Производные тиенилциклогексана, способ их получения и промежуточные продукты

Производные тиенилциклогексана, способ их получения и промежуточные продукты

Реферат

 

Изобретение относится к новым производным тиенилциклогексана с общей формулой (I), где R' представляет собой 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал, R представляет собой цианорадикал или радикал формулы -С(О)А и R2'' представляет насыщенный или ненасыщенный необязательно циклический углеводородный радикал или арильный радикал. Описаны также способы получения названных соединений и их применение в качестве новых промышленных продуктов для синтеза тиенилциклогексильных производных и более конкретно циклических (тиенилциклогексил)аминов. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новым производным тиенилциклогексана, способам их получения и к их применению в качестве новых промышленных продуктов для синтеза производных тиенилциклогексила и, более конкретно, циклических (тиенил-циклогексил)аминов.

Целью изобретения являются соединения общей формулы I: в рацемической форме или в форме по существу чистых диастереоизомеров или энантиомеров, где R представляет собой цианорадикал; радикал формулы -С(О)А, где А представляет атом галогена; радикал формулы OR₁ или NR₂R₃, в котором R₁, R₂ и R₃ независимо представляют атом водорода или алкильную, алкенильную или алкинильную группу, причем алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогена; гидроксила; алкокси; алкилтио; ацила; свободного, в солевой форме или этерифицированного карбоксила; циано; нитро; амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами; или циклоалкила или арила, причем циклоалкильный и арильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси, циано, нитро или аминорадикалов, необязательно замещенных одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами; радикал формулы -NR₄R₅, где R₄ и R₅ независимо представляют атом водорода или алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, причем алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена; гидроксила; алкокси; алкилтио; ацила; свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси ; циано; нитро; амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами; или циклоалкила или арила, причем циклоалкильный и арильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами; R' представляет 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал; R" представляет алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, причем алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена; гидроксила; алкокси; алкилтио; ацила; свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси; циано; нитро; амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами; или циклоалкила или арила, причем циклоалкильный и арильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбокси, алкокси, алкилтио, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами; циклоалкильный или циклоалкенильный радикал, причем циклоалкильный или циклоалкенильный радикалы необязательно замещаются одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогена, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбоксила, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различающимися алкильными радикалами; арильный радикал, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из атомов галогенов, гидроксила, алкила, алкенила, галоалкила, алкокси, алкилтио, ацила, свободного, в солевой форме или этерифицированного карбоксила, циано, нитро или амино, необязательно замещенного одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами; а также соли этих соединений с неорганическими и органическими кислотами за исключением соединения в рацемической форме, в котором R представляет собой аминорадикал, R' представляет собой 2-тиенильный радикал и R" является метильным радикалом.

В указанных выше выражениях термин галоген представляет собой атом фтора, хлора, брома или иода, предпочтительно атом хлора.

Термин алкил обозначает линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий от 1 до 12 углеродных атомов. Предпочтительно термин алкил представляет линейный или разветвленный алкильный радикал, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов и, в частности, метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный, изопентильный, гексильный, изогексильный радикалы.

Термин алкенил обозначает линейный или разветвленный алкенильный радикал, включающий от 1 до 12 углеродных атомов. Предпочтительно термин алкенил представляет собой линейный или разветвленный алкенильный радикал, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов и, в частности, винильный, аллильный, пропенильный, бутенильный, пентенильный или гексенильный радикалы.

Термин алкинил обозначает линейный или разветвленный алкинильный радикал, включающий от 1 до 12 углеродных атомов. Предпочтительно термин алкинил представляет собой линейный или разветвленный алкинильный радикал, имеющий от 1 до 6 углеродных атомов и, в частности, этинильный, пропинильный, бутинильный, пентинильный или гексинильный радикалы.

Термин алкилтио обозначает радикалы, в которых алкильный радикал имеет значение, указанное выше. Предпочтительно термин алкилтио представляет собой метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио или пентилтио радикал.

Термин галоалкил предпочтительно обозначает радикалы, в которых алкильный радикал имеет значение, указанное выше, замещенные одним или более галогеновыми атомами как указано выше. Термин галоалкил может представлять, например, трифтор-метильный, трифторэтильный или бромоэтильный радикал.

Алкоксильные радикалы обозначают радикалы, в которых алкильный радикал имеет значение, указанное выше. Предпочтительными являются метоксильный, этоксильный, изопропилоксильный или трет-бутилоксильный радикалы.

Выражение "циклоалкил или циклоалкенил" обозначает насыщенный или ненасыщенный углеводородный цикл, содержащий от 3 до 7 углеродных атомов. Насыщенные циклоалкильные радикалы могут быть выбраны из циклопропильного, циклобутильного, циклопентильного, циклогексильного или циклогептильного радикалов. Ненасыщенные циклоалкильные радикалы могут быть выбраны из циклобутенильного, циклопентенильного, циклогексенильного, циклопентадиенильного, циклогексадиенильного радикалов.

Выражение "амино, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными алкильными радикалами," представляет собой аминорадикал, необязательно замещенный одним или более алкильными радикалами как определено выше. Предпочтительно это выражение обозначает аминорадикал, моноалкиламинорадикалы, такие как метиламино или этиламино, или диалкиламино, такие как диметиламино или диэтиламино.

Выражение "ацил" обозначает ацильный радикал, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов, такой как, например, формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный, пентаноильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или бензоильный радикал.

Выражение "арил" представляет ароматический радикал, включающий цикл или конденсированные циклы; каждый цикл необязательно может включать один или более одинаковых или различающихся гетероатомов, выбираемых из серы, азота или кислорода. Примерами арильных радикалов являются фенильный, нафтильный, тиенильный, фурильный, пирролильный, имидазолильный, пиразолильный, изотиазолильный, тиазолильный, изоксазолильный, оксазолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидильный, бензотиенильный, бензофурильный и индолильный радикалы.

Более конкретно, целью изобретения являются соединения общей формулы I, как указано выше, в которой R представляет собой цианорадикал; радикал формулы -С(О)А, где А представляет собой атом хлора; радикал формулы OR₁ или NR₂R₃, в котором R₁, R₂ и R₃ независимо представляют атом водорода, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенные одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильной, метоксильной, этоксильной, изопропилоксильной, трет-бутилоксильной, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильной, карбоксильной, циано, нитро, необязательно замещенной амино, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной или фенильной групп, причем циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный и фенильный радикалы необязательно замещены; радикал формулы -NR₄R₅, в котором R₄ и R₅ независимо представляют атом водорода, алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода необязательно замещены одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильной, метоксильной, этоксильной, изопропилоксильной, трет-бутилоксильной, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильной, карбоксильной, циано, нитро, необязательно замещенной амино, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной, фенильной групп, причем циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный и фенильный радикалы необязательно замещены; R' представляет собой 2-тиенильный или 3-тиенильный радикал; R" представляет собой алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, алкильный, алкенильный и алкинильный радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода и необязательно замещенные одним или более одинаковыми или различными радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильной, метоксильной, этоксильной, изопропилоксильной, трет-бутилоксильной, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильной, карбоксильной, циано, нитро, необязательно замещенной амино, циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, циклогептильной, фенильной групп, причем циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный, циклогептильный и фенильный радикалы необязательно замещены; циклопропильный, циклобутильный, циклопентильный, циклогексильный или циклогептильный радикал, причем эти радикалы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различающимися радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильного, метоксильного, этоксильного, изопропилоксильного, трет-бутилоксильного, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильного, карбоксильного, циано, нитро или аминорадикалов, необязательно замещенных; фенильный, нафтильный, тиенильный, фурильный, пирролильный, имидазолильный, паризолильный, изотиазольный, тиазольный, изоксазолильный, оксазолильный, пиридильный, пиразильный, пиримидильный, бензотиенильный, бензофурильный или индолильный радикал, причем эти радикалы необязательно замещены одним или более одинаковыми или различающимися радикалами, выбираемыми из атомов фтора, хлора, брома или иода, гидроксильного, метоксильного, этоксильного, изопропилоксильного, трет-бутилоксильного, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, ацильного, карбоксильного, циано, нитро или аминорадикалов, необязательно замещенных; а также соли этих соединений.

Более конкретной целью изобретения являются соединения, описываемые ниже в примерах, в частности, следующие соединения: - 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил; - 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоновая кислота; - этил 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоксилат; - 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоксамид; - N-[-метил-((S)-фенилметил)] -2-метил-1-(2-тиенил)циклогексан карбоксамид; - 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексан карбонитрил; - 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексан карбоновая кислота; - 2-метил-1-(3-тиенил)циклогексан карбоксамид; - 2-метил-1-(3-тиенил)циклoгeксиламин; - 2-этил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил; - 2-пропил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил; - 2-бензил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил; - 2-фенил-1-(2-тиенил)циклогексан карбонитрил в рацемической форме или в форме по существу чистых диастереоизомеров или энантиомеров.

Целью настоящего изобретения является также способ получения соединений общей формулы I, как описано выше, в которых R представляет собой цианорадикал или радикал формулы -С(О)А, где А представляет собой радикал формулы OR₁ или NR₂R₃, как указано выше, характеризуемые тем, что соединение общей формулы 1: R'CH₂R, 1 в котором R и R' означают указанное выше, реагирует с соединением общей формулы 2; в котором Y и Y' независимо представляют удаляемые группы и R" означает указанное выше, в инертном растворителе в присутствии сильного основания для того, чтобы образовать соединение формулы I.

Применение исходных соединений в рацемической форме ведет к получению соединений формулы I в рацемической форме. Применение соединения формулы 2 в (R) или (S) форме позволяет получить соединение формулы I в форме по существу чистого энантиомера.

В соединении формулы 2 Y и Y' представляют удаляемые группы, такие как галоген и, предпочтительно, атом хлора или арильный, или алкилсульфонатный радикал.

При осуществлении описанного выше метода для такой реакции применяли такой инертный растворитель, как ацетонитрил, диметилацетамид или диметилформамид, а предпочтительно диметилформамид, в присутствии сильного основания. Сильное основание может быть выбрано из таких соединений, как алкиллитий (такой как, например, метил-, н-бутил- или трет-бутиллитий) или одно из его производных, такое как, например, диизопропиламид лития (LDA) или гексаметилдисилазан лития (LiHMDS), алкоголят (например, метилат, этилат, пропилат, бутилат, трет-бутилат, изоамилат или трет-амилат) или гидроокись щелочного металла. К указанному растворителю затем добавляли соединение формулы 1 в присутствии сильного основания при температуре между -80^oС и температурой окружающей среды, предпочтительно между -20^oС и 0^oС. Затем добавляли соединение формулы 2 при температуре между -10^oС и +10^oС, предпочтительно при температуре немного выше 0^oС. Реакционную смесь затем нагревали до температуры между 20 и 65^oС, которую поддерживали при перемешивании в течение от 15 минут до нескольких часов. За реакцией может следовать, например, хроматография (наиболее подходящая: тонкослойная, газовая или жидкостная). Как только реакция проходит, растворитель частично удаляют при пониженном давлении, а остаток обрабатывают смесью воды и растворителя, который не смешивается с водой для того, чтобы проэкстрагировать продукт реакции.

Соединения общей формулы 1 коммерчески доступны или могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в этой области.

Соединения общей формулы 2 могут быть получены, например, либо путем реакции между металлоорганическим соединением и валеролактоном или одним из его производных с последующим восстановлением путем соответствующего замещения гидроксильных групп, либо путем реакции между металлоорганическим соединением формулы R"-M-Hal и алкил 4-(галоген формил)бутиратом с последующим восстановлением путем соответствующего замещения гидроксильных групп, или также путем реакции между металлоорганическим соединением формулы R"-M-Hal и соответствующим соединением общей формулы Y-(CH₂)₄-С(О)Hal с последующим восстановлением путем соответствующего замещения гидроксильной группы в соответствии с представленной ниже схемой реакций 1. Металлоорганическое соединение, как указано выше, может быть магнийорганическим соединением или соединением, полученным путем обмена между магнийорганическим соединением и галоидным соединением металла, таким как, например, хлорид меди или марганца, или другим соединением, известным специалистам в этой области.

Соединения формулы 2 могут также быть получены в соответствии со схемой реакций 2, представленной ниже, путем восстановления кетона формулы R"C(O)(CH₂)₂CH= CH, где R" имеет значение, указанное выше, с последующим соответствующим замещением гидроксильной группы, образованной при этом способе, за которым следует превращение алкена в соответствующий спирт, и наконец, соответствующее замещение гидроксильной группы, образованной при этом способе.

Соединения формулы 2 в форме по существу чистого энантиомера могут быть получены в соответствии со схемой реакции 2, например, путем включения дополнительной стадии для разделения спиртов формулы R"C(OH)(CH₂)₂CH=CH в форме по существу чистого энантиомера, затем с помощью обработки одного из спиртов для образования соответствующего соединения 2 в желаемой по существу чистой форме. В этом случае, когда разделение спиртов в по существу чистой форме затруднено, спирт в рацемической форме может быть превращен в другое соединение, энантиомерная форма которого отделяется более просто, например, спирт может вступать в реакцию с фталевым ангидридом, затем энантиомерные формы могут быть отделены из образованного в результате этого фталата, и фталат в форме по существу чистого диастереоизомера может превращаться в соответствующий спирт в форме по существу чистого энантиомера, и наконец, спирт может превращаться в соответствии со схемой реакций 2.

В представленных схемах реакций 1 и 2 Y, Y' и R" имеют значение, указанное выше, a Hal представляет собой атом галогена.

Соединения общей формулы I, как указано выше, где R представляет собой -NR₄R₅ радикал, могут быть получены начиная с соединения формулы 1, где R представляет собой -C(O)NR₂R₃ радикал, в стандартных применяемых условиях, известных специалистам в этой области.

Соединения общей формулы I, как указано выше, где R представляет собой кислотную, амидную или эфирную функцию, также могут быть получены прямым или непрямым путем начиная с соответствующего соединения формулы I, где каждый R представляет собой цианорадикал, в стандартных применяемых условиях, известных специалистам в этой области, в соответствии со следующей схемой реакций 3.

Соединения, которые являются целью настоящего изобретения, могут, следовательно, быть получены в рацемической форме, начиная с исходных соединений в рацемической форме. Они также могут быть получены в преобладающей цис- или трансконфигурации между группами R и R". Применение соединения формулы 2 в (R) или (S) форме позволяет получить единый энантиомер по всей длине синтезированной цепи. Более того, на каждой стадии образования цепи возможно химическое или ферментативное разделение.

Ферментативное разделение на стадии соединения формулы I, где каждый R представляет собой нитрильную, амидную или эфирную функцию, возможно, например, с помощью нитрилазы, гидратазы или ацилазы амида или эстеразы соответственно. В случае эфира предпочтительно применять эстеразу печени свиньи.

Химическое разделение может проводиться с помощью хирального амина на стадии соединения формулы I, где R представляет собой кислотную функцию. Амин может быть выбран из хиральных аминов, известных специалистам в этой области. Предпочтительно применять хинин или -метил-бензиламин. В случае разделения с помощью хинина предпочтительно кристаллизовать соль (+) кислоты. Получение (-) кислоты может быть достигнуто путем осаждения ее соли с помощью D-(+)-метил-бензиламина. Сходно может быть выполнено разделение на стадии соединения формулы I, где R представляет собой аминную функцию, путем применения оптически активных кислот и предпочтительно винной кислоты или производного винной кислоты, такого как ди-O,O'толуолвинного.

Соединения общей формулы I, где каждый R представляет собой аминорадикал, являются предшественниками соединений формулы II: где каждый R'и R" имеют значения, указанные выше, a E₁ и E₂ соединены друг с другом и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил. Выражение гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил обозначает насыщенный или ненасыщенный циклоалкил, содержащий от 3 до 5 атомов углерода и по крайней мере один гетероатом. Этот радикал может содержать несколько одинаковых или различающихся гетероатомов. Предпочтительно гетероатомы выбирают из кислорода, серы или азота. Примерами гетероциклоалкильных или гетероциклоалкенильных радикалов являются пирролидинильный, имидазолидинильный, пирразолидинильный, пиперидильный, пиперазинильный, морфолинильный, изотиазолидильный, тиазолидильный, изоксазолидильный, оксазолидильный и 1,2,3,6-тетрагидропиридильный радикалы.

Таким образом, соединения общей формулы II могут быть получены путем реакции между соответствующим соединением формулы I, где R представляет собой аминорадикал, и соединением формулы Hal-B-Hal, в котором Hal представляет собой атом галогена, а В представляет собой соответствующую углеводородную цепь с от 3 до 8 атомами углерода, которая является насыщенной или ненасыщенной, в стандартных условиях проведения, хорошо известных специалистам в этой области. Соединения общей формулы Hal-B-Hal коммерчески доступны или могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в этой области, начиная с соответствующего диола формулы НО-В-ОН.

Таким образом, целью изобретения является также применение соединений общей формулы I, как указано выше, как новых промышленных продуктов для синтеза тиенилциклогексильных производных и более конкретно циклических (тиенилциклогексил)аминов. Более конкретно целью данного изобретения является применение соединений общей формулы I, как указано выше, где R" представляет собой алкильный радикал, для синтеза 2-алкил-(3-тиенил)циклогексилпиперидина или 2-алкил-(2-тиенил) циклогексилпиперидина в рацемической форме, в форме по существу чистого диастереоизомера или энантиомера. Более конкретно целью настоящего изобретения является применение 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексиламина в форме по существу чистого энантиомера для синтеза 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексилпиперидина в форме по существу чистого энантиомера, указанный синтез, включающий реакцию 2-метил-1-(2-тиенил)циклогексиламина в форме по существу чистого энантиомера с соединением формулы Hal-(CH₂)₅-Наl, в котором Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора, в инертном растворителе в присутствии сильного основания.

Целью настоящего изобретения является также применение ненасыщенных соединений с общей формулой I, как указано выше, в качестве предшественников молекул, меченных радиоактивным изотопом, таким как тритий, полученных путем тритирования, известного специалистам в этой области.

Целью настоящего изобретения являются также соединения формулы 2 в рацемической форме или в форме по существу чистых энантиомеров, как указано выше, в качестве новых промышленных продуктов и в особенности в качестве новых промышленных продуктов, предназначенных для получения соединений формулы I.

Следующие примеры представлены для того, чтобы проиллюстрировать описанные выше способы, однако они ни в коей мере не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения.

Получение 1: (+/-) 1,5-гександиол В 6-литровый реакционный сосуд в атмосфере азота вносят 560 мл этил 4-ацетилбутирата и затем 2.8 л толуола. В воронку для добавления помещают 980 мл 15% по массе раствора тетрагидроалюмината лития в смеси толуол/THF, 1/2.4. Тетрагидроалюминат добавляют в течение 2 часов, давая температуре постепенно увеличиться до температуры дефлегмации. Реакционную среду удерживают при температуре дефлегмации в течение 3 часов. Реакционный сосуд затем охлаждают до температуры ниже 15^oС, после чего очень медленно добавляют 110 мл 5% раствора соды и далее 250 мл 15% раствора соды. Проводят перемешивание в течение 15 минут и затем добавляют 1 л метил трет-бутилового эфира (МТВЕ). Реакционную среду дополнительно перемешивают в течение 15 минут с последующей фильтрацией через 270 г Clarcel и промывкой 2.8 л МТВЕ. Все фильтраты концентрируют и получают 360 г очень густого масла, соответствующего желаемому продукту (Выход = 86%).

Ядерный магнитный резонанс (NMR)NMR-¹³C (СDСl₃): 21.7; 23.1; 32.1; 38.5; 61.7; 67.3.

Получение 2: (+/-) 1,5-дихлоргексан Получение 2а: начиная с соединения 3 В 3-литровый трехгорлый сосуд в атмосфере азота вносят 352 г 1,5-гександиола и затем 1 л толуола. При тщательном перемешивании в течение 2 часов добавляют с помощью капельной воронки 660 мл тионилхлорида так, чтобы достичь постоянного образования газа, и оставляют при температуре ниже 40^oС. Реакционную среду постепенно доводят до температуры дефлегмации и оставляют при перемешивании на 1.5 часа. Затем отгоняют избыток тионилхлорида до достижения температуры паров 109^oС. Затем добавляют толуол в объеме, равном отогнанному объему, вновь отгоняют несколько миллилитров, убеждаясь, что температура паров всегда лежит в области 109-110^oС. Реакционную среду затем охлаждают до 20-25^oС и по каплям добавляют 500 мл воды. Проводят перемешивание в течение 15 минут, после чего две фазы декантируют. Органическую фазу далее промывают 3 раза 400 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (рН= 7) и 500 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Толуол удаляют концентрированием среды, после чего полученное масло перегоняют под вакуумом. После отделения первых 25 г (Т.к._3.75=39-54^oС), получают 292 г масла, соответствующего желаемому продукту (Т.к._3.75 = 55-56^oС).

NMR-¹³C(СDCl₃): 23.9; 25.2; 31.9; 39.4; 44.6; 58.3.

Получение 2b: начиная с соединения 7 Действуя сходным с описанным ниже в Получении 12, 13 и 14 способом и используя метилмагнийхлорид, получают искомый продукт. Аналитические характеристики идентичны таковым продукта, являющегося результатом Получения 2а.

Получение 3: метил 5-оксооктаноат В 250-миллилитровый реакционный сосуд в атмосфере азота вносят 2.82 г магния. Его покрывают THF и вливают 1 мл 1-бромпропана. После начала реакции добавляют по каплям в течение 1.5 часов раствор 9.9 мл 1-бромпропана в 150 мл THF. После окончания добавления проводят перемешивание в течение 10 минут, после чего реакционную смесь кипятят до температуры дефлегмации в течение 3 часов с последующим охлаждением до температуры -80^oС. Очень медленно в течение 45 минут добавляют 17 мл метил 4-(хлороформил)бутирата. Затем перемешивают в течение 1 часа при -70^oС, после чего реакционной смеси дают очень медленно вернуться к температуре 18^oС (в течение 17 часов). Реакционную смесь обрабатывают добавлением 160 мл насыщенного водного раствора хлорида аммония. Проводят перемешивание в течение 30 минут с последующим декантированием и повторной экстракцией водной фазы 100 мл эфира. Органическую фазу концентрируют. Остаток смывают 200 мл эфира, затем промывают дважды 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют в роторном испарителе. Таким образом получают 20.2 г масла, соответствующего ожидаемому продукту.

NMR-¹³C (CDCl₃): 13.5; 17.1; 18.7; 32.8; 41.2; 44.5; 51.3; 173.4; 210.1.

Получение 4: метил 5-оксогептаноат Действуя как в Получении 3 и исходя из 4.5 мл бромэтана, получают 9.2 г желаемого продукта.

NMR-¹³C (СDСl₃): 7.6; 18.8; 32.9; 35.7; 40.9; 51.3; 173.4; 210.5.

Получение 5: (+/-) 1,5-гептандиол Действуя как в Получении 1 и исходя из 5.4 г метил 5-оксогептаноата, получают 4.2 г желаемого продукта.

NMR-¹³C (СDСl₃): 9.9; 21.7; 30.0; 32.3; 36.2; 62.0; 72.8.

Получение 6: (+/-) 1,5-октандиол Действуя как в Получении 1 и исходя из 20.0 г метил 5-оксооктаноата, получают 16.9 г желаемого продукта.

NMR-¹³C (СDСl₃): 14.0; 18.8; 21.7; 32.3; 36.7; 39.5; 62.0; 71.1.

Получение 7: (+/-) 1,5-дихлоргептан В 100-миллилитровый реакционный сосуд в атмосфере азота вносят 20 мл DMF и затем охлаждают до 0^oС. Затем добавляют в течение 10 минут 5.6 мл тионилхлорида. Проводят перемешивание в течение 25 минут, после чего добавляют в течение 1.5 часов раствор 4.2 г 1,5-гептандиола в 8 мл DMF. Проводят перемешивание в течение 1 часа, после чего температуре дают вернуться к 20-25^oС. Реакционную среду затем нагревают при 95^oС в течение 45 минут с последующим охлаждением до 25^oС. Добавляют 200 мл воды и экстрагируют три раза 80 мл диэтилового эфира. Органические фазы промывают дважды 80 мл воды, затем сушат над карбонатом калия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Получают 5.0 г желаемого продукта.

NMR-¹³C (CDCl₃): 10.9; 23.9; 31.4; 32.1; 37.2; 44.7; 65.2.

Получение 8: (+/-) 1,5-дихлороктан Действуя как в Получении 7 и исходя из 16.5 г 1,5-октандиола, получают 11.8 г желаемого продукта.

NMR-¹³C (СDСl₃): 13.5; 19.6; 23.8; 32.1; 37.7; 40.5; 44.7; 63.5.

Получение 9: пент-2-ин-1,5-диол В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд последовательно вносят 26 мл бут-3-ин-1-ола, 55 мл 30% формальдегида, 0.41 г карбоната кальция и, наконец, 4.9 г гидрозакиси меди, полученной непосредственно перед применением по стандартному способу. Перемешивают в течение 10 минут при 20-25^oС, затем в течение 96 часов при 80^oС, после чего охлаждают до 20-25^oС. Полученный раствор фильтруют и концентрируют. После отгонки под вакуумом получают 15.3 г искомого продукта (Т.к._0.05=107-109^oС).

NMR-¹³C (СDСl₃): 22.8; 50.6; 60.6; 79.9; 83.0.

Получение 10: цис пент-2-ен-1,5-диол В 250-миллилитровом трехгорлом сосуде растворяют 15.1 г пент-2-ин-1,5-диола в 150 мл этилацетата. Затем добавляют 0.65 мл хлороформа и после него 0.71 г палладия на сульфате бария (5%). Проводят перемешивание в течение 5 минут, после чего установку прочищают водородом и дают одному эквиваленту водорода абсорбироваться в течение 6 с половиной часов при 20-25^oС. Реакционную смесь фильтруют на целите с последующей промывкой 50 мл этилацетата и концентрируют. Таким образом получают 16.4 г масла, соответствующего искомому продукту.

NMR-¹³C (СDСl₃): 2.35 (m, 2H); 3.61 (t, 2H, СH₂); 4.1 (d, 2H, CH₂); 4.15 (s, 2H, ОН); 5.7 (m, 2H, СН=СН).

Получение 11: цис 1,5-дибромпент-2-ен В 100-миллилитровый трехгорлый сосуд вносят 11 мл трибромфосфина и охлаждают до 0^oС. В течение трех часов добавляют 16.4 г цис пент-2-ен-1,5-диола. Температуре дают медленно вернуться к 20-25^oС и проводят перемешивание в течение 15 часов. Реакционную среду затем охлаждают до 0^oС и в течение 30 минут добавляют 30 мл воды. Перемешивают в течение 5 минут и экстрагируют дважды 30 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают 15 мл воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 35 г масла, соответствующего ожидаемому продукту, с чистотой, достаточной для использования на следующих стадиях.

NMR-¹³C (СDСl₃): 2.55 (m, 2Н, СН₂); 3.43 (t, 2Н, СН₂Вr); 3.97 (d, 2Н, BrCH₂С=C); 5.88 (m, 2H, СН=СН).

Получение 12: 6-хлор-1-фенилгексан-2-он В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд в атмосфере азота загружают 10 г хлорангидрида 5-хлорвалериановой кислоты в 50 мл безводного THF. Реакционную среду охлаждают до -20^oС и добавляют 1.06 г хлорида меди (I). Проводят перемешивание в течение 40 минут, после чего в течение 1.5 часов добавляют 36 мл 2 М раствора магнийхлорбензила в THF. Проводят перемешивание в течение 1 часа при -20^oС, затем в течение 1.5 часов температуре дают вернуться к 20^oС. Реакционную среду охлаждают до -10^oС и добавляют 90 мл 0.4 М соляной кислоты. Проводят перемешивание в течение 20 минут, после чего водную фазу дважды экстрагируют 100 мл МТВЕ. Органическую фазу промывают дважды 50 мл воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Таким образом получают 13.5 г искомого продукта.

Получение 13: (+/-) 6-хлор-1-фенилгексан-2-ол В 250-миллилитровый трехгорлый сосуд загружают 13.1 г 6-хлор-1-фенилгексан-2-она. Реакционную среду охлаждают до -5^oС и добавляют в течение 5 минут раствор борогидрида натрия (2.18 г) в 15 мл воды. Проводят перемешивание в течение 2.5 часов при -5^oС, после чего температуре дают повыситься до 20^oС в течение 1 часа с последующим охлаждением до -5^oС. Затем добавляют 110 мл 0.14 М соляной кислоты. Проводят перемешивание в течение 10 минут с последующими трехкратной экстракцией 80 мл метиленхлорида, высушиванием над сульфатом магния, фильтрацией и концентрированием. Таким образом получают 12.3 г ожидаемого продукта.

Получение 14: (+/-) 2,6-дихлор-1-фенилгексан Действуя как в Получении 7 и исходя из 12.3 г 6-хлор-1-фенилгексан-2-ола и 12.9 г тионилхлорида, получают 13.3 г желаемого продукта.

Получение 15: (+/-) 1,5-дихлор-1-фенилпентан Действуя как в Получении 12, 13 и 14, но используя магнийхлорфенил вместо бензилмагнийхлорида, получают искомый продукт.

Получение 16: (+/-) 5-гексен-2-ол В 250-миллилитровый двухгорлый сосуд, содержащий 2 г LiAlH₄ и 130 мл безводного этилового эфира, в атмосфере аргона добавляют по каплям при температуре окружающей среды 10 г 5-гексенона, растворенного в 20 мл безводного этилового эфира. Смесь затем кипятят до температуры дефлегмации в течение 2 часов. Реакционный среде дают вернуться к температуре окружающей среды, затем охлаждают в ледяной бане. По каплям добавляют 10 мл этанола и затем 20 мл дистиллированной воды. Перемешивание прекращают для того, чтобы дать выпасть образованному белому осадку, после чего супернатант переносят в делительную воронку. Фазы разделяют: водную фазу экстрагируют один раз эфиром (5мл) и объединенные эфирные фазы промывают дистиллированной водой, сушат над MgSO₄ и концентрируют. Получают 9.5 г продукта в форме легкого масла.

NMR-¹H (СDСl₃, ppm): 1,0 (d, СН₃); 1,4 (m, CH₂C=C); 2.0 (m, CH₃C=0); 3.1 (s, ОН); 3.6 (m, CH-O); 4.9 (m, CH₂=C); 5.7 (m, CH=C).

NMR-¹³C (CDCl₃, ppm): 23.0 (СН₃); 29.9 (CH₂C=C); 38.0 (CH₂C-O); 67.0 (CH-O); 114.3 (CH₂-C); 138.3 (m, CH=C).

Получение 17: ⁵-2-гексенилфталат В 100-миллилитровый одногорлый сосуд загружают 8 г (80 ммолей) 5-гексен-2-ола, 12.1 г (80 ммолей) фталевого ангидрида и 40 мл пиридина. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней. Затем ее помещают в 500-миллилитровый химический стакан, на 1/3 наполненный измельченным льдом, после чего подкисляют охлажденной на льду концентрированной НСl. Полученный таким образом раствор дважды экстрагируют охлажденным на льду хлороформом. Объединенные хлороформные фазы три раза промывают охлажденной на льду НСl (2N) и три раза охлажденным на льду насыщенным раствором NaCl, затем сушат над MgSO₄ и концентрируют. Концентрат растворяют в небольшом избытке охлажденного на льду раствора Nа₂СО₃ (2 N, 40 мл) и этот раствор дважды экстрагируют эфиром. Затем его подкисляют охлажденной на льду НСl (2 N) до появления сохраняющегося белого помутнения, после чего экстрагируют хлороформом. Органический раствор промывают охлажденным на льду насыщенным раствором NaCl, затем сушат над MgSO₄ и концентрируют. Таким образом получают 16 г легкого масла. Это масло, растворенное в 10 мл петролейного эфира, помещают на ночь в холодную комнату (7^oС) при легком перемешивании. Образуется очень белый осадок фталата,