Соли соединений, лекарственное средство, композиция, способ профилактики, способ лечения

Соли соединений, лекарственное средство, композиция, способ профилактики, способ лечения

Реферат

 

Изобретение относится к солям сульфоксидным производным, именно к гидрохлориду или фумарату 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил} спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида, которые обладают хорошей всасываемостью при приеме внутрь и демонстрируют отличную антагонистическую активность как в отношении рецепторов NK₁, так и в отношении рецепторов NK₂. 5 с. и 18 з.п. ф-лы, 3 табл.

Техническая область Изобретение относится к новым солям оптически активного сульфоксидного производного, обладающим отличной антагонистической активностью в отношении рецепторов субстанции Р и рецепторов нейрокинина А.

Известный уровень техники Несмотря на то, что имеется немного сообщений о низкомолекулярном соединении непептидного типа, обладающем антагонистической активностью в отношении рецепторов субстанции Р (рецепторы NK₁) и рецепторов нейрокинина А (рецепторы NK₂), например, описанные ниже соединения А, В и С являются именно такими соединениями. Согласно описанию публикации РСТ WO 94/17045 соединение В обладает антагонистической активностью как в отношении рецепторов NK₁, так и в отношении рецепторов NK₂. Фармакологические исследования, проведенные авторами настоящего изобретения, показали, однако, что антагонистическая активность соединения B в отношении рецепторов NK₁ in vitro является весьма слабой. Помимо этого, при пероральном приеме всех этих соединений возникает ряд проблем, таких как недостаточная активность как в отношении рецепторов NK₁, так и в отношении рецепторов NK₂.

В течение продолжительного периода времени авторы настоящего изобретения проводили широкомасштабное исследование по синтезу производных, обладающих антагонистической активностью в отношении тахикинина (в частности, антагонизм в отношении субстанции Р, антагонистическая активность в отношении нейрокининов А и В), и их фармакологической активности. В результате было установлено, что по сравнению с описанными выше известными соединениями некоторые новые соли оптически активного вещества спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н), 4'-пиперидин] -2-оксида, имеющего абсолютную S-конфигурацию, демонстрируют более хорошее всасывание при пероральном приеме, а также отличную антагонистическую активность как в отношении рецепторов NK₁, так и в отношении рецепторов NK₂, что завершило настоящее изобретение.

Целью настоящего изобретения является создание вышеописанного соединения. Другой целью настоящего изобретения является создание лекарственного средства, включающего вышеописанное соединение в качестве эффективного ингредиента, в частности в качестве профилактического агента или средства (композиции для профилактики или лечения) для лечения заболеваний, опосредованных тахикинином. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение применения вышеописанного соединения для изготовления лекарственного средства, в частности профилактического агента или средства (композиции для профилактики или лечения) для лечения заболеваний, опосредованных тахикинином, или обеспечение способа профилактики или лечения заболеваний, опосредованных тахикинином, который включает введение фармакологически эффективного количества этого соединения теплокровному животному.

Примеры такого профилактического агента или средства включают ингибиторы рецепторов NK₁. и/или рецепторов NK₂. Примеры заболеваний включают заболевания центральной нервной системы, такие как беспокойство, депрессия, психоз и шизофрения; нейродегенеративные заболевания, такие как деменция при СПИДе, сенильная деменция Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, демиелинизирующая болезнь, амиотрофический латеральный склероз, нейропатия, периферическая нейропатия и невралгия; респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит, пневмония, бронхоконстрикция, астма и кашель; воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), псориаз, фиброз, эпифизарный остеомиелит, дегенеративный артрит и ревматоидный артрит; экзема; аллергии, такие как ринит; заболевания гиперчувствительности, такие как гиперчувствительность к винам; офтальмологические заболевания, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит, весенний катар, деструкция гематоофтальмического барьера, вызванная различными воспалительными заболеваниями глаз, повышенное внутриглазное давление и миоз; кожные заболевания, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экземоподобные дерматиты; злоупотребления некоторыми веществами, такие как алкогольная зависимость; соматические заболевания, вызванные стрессом; симпатическая рефлекторная дистрофия, такая как синдром руки и плеча; дистимия; нежелательные иммунные реакции, такие как отторжение трансплантатов; заболевания, относящиеся к иммуностимуляции, такие как системная красная волчанка или иммуносупрессия; расстройства пищеварения, такие как заболевания, вызванные нарушениями нервной регуляции органов, колит, язвенный колит и болезнь Крона; рвота, такая как рвота, обусловленная побочными эффектами лучевой и химиотерапии, ядами, токсинами, беременностью, вестибулярными расстройствами, послеоперационными состояниями, непроходимостью желудочно-кишечного тракта, пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта, висцеральной болью, мигренью, повышенным внутричерепным давлением, пониженным внутричерепным давлением или побочными реакциями, индуцированными введением различных лекарственных средств; функциональные болезни мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; эозинофилия, вызванная коллагенозами, склеродермией или инвазией Fasciola hepatica; заболевания, обусловленные нарушениями кровотока вследствие вазодилатации или вазоконстрикции, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейнольдса; боли, обусловленные ноцицептивным восприятием, такие как головная боль при мигрени, головная боль и зубная боль.

Новыми солями оптически активного сульфоксидного производного по настоящему изобретению являются гидрохлорид или фумарат 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил}спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида.

Новое лекарственное средство по настоящему изобретению включает соединение, выбранное из описанных выше соединений, в качестве активного ингредиента; новый профилактический агент или средство для лечения заболеваний, опосредованных тахикинином, по настоящему изобретению включает соединение, выбранное из описанных выше соединений, в качестве активного ингредиента; новый ингибитор рецепторов NK₁ и/или рецепторов NK₂ по настоящему изобретению включает соединение, выбранное из описанных выше соединений, в качестве активного ингредиента; новый профилактический агент или средство для лечения астмы и/или бронхита по настоящему изобретению включает соединение, выбранное из описанных выше соединений, в качестве активного ингредиента; новый профилактический агент или средство для лечения ринита по настоящему изобретению включает соединение, выбранное из описанных выше соединений, в качестве активного ингредиента; новый профилактический агент или средство для лечения аллергии по настоящему изобретению включает соединение, выбранное из описанных выше соединений, в качестве активного ингредиента; новый профилактический агент или средство для лечения недержания мочи по настоящему изобретению включает соединение, выбранное из описанных выше соединений, в качестве активного ингредиента.

Применение для получения лекарственного средства по настоящему изобретению включает применение соединения, выбранного из описанных выше соединений; применение для получения профилактического агента или средства для лечения заболеваний, опосредованных тахикинином, по настоящему изобретению включает использование соединения, выбранного из описанных выше соединений; применение для получения ингибитора рецепторов NK₁ и/или рецепторов NK₂ по настоящему изобретению включает использование соединения, выбранного из описанных выше соединений; применение для получения профилактического агента или средства для лечения астмы и/или бронхита по настоящему изобретению включает использование соединения, выбранного из описанных выше соединений; применение для получения профилактического агента или средства для лечения ринита по настоящему изобретению включает использование соединения, выбранного из описанных выше соединений; применение для получения профилактического агента или средства для лечения аллергии по настоящему изобретению включает использование соединения, выбранного из описанных выше соединений; применение для получения профилактического агента или средства для лечения недержания мочи по настоящему изобретению включает использование соединения, выбранного из описанных выше соединений.

В солях оптически активного сульфоксидного производного по настоящему изобретению 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил} спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н), 4'-пиперидин]-(2S)-оксид представляет собой соединение следующей структурной формулы (I): (в которой >S*-->O представляет собой сульфоксидную группу, в которой атом кислорода соединен с атомом серы в абсолютной конфигурации S).

Из гидрохлорида и фумарата 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил} спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н),4'-пиперидин] -(2S)-оксида согласно настоящему изобретению более предпочтительным является гидрохлорид.

Гидрохлорид и фумарат 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил} спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н), 4'-пиперидин] -(2S)-оксида согласно настоящему изобретению могут являться сольватами, абсорбирующими воду или растворитель для перекристаллизации, если их оставляют на воздухе или перекристаллизовывают. Такие соли также входят в объем настоящего изобретения.

Соли оптически активного сульфоксидного производного по настоящему изобретению можно получить путем превращения 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил}спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н),4'-пиперидин] -(2S)-оксида, полученного согласно ссылочным примерам, описанным ниже, в гидрохлорид или фумарат с помощью известных способов.

Новые соли оптически активного сульфоксидного производного по настоящему изобретению обладают отличным антагонистическим действием как в отношении рецепторов субстанции Р, так и в отношении рецепторов нейрокинина А, и, помимо этого, они имеют низкую токсичность и поэтому пригодны в качестве профилактического агента или средства для лечения заболеваний, опосредованных тахикинином. Примерами таких заболеваний являются заболевания центральной нервной системы, такие как беспокойство, депрессия, психоз и шизофрения; нейродегенеративные заболевания, такие как деменция при СПИДе, сенильная деменция Альцгеймера, болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, демиелинизирующая болезнь, амиотрофический латеральный склероз, нейропатия, периферическая нейропатия и невралгия; респираторные заболевания, такие как хроническое обструктивное заболевание легких, бронхит, пневмония, бронхоконстрикция, астма и кашель; воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), псориаз, фиброз, эпифизарный остеомиелит, дегенеративный артрит и ревматоидный артрит; экзема; аллергии, такие как ринит; заболевания гиперчувствительности, такие как гиперчувствительность к винам; офтальмологические заболевания, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит, весенний катар, деструкция гематоофтальмического барьера, вызванная различными воспалительными заболеваниями глаз, повышенное внутриглазное давление и миоз; кожные заболевания, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница и другие экэемоподобные дерматиты; злоупотребления некоторыми веществами, такие как алкогольная зависимость; соматические заболевания, вызванные стрессом; симпатическая рефлекторная дистрофия, такая как синдром руки и плеча; дистимия; нежелательные иммунные реакции, такие как отторжение трансплантатов; заболевания, относящиеся к иммуностимуляции, такие как системная красная волчанка или иммуносупрессия; расстройства пищеварения, такие как заболевания, вызванные нарушениями нервной регуляции органов, колит, язвенный колит и болезнь Крона; рвота, такая как рвота, обусловленная побочными эффектами лучевой и химиотерапии, ядами, токсинами, беременностью, вестибулярными расстройствами, послеоперационными состояниями, непроходимостью желудочно-кишечного тракта, пониженной перистальтикой желудочно-кишечного тракта, висцеральной болью, мигренью, повышенным внутричерепным давлением, пониженным внутричерепным давлением или побочными реакциями, индуцированными введением различных лекарственных средств; функциональные болезни мочевого пузыря, такие как цистит и недержание мочи; эозинофилия, вызванная коллагенозами, склеродермией или инвазией Fasciola hepatica; заболевания, обусловленные нарушениями кровотока вследствие вазодилатации или вазоконстрикции, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейнольдса; боли, обусловленные ноцицептивным восприятием, такие как головная боль при мигрени, головная боль и зубная боль.

Примеры путей введения солей оптически активного сульфоксидного производного по настоящему изобретению включают пероральное введение посредством, например, таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов, и парентеральное введение посредством инъекции, суппозитория и т.п. Такие фармацевтические препараты можно изготовить хорошо известными способами с использованием вспомогательных веществ, таких как наполнители (примеры включают органические наполнители, такие как производные сахаров, например лактоза, сахароза, декстроза, маннит и сорбит; производные крахмала, например кукурузный крахмал, картофельный крахмал, -крахмал, декстрин и карбоксиметилкрахмал; производные целлюлозы, например кристаллическая целлюлоза, малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозакальций и карбоксиметилцеллюлозанатрий с внутренними поперечными сшивками; аравийская камедь; декстран и пуллулан; и неорганические наполнители, такие как производные кремния, например легкий кремневый ангидрид, синтетический силикат алюминия и алюмометасиликат магния; фосфаты, например фосфат кальция; карбонаты, например карбонат кальция; и сульфаты, например сульфат кальция), смазывающие агенты (примеры включают стеариновую кислоту; соли стеариновой кислоты с металлами, такие как стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; воски, такие как пчелиный воск и спермацет; борная кислота; адипиновая кислота; сульфаты, такие как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; бензоат натрия; DL-лейцин; натриевые соли алифатических кислот; лаурилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневые кислоты, такие как кремневый ангидрид и силикат гидрат; и вышеописанные производные крахмала), связывающие агенты (примеры включают поливинилпирролидон, макрогол и соединения, сходные с приведенными выше примерами наполнителей), разрыхлители (примеры включают соединения, сходные с приведенными выше примерами наполнителей, и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как кроскармеллоза-натрий, карбоксиметилкрахмал-натрий и поперечно сшитый поливинилпирролидон), стабилизаторы (примеры включают параоксибензоаты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; хлорид бензалкония; фенол и производные фенола, такие как крезол; тимерозал; дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту), корригенты (примеры включают обычно применяемые в таких случаях подсластители, подкислители и отдушки) и/или разбавители.

Доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от состояния и возраста пациента, пути введения и т.п. Соединение вводится перорально в количестве от 0,01 мг/кг веса (предпочтительно 0,1 мг/кг веса, нижний лимит) до 100 мг/кг веса (предпочтительно 50 мг/кг веса, верхний лимит) в виде однократной дозы; с другой стороны, соединение вводится внутривенно в количестве от 0,01 мг/кг веса (предпочтительно 0,05 мг/кг веса, нижний лимит) до 100 мг/кг веса (предпочтительно 50 мг/кг веса, верхний лимит) в виде однократной дозы. Желательно вводить соединение от одного до нескольких раз в день, в зависимости от состояния пациента.

Наилучшие варианты осуществления настоящего изобретения Настоящее изобретение далее описывается более подробно с помощью примеров, ссылочных примеров, тестов и примеров композиций.

Пример 1 Гидрохлорид 1-{ 2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил}спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида В 220 мл 2-пропанола растворяют 21,4 г (31,8 ммоль) 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил}спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида. К полученному раствору по каплям добавляют 39,8 мл (159 ммоль) 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане при 0^oС в течение 20 минут, после чего перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют до сухости путем отгонки растворителя при пониженном давлении. К остатку добавляют 220 мл диэтилового эфира, после чего дистиллируют при пониженном давлении. После двукратного повторения этой процедуры к остатку добавляют 110 мл диэтилового эфира с получением кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром, в результате чего получают 20,99 г целевого соединения.

[]²⁵_D: +38,0 (с=0,58, метанол) Температура плавления: от 162 до 166^oС Спектр ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl₃) миллионные доли: 13,2 (1Н, ш), 7,25-7,70 (7Н, м), 6,74 (2Н, с), 2,93-4,60 (14Н, М), 4,49 (1Н, д, J= 16 Гц), 4,10 (1Н, д, J=16 Гц), 3,87 и 3,94 (всего 9Н, с каждый), 2,63 (1Н, д, J=15 Гц), 2,47 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 1,91 (1Н, д, J=15 Гц) Инфракрасный спектр поглощения: _макс см^-1 (KBr): 3429, 2963, 2937, 2482, 2404, 1635, 1584 Масс-спектрометрия (FAB) m/z: 673 (свободная форма, (М+Н)⁺) Элементный анализ (для С₃₄Н₃₉N₂O₆SCl₃0,6Н₂O (%)) Рассчитано: С 56,65, Н 5,62, N 3,89, S 4,45, Cl 14,75 Найдено: С 56,40, Н 5,91, N 3,75, S 4,16, Cl 14,82 Анализ посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии: Колонка: TSK-гель ODS-80TS (2504,6 мм диаметр) (продукт компании TOSOH CORPORATION) Растворитель: смесь 45: 55 0,1%-ного раствора ацетата аммония в ацетонитриле и 0,1%-ного водного раствора ацетата аммония Скорость потока: 1,0 мл/мин Время задержки: 21,0 мин Пример 2 Фумарат 1-{2-[(2R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил}спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида В 230 мл этилацетата растворяют 400 мг (3,45 ммоль) фумаровой кислоты, после чего добавляют 2,32 г (3,44 ммоль) 1-{2-[(2R)(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил] этил}спиро[бензо(с)тиофен-1(3Н),4'-пиперидин] -(2S)-оксида к полученному раствору для его растворения в этом растворе. Этот раствор оставляют стоять в течение ночи. Растворитель реакционной смеси отгоняют при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток растворяют в 5 мл метанола, а затем добавляют 200 мл диизопропилового эфира с получением кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием, в результате чего получают 2,52 г целевого соединения.

[]²⁵_D: +24,9 (с=1,00, метанол) Температура плавления: от 151 до 155^oС Спектр ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl₃) миллионные доли: 7,2-7,7 (7Н, м), 6,62 (2Н, с), 6,57 и 6,55 (всего 2Н, с каждый), 4,54 (1Н, д, J=17 Гц), 3,94 (1Н, д, J=17 Гц), 1,8-4,5 (18Н, м), 3,77 и 3,69 (всего 9Н, с каждый) Инфракрасный спектр поглощения: _макс см^-1 (KBr): 3422, 2839, 1711, 1637, 1584, 1465, 1239, 1127 Масс-спектрометрия (FAB) m/z: 673 (свободная форма, (М+Н)⁺) Элементный анализ (для C₃₈H₄₂N₂O₁₀SCl₂H₂O (%)) Рассчитано: С 56,50, Н 5,49, N 3,47, S 3,97, Cl 8,78 Найдено: С 56,77, Н 5,39, N 3,34, S 3,55, Cl 8,33 Ссылочный пример 1 Гидрохлорид спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида Ссылочный пример 1(а) 1'-Трет-бутоксикарбонил-спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин] В 800 мл тетрагидрофурана растворяют 81,0 г (0,40 моль) 2-бромбензилтиола, после чего по каплям добавляют 516 мл (0,84 моль) н-бутиллития (1,6 моль, раствор в гексане) при -78^oС в течение 6 часов. После перемешивания при той же температуре в течение 1,5 часов к реакционной смеси по каплям добавляют раствор 79,5 г (0,40 моль) N-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидона в 800 мл тетрагидрофурана в течение 3 часов, а затем смесь перемешивают еще 1 час. К реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением остатка. К этому остатку добавляют 2 литра 4 н. серной кислоты и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 14 часов. При охлаждении льдом реакционную смесь подщелачивают 350 г (8,75 моль) гидроксида натрия, после чего добавляют 102 г (0,47 моль) ди-трет-бутилбикарбоната. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Остаток, полученный после отгонки растворителя из экстракта при пониженном давлении, очищают посредством хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель; н-гексан : этилацетат 97: 3), в результате чего получают 56 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Температура плавления: от 131,0 до 132,5^oС (н-гексан-этилацетат) Спектр ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl₃) миллионные доли: 7,28-7,24 (3Н, м), 7,17-7,15 (1Н, м), 4,23 (2Н, ш, с), 4,19 (2Н, с), 3,02 (2Н, ш, с), 2,07 (2Н, дт, J=4,4, 13 Гц), 1,88 (2Н, м), 1,49 (9Н, с) Инфракрасный спектр поглощения: _макс см^-1 (KBr): 2970, 1680, 1428, 1234, 1163 Масс-спектрометрия (FAB) m/z: 306 (М+Н)⁺ Ссылочный пример 1(b) 1'-Трет-бутоксикарбонил-спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-2-оксид В 420 мл хлороформа растворяют 42,0 г (0,14 моль) 1'-трет-бутоксикарбонил-спиро[бензо[с] тиофен-1(3Н), 4'-пиперидин] а, полученного в ссылочном примере 1(а), после чего добавляют 12,7 г (0,15 моль) бикарбоната натрия. К полученной смеси малыми порциями добавляют 28,0 г (содержание 85%, 0,14 моль) м-хлорпербензойной кислоты при охлаждении льдом. После перемешивания смеси в течение 30 минут при охлаждении льдом к ней добавляют 10 г иодида калия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия, а растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищают посредством хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель н-гексан : этилацетат 1:1), в результате чего получают 42 г указанного в заглавии соединения в виде белых кристаллов.

Температура плавления: от 103^o до 107^oС (диизопропиловый эфир) Спектр ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl₃) миллионных долей: 7,37-7,32 (3Н, м), 7,25-7,23 (1Н, м), 4,37 (1H, д, J=16,7 Гц), 4,13 (2Н, ш, с), 4,05 (2Н, д, J=16,7 Гц), 3,21 (2Н, ш, с), 2,43 (1H, м), 2,21 (1H, м), 1,70 (1H, м), 1,61 (1H, м), 1,50 (9Н, с) Инфракрасный спектр поглощения: _макс см^-1 (KBr): 2985, 1686, 1429, 1368, 1286, 1167 Масс-спектрометрия (FAB) m/z: 322 (М+Н)⁺ Ссылочный пример 1(с) Спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-2-оксид В 420 мл 2-пропанола растворяют 42,0 г (0,13 моль) 1'-трет-бутоксикарбонил-спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-2-оксида, полученного в ссылочном примере 1(b), после чего добавляют 150 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют 200 мл диэтилового эфира. После этого смесь оставляют стоять в течение 1 часа при охлаждении льдом, в результате чего получают кристаллы. Эти кристаллы собирают фильтрованием. Полученные кристаллы растворяют в 200 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия. Этот раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают 21,7 г целевого соединения в виде белого аморфного продукта.

Ссылочный пример 1(d) (S)-(+)-манделат спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида В 3350 мл ацетонитрила растворяют 33,51 г (0,15 моль) спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-2-оксида, полученного в ссылочном примере 1(с), после чего добавляют 11,52 г (75,7 ммоль) (S)-(+)-миндальной кислоты. Полученный раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи. Кристаллы, выпавшие в осадок в реакционной смеси, собирают фильтрованием, в результате чего получают 19,62 г целевого соединения в виде белых кристаллов. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяют в 5%-ном водном растворе гидроксида натрия, после чего экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 22,01 г (99,5 ммоль) остатка. Этот остаток растворяют в 2200 мл ацетонитрила при нагревании и в полученном растворе растворяют 7,22 г (47,5 ммоль) (R)-(-)-миндальной кислоты. Полученный раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи, в результате чего получают кристаллы. Эти кристаллы собирают фильтрованием, в результате чего получают 15,91 г (R)-(-)-манделата спиро[бензо[с] тиофен-1(3Н), 4'-пиперидин]-(2R)-оксида в виде белых кристаллов. Фильтрат снова концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 5%-ном водном растворе гидроксида натрия. Полученный раствор экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой высушивают над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 11,51 г (52,0 ммоль) остатка. Этот остаток растворяют в 1100 мл ацетонитрила при нагревании, а затем добавляют 3,95 г (26,0 ммоль) (S)-(+)-миндальной кислоты. Полученный раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи с получением кристаллов. Эти кристаллы собирают фильтрованием с получением 4,73 г целевого соединения в виде белых кристаллов. Порции целевого соединения, полученные описанным способом, объединяют, 24,00 г растворяют в 9,6 литрах ацетонитрила при нагревании и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение ночи с получением 20,13 г кристаллов. Оптическая чистота этих кристаллов составляет 99,8% по результатам анализа ВЭЖХ 1'-трет-бутоксикарбонил-спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида, приготовленного из этих кристаллов.

Температура плавления: от 197 до 200^oС []²⁴_D: +78,3 (с=1, метанол) Инфракрасный спектр поглощения: _макс см^-1 (KBr): 3388, 3029, 1629, 1332, 1017 Масс-спектрометрия (EI) m/z: 221 (свободная форма М⁺) Ссылочный пример 1(е) 1'-Трет-бутоксикарбонил-спиро[бензо[с] тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксид В 200 мл 5%-ного водного раствора гидроксида натрия растворяют 19,88 г (53,2 ммоль) (S)-(+)-манделата, синтезированного в ссылочном примере 1(d), после чего экстрагируют метиленхлоридом (200 мл, трижды). Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают остаток. В 300 мл метиленхлорида растворяют 11,80 г этого остатка, после чего последовательно добавляют 11,2 мл (79,8 ммоль) триэтиламина и 17,4 г (79,8 ммоль) ди-трет-бутилбикарбоната, при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь разбавляют 200 мл метиленхлорида, промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, в результате чего получают остаток. Этот остаток очищают посредством хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель н-гексан : этилацетат от 4:6 до 3:7), после чего перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, в результате чего получают 13,1 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Температура плавления: от 129,0 до 130,5^oС (диизопропиловый эфир) []²⁴_D: +57,1 (с=1, метанол) Анализ ВЭЖХ: Колонка: Chiral Cel OD (2504,6 мм диаметр) Элюирующий растворитель: н-гексан : 2-пропанол 80:20 Скорость потока: 0,8 мл/мин Время задержки: 18,1 мин Спектр ядерно-магнитного резонанса, инфракрасный спектр поглощения и масс-спектральный анализ кристаллов были идентичны результатам для рацемической формы, полученной в ссылочном примере 1(b).

Ссылочный пример 1(f) Гидрохлорид спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида В 130 мл 2-пропанола растворяют 13,0 г (40,4 ммоль) 1'-трет-бутоксикарбонил-спиро[бензо[с]тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксида, полученного в ссылочном примере 1(е), после чего добавляют 50 мл 4 н. раствора хлористого водорода в диоксане при охлаждении льдом. После перемешивания в течение одного часа при охлаждении льдом реакционную смесь перемешивают в течение еще 6 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. К этому остатку добавляют 200 мл диэтилового эфира и растворитель отгоняют из полученной смеси при пониженном давлении (трижды). Остаток перекристаллизовывают из 300 мл смеси метанола и диэтилового эфира 1:2, в результате чего получают 9,10 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Температура плавления: от 209,5 до 210,5^oС []²⁴_D: +63,8 (с=1, метанол) Ссылочный пример 2 1'-Трет-бутоксикарбонил-спиро[бензо[с] тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]-(2S)-оксид В 5 мл метиленхлорида растворяют 250 мг (0,82 ммоль) 1'-трет-бутоксикарбонил-спиро[бензо[с] тиофен-1(3Н),4'-пиперидин]а, полученного в ссылочном примере 1(а). К полученному раствору добавляют 308 мг (0,82 ммоль) (3'S, 2R)-(-)-N-(фенилсульфонил)(3,3-дихлоркамфорил)оксазолидина, полученного в соответствии со способом F. A. Davis et al. (J.Am.Chem.Soc., 114, 1428 (1992)), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют 500 мг иодида калия, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь промывают последовательно водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток очищают посредством хроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель н-гексан : этилацетат от 1:2), в результате чего получают 245 г целевого соединения.

Оптическая чистота: 94% ее Ссылочный пример 3 3-(3,4-Дихлорфенил)-3-бутен-1-ол-трет-бутилдиметилсилиловый эфир Ссылочный пример 3(а) Метил 3-(3,4-дихлорфенил)-3-бутеноат К 300 мл диэтилового эфира добавляют 11,31 г (0,47 моль) металлического магния куском, после чего добавляют небольшое количество иода. Смесь оставляют стоять 1 час, после чего по каплям медленно добавляют раствор 102,87 г (0,46 моль) 1-бром-3,4-дихлорбензола в диэтиловом эфире (150 мл). К реакционной смеси добавляют 150 мл диэтилового эфира, а затем медленно добавляют 60,33 г (44,3 ммоль) безводного хлорида цинка и полученную смесь перемешивают течение 1 часа. После добавления к реакционной смеси 3,10 г (4,42 ммоль) хлорида бис (трифенилфосфин) палладия к полученной смеси по каплям добавляют раствор 34,15 мл (42,8 ммоль) дикетона в диэтиловом эфире (600 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут.

Реакционную смесь выливают в 1 литр 1 н. хлористоводородной кислоты, которую перед этим охлаждали в смеси воды и льда, и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (500 мл, трижды). Органические слои объединяют и экстрагируют 1 н. водным раствором гидроксида натрия (700 мл, трижды). Водные слои объединяют и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой при охлаждении льдом. Полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (500 мл, трижды) и органические слои высушивают над безводным сульфатом магния, а растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением остатка, который растворяют в 350 мл метанола. К этому раствору добавляют 10 мл концентрированной серной кислоты, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а метанол отгоняют при пониженном давлении с получением остатка, который экстрагируют метиленхлоридом (200 мл, трижды). Органические слои объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток дистиллируют при пониженном давлении, в результате чего получают 69,13 г (62%) целевого соединения в виде светло-желтого масла.

Температура кипения: от 144 до 146^oС (5 мм рт.ст.) Спектр ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl₃) миллионных долей: 7,51 (1Н, д, J=2,2 Гц), 7,40 (1Н, д, J=8,2 Гц), 7,25 (1Н, дд, J=8,2, 2,2 Гц), 5,55 (1Н, с), 5,30 (1H, с), 3,67 (3Н, с), 3,49 (2Н, с) Ссылочный пример 3(b) 3-(3,4-Дихлорфенил)-3-бутен-1-ол-трет-бутилдиметилсилиловый эфир В 500 мл безводного тетрагидрофурана суспендируют 11,76 г (0,28 моль) гидрида литийалюминия. К суспензии по каплям добавляют раствор 69,06 г (0,28 моль) метил 3-(3,4-дихлорфенил)-3-бутеноата, полученного в ссылочном примере 3(а), в безводном тетрагидрофуране (500 мл), при 0^oС в течение 15 минут, в атмосфере азота. После перемешивания при той же температуре в течение 30 минут к реакционной смеси постепенно добавляют 500 мл воды и 500 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь перемешивают в течение еще 1 часа при комнатной температуре.

Реакционную смесь фильтруют через целитовый фильтр. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (500 мл, трижды). Органические слои объединяют и высушивают над безводным сульфатом магния, а затем концентрируют при пониженном давлении с получением остатка. Этот остаток растворяют в 250 мл безводного диметилформамида. К полученному раствору последовательно добавляют 47,12 мл (0,34 моль) триэтиламина, 6,88 г (0,06 моль) 4-диметиламинопиридина и 50,96 г (0,34 моль) трет-бутилдиметилсилилхлорида при охлаждении льдом и смесь перемешивают в течение 2 часов при охлаждении льдом.

К реакционной смеси добавляют литр этилацетата. Полученную смесь промывают последовательно 10%-ной хлористоводородной кислотой, которую предварительно охлаждали льдом, и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом магния. Остаток, полученный после отгонки растворителя из смеси при пониженном давлении, очищают посредством флэшхроматографии на колонке с силикагелем (элюирующий растворитель н-гексан : этилацетат от 50: 1 до 20:1), в результате чего получают 43,52 г (47%) целевого соединения в виде бесцветного масла.

Спектр ядерного магнитного резонанса (400 МГц, CDCl₃) миллионные доли: 7,50 (1Н, д, J= 2,1 Гц), 7,38 (1Н, д, J=8,1 Гц), 7,24 (1Н, дд, J=8,1, 2,1 Гц), 5,35 (1Н, с), 5,16 (1H, с), 3,70 (2Н, т, J=6,9 Гц), 2,67 (2Н, т, J=6,9 Гц), 0,89 (9Н, с), 00,0 (6Н, с) Ссылочный пример 4 3-(3,4-Дихлорфенил)-3-бутен-1-ол-трет-бутилдиметилсилиловый эфир Ссылочный пример 4(а) 3-(3,4-Дихлорфенил)-3-оксо-1-пропанол В 2,4 литрах этанола растворяют 119 г (0,46 моль) этил 3-(3,4-дихлорфенил)-3-оксопропионата. К полученному раствору добавляют 115 мл (0,68 моль) этилортоформиата и 4,4 г (2,28 ммоль) п-толуолсульфоновой кислоты, после чего нагревают с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакционную смесь выливают в 1 литр насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом (700 мл, трижды). Органические слои объединяют, промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Пос