R⁵, R⁶, "Het" и n те же, что обозначены выше.

В еще одном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (II), где "Het" представляет собой лактон общей формулы (VII): где р является 1, 2, 3 или 4.

В другом предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (IV): где R¹ представляет собой водород, алкил или бензил; по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой водород, алкил или гидроксиалкил, и по меньшей мере один из R³¹, R³² и R³³ независимо представляет собой (CH₂)_nR³⁴, где R³⁴ представляет собой гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкил-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, или CONR³⁵R³⁶, где R³⁵ и R³⁶ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, циклоалкил, арил, аралкил или (СН₂)_nR³⁷, где R³⁷ представляет собой гидроксил, карбоксил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкоксикарбонил, циклоалкил-алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, или R³⁵ и R³⁶ вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 5-6-членное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или O-атом; и n представляет собой 0, 1, 2 или 3; или один из R³¹, R³² и R³³ представляет собой водород или алкил, а двое из R³¹, R³² и R³³ вместе формируют лактоновое кольцо общей формулы (VI): где m является 1, 2, или 3; и R⁵ представляет собой фенил, нафтил, тиенил или пиридил, причем все перечесленные группировки могут быть замещены один или более раз заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, СF₃, NO₂, аминогруппы, алкила, алкоксила, фенила и SO₂NR⁵¹R⁵²; где R⁵¹ и R⁵² каждый независимо представляют собой водород или алкил; или R⁵¹ и R⁵² вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют насыщенное 4-7-членное моноциклическое, гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один дополнительный N- или O-атом; и "А" является кольцом из пяти-семи атомов, конденсированным с бензольным кольцом в положениях, отмеченных литерами "а" или "b", образованным следующими бивалентными радикалами: a-NR⁶CН₂CН₂-b; aCН₂-NR⁶CН₂-b; aCН₂CН₂-NR⁶-b; a-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b; aCН₂-NR⁶CН₂CН₂-b; aCН₂CН₂-NR⁶CН₂-b; aCН₂CН₂CН₂-NR⁶-b; a-NR⁶CН₂CН₂CН₂CН₂-b; aCН₂-NR⁶CН₂CН₂CН₂-b; aCН₂CН₂-NR⁶CН₂CН₂-b; aCН₂CН₂CН₂-NR⁶CН₂-b или aCН₂CН₂CН₂CН₂-NR⁶-b; где R⁶ представляет собой водород, алкил или CH₂CН₂-OH или их фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном воплощении новые производные индол-2,3-дион-3-оксима можно описать общей формулой (V): где R¹, R³¹, R³², R³³, R⁵ и R⁶ те же, что обозначены в формуле (IV) выше.

Определение заместителей В контексте настоящего изобретения алкил обозначает прямую или разветвленную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода (C₁-С₆алкил), включая, но не ограничиваясь метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, изобутилом, t-бутилом, пентилом и гексилом. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения алкил представляет собой C₁-C₆алкил, предпочтительно C₁-С₃алкил, наиболее предпочтительно метил, этил, пропил или изопропил.

В контексте настоящего изобретения циклоалкил обозначает циклический алкил, содержащий от трех до семи атомов углерода (С₃-С₇циклоалкил), включая, но не ограничиваясь циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом и циклогексилом.

В контексте настоящего изобретения алкенил обозначает группу, содержащую от двух до шести атомов углерода (С₂-С₆алкенил), включающую по меньшей мере одну двойную связь, например, но не ограничиваясь этинилом, 1,2-или 2,3-пропинилом, 1,2-, 2,3- или 3,4- бутенилом.

В контексте настоящего изобретения алкинил обозначает группу, содержащую от двух до шести атомов углерода (С₂-С₆алкинил), включающую по меньшей мере одну тройную связь, например, но не ограничиваясь этинилом, 1,2- или 2,3-пропинилом, 1,2-, 2,3- или 3,4-бутинилом.

В контексте настоящего изобретения циклоалкилалкил обозначает циклоалкил, как обозначено выше, который присоединен к алкилу, как тоже обозначено выше, например, циклопропилметил.

В контексте настоящего изобретения арил обозначает ароматический углеводород, такой как фенил или нафтил.

В контексте настоящего изобретения аралкил обозначает арил как обозначено выше, который присоединен к алкилу как тоже обозначено выше, например, бензил.

В контексте настоящего изобретения алкоксил обозначает алкил-б, где алкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения алкоксикарбонил обозначает алкил-O-СО-, где алкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения циклоалкоксикарбонил обозначает циклоалкил-O-СО-, где циклоалкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения циклоалкил-алкоксикарбонил обозначает циклоалкил-алкил-O-СО-, где циклоалкил-алкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения алкенилоксикарбонил обозначает алкенил-O-СО-, где алкенил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения алкинилоксикарбонил обозначает алкинил-O-СО-, где алкинил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения арилоксикарбонил обозначает арил-O-СО-, где арил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения аралоксикарбонил обозначает аралкил-O-СО-, где аралкил тот, что обозначен выше.

В контексте настоящего изобретения галоген представляет собой фтор, хлор, бром и йод.

В контексте настоящего изобретения амино-группа представляет собой NH₂, NH-алкил или N-(алкил)₂, где алкил тот, что обозначен выше.

В более конкретном аспекте новыми производными индол-2,3-дион-3-оксима являются 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] -изохинолин-2,3-дион-3-O-(5-(4-бром-3-метокси) изоксазолилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(5-(4-бром-3-этокси)изоксазолилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(N,5-диметил-3-оксо)изоксазолилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(N-метил-5-третбутил-3-оксо)изоксазолилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(5-метил-3-метокси)изоксазолилметил)оксим; или 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6-7-8-9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]-изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-(5-метил-3-этокси)изоксазолилметил)оксим; или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом специфическом воплощении, новые производные индол-2,3-дион-3-оксима по данному изобретению представляют собой 1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-пирроло-[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим; 1-метил-8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим; 1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим; 1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонил 1-метилэтил)оксим; 1-метил-8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагвдро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-карбокси-1-метилэтил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(изопропоксикарбонилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-этоксикарбонил-1-метил)этилоксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(t-бутоксикарбонилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-диметилкарбамоилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N-метилкарбамоилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N-фенилкарбамоилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-ди(2-гидроксиэтил)карбамоилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(морфолинокарбонилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметилкарбамоилметил)оксим; 8-метил-5-фенил-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h] изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-ди(2-(N,N-диэтиламино)этил)карбамоил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(карбоксиметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(2-гидроксиэтил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(1-карбокси-1-метилэтил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(этоксикарбонилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(циклопропилметоксикарбонилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(изопропоксикарбонилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(N,N-диметилкарбамоилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(пиперидинокарбонилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(пиперидиносульфонил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(пиперидинокарбонилметил)оксим; 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(морфолинокарбонилметил)оксим; или 8-метил-5-(4-(N, N-диметилсульфамоил)фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-пирроло[3,2-h]изохинолин-2,3-дион-3-O-(4-гидроксимасляной кислоты-2-ил)оксим; или его фармацевтически приемлемая соль.

Стерические изомеры Некоторые из химических соединений по настоящему изобретению существуют в (+) или (-) формах, а также в рацемических формах.

Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы при помощи известных способов, например, путем сепарации их диастереомерных солей оптически активной кислотой, а также путем высвобождения оптически активного соединения амина при помощи обработки основанием. Другой способ для разделения рацематов на оптические антиподы основывается на хроматографии на оптически активном матриксе. Таким образом, рацемические соединения по настоящему изобретению можно разделить на их оптические антиподы, например, путем фракционной кристаллизации, например, d- или 1-(тартраты, манделаты или камфорсульфонат) солей.

Химические соединения по настоящему изобретению можно также разделить путем образования диастереомерных амидов при помощи реакции химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, полученная из (+) или (-) фенилаланина, (+) или (-) фенилглицина, (+) или (-) камфановая кислота, или путем образования диастереоизомерных карбаматов при помощи реакции химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформатом или т.п.

Дополнительные способы для разделения оптических изомеров известны из уровня техники. Такие способы включают в себя те, что описаны в Jaques J., Collet А., & Wilen S. в "Enantiomers, Racemates and Resolutions". John Wiley and Sons, New York (1981).

Кроме того, будучи оксимами, химические соединения по настоящему изобретению могут существовать в двух формах, син- и анти-форме, в зависимости от расположения заместителей вокруг -C=N- двойной связи. Химическое соединение по настоящему изобретению может, таким образом, находиться в син- или анти-формах или в смеси этих форм.

Фармацевтически приемлемые соли Новые производные индол-2,3-дион-3-оксима по настоящему изобретению могут быть предоставлены в любой подходящей для предполагаемого введения форме. Подходящие формы включают в себя фармацевтически (т.е. физиологически) приемлемые соли.

Примеры фармацевтически приемлемых солей, полученных присоединением кислоты, включают в себя неорганические и органические соли, полученные путем присоединения кислоты, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, нитрат, перхлорат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, бензоат, аскорбат, циннамат, бензолсульфонат, метансульфонат, стеарат, сукцинат, глутамат, гликоллат, толуол-p-сульфонат, формат, малонат, нафталин-2-сульфонат, салицилат и ацетат. Такие соли образуются при помощи процедур, хорошо известных из уровня техники.

Другие кислоты, такие как оксалиновая кислота, которые сами по себе не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть полезны в получении солей, пригодных в качестве промежуточных соединений при получении химического соединения по данному изобретению и его фармацевтически приемлемой соли, полученной присоединением кислоты.

Металлические соли химического соединения по данному изобретению включают в себя соли щелочных металлов, такие как соль натрия, химического соединения по данному изобретению, содержащего карбоксил.

Химическое соединение по данному изобретению может быть предоставлено в растворенной или нерастворенной форме вместе с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. В целом растворенные формы считаются эквивалентными нерастворенным формам для целей данного изобретения.

Фармацевтические композиции В другом аспекте в изобретении предлагаются новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество химического соединения по данному изобретению. Тогда как химическое соединение по данному изобретению для применения в терапии может быть введено в форме неочищенного химического соединения, предпочитают вводить активный ингредиент возможно в форме физиологически приемлемой соли в фармацевтической композиции вместе с одним или более эксципиентами, носителями и/или разбавителями.

В предпочтительном воплощении в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие химическое соединение по данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или его производное вместе с одним или более фармацевтически приемлемым носителем, возможно с другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами. Носитель(и) должен быть "приемлемым", т. е. совместим с другими ингредиентами препарата и безвреден для реципиента.

Фармацевтические композиции являются подходящими для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), вагинального и парентерального (включая внутримышечное, подкожное и внутривенное) введения или представлены в форме, подходящей для введения путем ингаляции или инсуффляции.

Химическое соединение по данному изобретению вместе с общепринятым адъювантом, носителем или разбавителем, может, таким образом, быть представлено в форме фармацевтических композиций и в формах стандартной дозы, и в таких формах может быть применено в виде твердых веществ, таких как таблетки или заполненные капсулы, или в виде жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или в виде капсул с тем же содержимым, - все для перорального применения, в форме суппозиториев для ректального введения; или в форме стерильных инъецируемых растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и формы стандартной дозы могут заключать в себе общеприменимые ингредиенты в общепринятых пропорциях с или без дополнительных активных соединений или основ, и такие формы стандартной дозы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с уровнем назначенной к применению суточной дозы. Композиции, содержащие десять (10) миллиграммов активного ингредиента или, более широко, от 0,1 до ста (100) миллиграммов на таблетку, соответственно являются подходящими репрезентативными формами стандартной дозы.

Химическое соединение по настоящему изобретению может быть введено в виде целого ряда пероральных или парентеральных дозовых форм. Для специалистов будет очевидно, что следующие формы доз могут включать в себя в качестве активного компонента как химическое соединение по данному изобретению, так и фармацевтически приемлемую соль химического соединения по данному изобретению.

Для приготовления фармацевтических композиций из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердым, так и жидким веществом. Препараты твердой формы включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, крахмальные капсулы, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердым носителем может быть одно или более веществ, которые также могут действовать как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связывающие вещества, консерванты, агенты, разжижающие таблетки или инкапсулирующий материал.

В порошках носитель представляет собой тонко разделенное твердое вещество, которое находится в смеси с тонко разделенным активным компонентом.

В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимую связывающую емкость в подходящих соотношениях и уплотненным в заданную форму и размер.

Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до около семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями могут быть карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, кокосовое масло и т. п. Подразумевается, что термин "препарат" включает формы активного соединения с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, получая капсулу, в которой активный компонент вместе или без носителей окружен носителем, который, таким образом, с ним ассоциирован. Также производят крахмальные капсулы и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки можно применять в твердом виде, подходящем для перорального введения.

При получении суппозиториев сначала расплавляют низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или кокосовое масло, и в этой смеси, перемешивая, равномерно диспергируют активный компонент. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы подходящего размера, дают смеси охладиться и затвердеть.

Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде вагинальных суппозиториев, тампонов, кремов, гелей, паст, губок или спреев, содержащих кроме активного ингредиента такие носители, как те, что известны из уровня техники, которые подходят.

Жидкие препараты включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например, воду и водные растворы пропиленгликоля. Например, парентеральные инъекции жидких препаратов могут быть сформированы в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.

Химическое соединение в соответствии с настоящим изобретением может быть, таким образом, сформулировано для парентерального введения (например, путем инъекции, например, инъекции шарика или непрерывной инфузии) и может быть представлено в форме стандартной дозы в ампулах, предварительно заполненных шприцах, упаковках для инфузии малого объема или контейнерах на много приемов с добавленным консервантом. Композиции могут быть в виде суспензий, растворов или эмульсий в масляных или водных наполнителях и могут содержать композиционные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Иначе, активный ингредиент может быть в форме порошка, перед применением полученного путем асептической изоляции стерильного твердого вещества или путем лиофилизации из раствора, в составе с подходящим наполнителем, например, стерильной, апирогенной воде.

Водные растворы, подходящие для перорального применения, могут быть получены путем растворения активного компонента в воде и добавления красителей, вкусовых добавок, стабилизирующих и загущающих агентов по желанию.

Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно получить, диспергируя тонко разделенный активный компонент в воде с вяжущим материалом, таким как натуральные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза или другие хорошо известные суспендирующие агенты.

Сюда же включены препараты твердого вида, для которых подразумевается, что непосредственно перед употреблением они будут переведены в жидкую форму для перорального введения. Такие жидкие формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать кроме активного компонента красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, буферы, искусственные и натуральные подсластители, диспергаторы, загущающие и солюбилизирующие агенты и т. п.

Для местного введения через эпидермис химическое соединение по данному изобретению может быть сформировано как мази, кремы или лосьоны или в качестве трансдермального пластыря. Мази и кремы могут, например, быть сформированы на водной или масляной основе с добавлением подходящего загущающего и/или гелеобразующего агента. Лосьоны могут быть сформированы на водной или масляной основе и, в общем случае, содержать один или несколько эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов и красящих агентов.

Композиции, подходящие для локального введения в рот, включают в себя лепешки, содержащие активный компонент во вкусовой основе, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и аравийская камедь (акация); и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.

Растворы или суспензии применяют непосредственно в носовую полость общепринятыми способами, например, с помощью капельного устройства, пипетки или спрея. Композиции могут быть предложены в формах одно- и многократных доз. В последнем случае при применении капельницы или пипетки этого можно достичь путем введения пациенту подходящего или заранее заданного объема раствора или суспензии. В случае применения спрея этого можно достичь, например, при помощи пульверизатора с заданной дозой распыления.

Введения в дыхательные пути можно также достичь по