Способ лечения психотических расстройств

Способ лечения психотических расстройств

Реферат

 

Изобретение относится к новому способу лечения психотических расстройств путем введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы I, где Z¹ - сера, Z² - кислород или сера; R - водород или группа Z² - R²; R¹ - водород или С₁-С₅ алкил; R² - С₁-С₁₅ алкил, R⁵, R⁶ - водород. 1 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новому способу лечения млекопитающего, страдающего шизофренией или острыми полиморфными расстройствами с симптомами шизофрении ("шизофрениформными расстройствами"), либо восприимчивого к указанным заболеваниям, таким как катоническая шизофрения, злокачественная (деструктивная) шизофрения, параноидная шизофрения, вялотекущая шизофрения, реактивный психоз, шизоэффективные расстройства, индуцированное психотическое расстройство, шизотипическое расстройство личности, шизоидное расстройство личности, параноидное расстройство личности, и бредовое (параноидное) расстройство.

В настоящее время существует много лекарственных средств, применяемых для лечения расстройства центральной нервной системы. Одной из известных категорий таких лекарственных средств являются антипсихотические средства, используемые для лечения серьезных психических заболеваний, таких как шизофрения и шизофрениформные расстройства. Однако для лечения таких состояний часто оказывается недостаточно имеющихся в настоящее время лекарственных средств. Лекарственные препараты могут вызывать нежелательные и серьезные побочные эффекты, такие как поздняя дискинения, нарушение двигательных функций, и другие нежелательные экстрапирамидные расстройства.

Поэтому для снижения или устранения этих эффектов необходимо разработать более безопасные и более эффективные средства. Кроме того, многие пациенты не восприимчивы или лишь частично восприимчивы к существующим лекарственным средствам. По оценкам специалистов число таких невосприимчивых или частично восприимчивых пациентов варьируется от 40% до 80% от числа всех пациентов, подвергавшихся лечению известными препаратами.

За время применения антипсихотических средств было установлено, что эти средства вызывают у пациентов экстрапирамидные расстройства, включая лекарственный паркинсонизм, острые дистонические реакции, акатизию, позднюю дискинезию и позднюю дистонию. Для оценки экстрапирамидных симптомов используются хорошо известные шкалы оценок, такие, как шкала Симпсона Ангуса, шкала оценок акатизии Бернса и шкала аномальных инволюитарных движений (AIMS). Подавляющее большинство лекарственных средств, применяемых для лечения шизофрении, способны вызвать побочные экстрапирамидные эффекты, когда они используются в дозах, оказывающих благоприятное воздействие на симптомы заболевания. Тяжесть побочных явлений и/или отсутствие положительного эффекта у значительного числа пациентов часто приводит к неудовлетворительным результатам лечения или к прекращению лечения.

Многие лекарственные препараты обладают седативным действием, а также могут оказывать нежелательное воздействие на эффективные симптомы заболевания, вызывая депрессию. В некоторых случаях длительное применение лекарственного препарата приводит к необратимым состояниям, таким, как поздняя дискенизия и поздняя дистония, упоминаемые выше.

Один из таких препаратов является широко используемое антипсихотическое средство галоперидол, которое, как уже сообщалось, очень часто вызывает экстрапирамидные симптомы и может также вызвать позднюю дискинезию. Позднее было заявлено о том, что один препарат из широкой группы трициклических антипсихотических средств, а именно клозапин, не вызывает экстрапирамидных эффектов. Однако было установлено, что у некоторых пациентов это соединение вызывает агранулоцитоз, т.е. состояние, которое приводит к снижению уровня лейкоцитов в крови, что может быть опасным для жизни, а поэтому введение указанного препарата может проводиться лишь под очень строгим наблюдением и контролем со стороны медицинского персонала.

Еще одна группа антипсихотических соединений описана в патенте Великобритании 1533235. Этими соединениями являются тиенобенздиазапины. Одно из соединений этой группы, а именно флумезапин (7-фтор-2-метил-10-(4-метил-1-пиперазинил)-4Р-тиен/2,3-b//1,5/-бенздиазепин), было разработано до стадии клинического применения для лечения пациентов, страдающих шизофренией. Лечению флузапином было подвергнуто всего 17 пациентов, а затем, после консультации с Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, это лечение было прекращено из-за неприемлемо высокого уровня ферментов, индуцируемых у пациентов во время такого лечения. Анализы крови, взятой у этих пациентов, показали чрезмерно высокие уровни фермента креатинфосфокиназы (СЕК) и ферментов печени: глутамат-оксалацетат-трансаминазы сыворотки крови (SGOT) и глутамат-пируват-трансаминазы сыворотки крови (SGPT), что свидетельствовало о возможной токсичности. По всей способности вызвать повышение уровней ферментов печени в крови флумезапин аналогичен хлоропромазину, антипсихотическому средству, которое уже давно используется на практике, но безопасность которого вызывают сомнения.

Краткое описание изобретения Способ настоящего изобретения предусматривает введение пациенту, страдающему шизофренией или шизофрениформными расстройствами или восприимчивому к указанным заболеваниям, эффективного количества соединения формулы I где Z¹ представляет собой кислород или серу; R представляет собой водород, галоген, аминогруппу, -NHCO-R², С_3-7 - циклоалкил, С_4-10-(циклоалкилалкин); Z² - С_3-7-циклоалкил, необязательно замещенный С_1-6-алкилом; Z² - С_4-10-(циклоалкилалкил); Z² - С_4-10-(циклоалкенилалкил); Z² - С_4-10-(метиленциклоалкилалкил); -NH-R², -NR³R³, -NH-OR²; фенил; фенокси; бензоил; бензилоксикарбонил; тетрагидронафтил; инденил; Х; R²; -Z²R²; -SOR²; -SO₂R²; -Z²-R²-Z³-R³; -Z²R²-R³-Z³-R³-Z⁴-R⁴; -Z²R²-CO-R³; -Z²R²-CO₂-R³; -Z²R²-O₂C-R³; -Z²R²-CONH-R³; Z²R²-NHCOR³; -Z²R²-X; -Z²R²-Z³-X; где Z², Z³ и Z⁴ независимо представляют собой кислород или серу, а R², R³ и R⁴ независимо представляют собой прямой или разветвленный С_1-15-алкил, прямой или разветвленный С_2-15-алкенил, прямой или разветвленный С_2-15-алкинил, каждый из которых необязательно замещен галогеном (галогенами), -ОН, -СN, -CF₃, -SH-, -COOH, -NH-R², -NR²R³, C_1-6 алкилэфирной группой, одним или двумя фенилом, фенокси, бензонилом или бензилоксикарбонилом, где каждая ароматическая группа необязательно замещена одним или двумя галогенами, -СN, C_1-4-алкилом или С_1-4-алкокси; а Х представляет собой 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 атомов N, О или S, либо их комбинацию; причем указанная гетероциклическая группа является необязательно замещенной у атома (атомов) углерода или азота прямым или разветвленным С_1-6-алкилом, фенилом, бензилом или пиридином; либо в указанной гетероциклической группе, где атом углерода вместе с атомом кислорода образует карбонильную группу; либо указанная гетероциклическая группа является необязательно конденсированной с фенильной группой; и R⁵ и R⁶ могут присутствовать в любом положении, включая точку присоединения тиадиозола или оксадиозолового кольца, и независимо представляют собой водород, прямой или разветвленный С_1-5-алкил, прямой или разветвленный С_2-5-алкенил, прямой или разветвленный С_2-5-алкинил; прямую или разветвленную С_1-10-алкоксигруппу; прямой или разветвленный С_1-5-алкил, замещенный -ОН; -ОН; галоген; -NH₂; или карбоксигруппу; R¹ представляет собой водород, прямой или разветвленный С_1-5-алкил, прямой или разветвленный С_2-5-алкенил, или прямой или разветвленный С_2-5-алкинил; или его фармацевтически приемлемые соли.

Используемый в настоящем описании термин "пациент" относится к любому млекопитающему, которое может быть подвергнуто успешному лечению от острых полиморфных психических расстройств с симптомами шизофрении. Этот термин, в частности, относится к человеку, но не ограничивается лишь человеком.

Тиазилазоловые и оксадиазоловые соединения, используемые в способе настоящего изобретения, были раскрыты и заявлены в патентах США 5041455 и 5043345, в заявке на Европейский патент 384288, РСТ/DK 91/00234 и РСТ/DK 91/00235. Известно, что тиадиазоловые и оксадиазоловые производные могут быть использованы в качестве холинергических мускариновых средств для лечения пресенильной и сенильной декеменции. Эти соединения могут быть, очевидно, использованы для лечения болезни Альцгеймера, глаукомы и болей. В других работах было высказано предположение, что тиадиазоловые соединения могут быть использованы для лечения заболеваний, клинические проявления которых обусловлены холинергической недостаточностью (заявка на Европейский патент 307142). такими заболеваниями являются хорея Гентингтона, поздняя дискенизия, гиперкинезия, мании и синдром Туретта.

Кроме того, тиазоловые и оксадиазоловые производные, используемые в способе настоящего изобретения, обнаруживают значительную активность в моделированном анализе на условно-рефлекторное избегание. Моделированный анализ на условно-рефлекторное избегание является одним из известных способов оценки эффективности соединений для лечения шизофрении или шизофрениформных расстройств.

Острые полиморфные психические расстройства с симптомами шизофрении (шизофрениформные расстройства), очевидно, связаны с избытком допамина. Поэтому авторы настоящей заявки были особенно удивлены, обнаружив, что тиалиазоловые и оксадмазоловые соединения, используемые в данном методе, имеют низкую аффинность связывания с допаминовыми рецепторами. Еще ни одно соединение, селективное в отношении мускариновых рецепторов, не было признано клиницистами или регулятивными органами как подходящее средство для лечения шизофрении. таким образом, способ настоящего изобретения является многообещающим и неожиданным открытием, которое позволит проводить успешное лечение шизофрении и шизофрениформных расстройств.

Способ настоящего изобретения предусматривает использование раскрытых тиадиазоловых и оксадиазоловых соединений для лечения шизофрении и острых полиформных психических состояний с симптомами шизофрении. Активность этих соединений была проиллюстрирована на моделях с использованием хорошо известной техники. Например, соединения оценивали с использованием модели условно-рефлекторного избегания, т.е. стандартного поведенческого теста, способного прогнозировать антипсихотическую активность соединения. Davidson, A.B. and Veidley E. Differential Effects of Neuroleptic and other Paychotrople Agents on Acquisition of Avoidance in Rata, 18 Life Sct, 1279-1284 (1976). Кроме того, было обнаружено, что соединения, используемые в этом методе, имеют подходящий профиль активности в in vitro-анализах на связывание, проводимых для измерения степени связывания с нейтральными рецепторами.

В анализе на связывание с 3_Н-оксотреморином-М эти соединения имели уровни IС₅₀, составляющие менеt чем 1 мкм, что свидетельствует о том, что эти соединения обладают сродством к мускариновым рецепторам.

Этот профиль активности в in vitro-анализах на связывающие с рецептором так же, как и наблюдения в поведенческих тестах, указывают на то, что данные соединения являются эффективными для лечения психотических состояний, но при этом менее вероятно, что они будут вызывать побочные экстрапирамидные эффекты.

Поведение условно-рефлекторного избегания у крыс.

Одним из основных фармакологических свойств современных антипсихотических средств, используемых для лечения животных, является их способность блокировать реакцию условно-рефлекторного избегания (Cook & Davidson, 1978; Davidson & Veidley, 1976).

Активность и способность этих соединений влиять на условно-рефлекторное избегание в указанном тесте в высокой степени кореллируют с их эффективностью и действенностью в качестве антипсихотических средств (Creese и др., 1976).

В этом тесте на условно-рефректорное избегание животные при действии на них условного раздражителя усваивают соответствующую поведенческую реакцию, чтобы избежать воздействия слабого электрического тока. Термин "реакция избегания" означает ответную реакцию во время действия условного раздражителя, а термин "реакция избавления" означает ответную реакцию во время действия электрического тока; при этом реакция отсутствует в том случае, когда животное не в состоянии реагировать ни в ответ на действие условного раздражителя, ни в ответ на действие электрического тока, что указывает на двигательную недостаточность животного. В 99 случаях из ста, животные быстро обучаются указанным поведенческим реакциям. Антипсихотические средства способствуют снижению процента реакции избегания, не оказывая при этом влияния на способность животного к ответной реакции, поскольку животные остаются способными к реакции избавления. Процент отсутствия реакции является мерой двигательной недостаточности.

Методика.

От крыс, находящихся в экспериментальной камере, необходимо добиться, чтобы они нажимали рычаг для избежания или избавления от действия электрического тока, подаваемого в лапу животного. Каждый экспериментальный цикл состоял из 50 испытаний. Во время каждого испытания камеру освещали и подавали звуковой сигнал максимум на 10 с. Реакция животного во время звукового сигнала сразу прекращала подачу звука и освещения в камере, и испытание заканчивалось. При отсутствии реакции во время звукового сигнала на животное при продолжении звукового сигнала действовали слабым электрическим током (2,0 мА) максимум 1 с. Реакция крысы во время электрошока сразу прекращала подачу тока, звука и освещения, и испытание заканчивалось.

Для оценки эффективности лекарственного средства животным за 30 минут до начала экспериментального цикла подкожно вводили дозу этого средства, составляющую 3,0 мг/кг. Лекарственное средство считалось активным, если процент реакций избегания снижался, по крайней мере, на 50%, при условии, что отсутствие реакций не превышало 50%. После этого для активных лекарственных средств строили кривую зависимости "доза-эффект".

Список литературы.

Cook, L, and Davidson, A. B.: Behavioral pharmacology: Animal models involving averasive control of behavior. In Pсychopharmacology, A Generation of Progress, rd by M. A. Lipton, A.Dimsscio and K.Killman, p.p. 563-567, Raven Press, New York, 1978.

Davidson, A.B. and Weidley, K.: Differential affects of neuroleptic and other psychotropic agents on acoquisition of avoidanct in rats. Life Sci. I8: 1279-1234, 1976.

Creese, I. , Burt, D. R. and Shyder, S.H.: Dopamine Receptor binding predicts clinical and pharmacological properties of antischizophrenic drugs. Sciense (Wash. DC) 192: 481-483, 1976.

Аффиность соединений по отношению к мускариновым рецепторам определяли с использованием неселективного лиганда-агониста, 3_Н-оксатреморина-М. Birdsdall N. J.V., Hulme E.C., & Burgen A.S.V., "The Character of Muscaeinic Receptors in in Differents Region of the Rat Brain", 207 Proc. Roy. Soc. I (London Series B, 1980).

Результаты анализа описаны ниже, в Таблице 1.

Для определения эффективности соединений по отношению к мускариновым рецепторам каждое соединение испытывали в соответствии с нижеследующей методикой.

Для каждого эксперимента на in vitro-связывание самцов крыс Sprague-Dawley (Harlan Sprague-Dawley, Indianapolis, IN) весом от около 100 до около 150 граммов умерщвляли путем обезглавливания, затем быстро удаляли головной мозг и извлекали из него кору головного мозга. Ткань коры головного мозга гомогенизировали в 10 объемах 0,32 М сахарозы и центрифугировали в течение примерно 10 минут при около 1000g. Супернатант центрифугировали примерно при 12000g в течение около 10 минут, и полученный осадок ресуспендировали в 120 мМ Трис-С1, рН 7,4. Ресуспендированный осадок снова центрифугировали в течение около 10 минут примерно при 50000g. Полученный гомогенат предварительно инкубировали в течение около 10 минут, приблизительно при 25^oС, а затем снова центрифугировали примерно в течение 10 минут при около 50000g.

Осадок ресуспендировали в соотношении 1 грамм осадка на 3 мл буфера, и суспензию замораживали при около -80^oС до ее использования.

Ингибирование связывания 3_Н-оксотреморина-М, связывающего с мускариновыми рецепторами, определяли путем смешивания соединения данного Примера, 3_Н-оксотреморина-М (около 87 Ки/мМ, New Ingland Nuclear, Boston MA) и цереброкортикальных мембран, эквивалентных примерно 10 мг сырой массы, которая представляла собой около 100 мкг кортикального мебранного белка, примерно в 1 мл полного объема 20 нМ Трис-С1-буфера (рН 7,4), содержащего 1 мм МnCl₂. Вышеупомянутую смесь гомогенатов инкубировали примерно в течение 15 минут при около 25^oС, после чего гомогенаты фильтровали через стекловолоконные фильтры (Whatman, GF/С) в вакууме. Затем фильтры 3 раза промывали примерно 2 миллилитрами холодного Трис-С1-буфера, и помещали в сцинтилляционные сосуды, содержащие около 10 мл сцинтилляционной жидкости (Ready Protein +, Beckman, Fullerton, CA). Радиоактивность, улавливаемую фильтрами, определяли с помощью жидкостно-сцинтилляционной спектрометрии. Неспецифическое связывание определяли с использованием 1 мкМ атропина. Концентрацию соединения, необходимую для 50%-ного ингибирования специфического связывания (IС₅₀), определяли путем стандартизированных вычислений с помощью компьютера. Deleen, A. et al., Am.3. Physiol., 235, (1978).

В Таблице 1 представлены результаты испытаний некоторых соединений настоящего изобретения.

Соединения, используемые в этом месте, являются эффективными в широком диапазоне доз. Например, для лечения взрослого человека могут быть использованы дозы от около 0,05 мг до 100 мг, а предпочтительно от около 100 мг в день.

Наиболее предпочтительная лоза составляет от около 10 мг до около 70 мг в день. При выборе схемы лечения пациентов, страдающих психотическим заболеванием, часто бывает целесообразным начать с доз от около 30 до около 70 мг в день, а затем, после наступления стабилизации, дозу можно снизить примерно до 1-10 мг в день. Точная доза зависит от способа введения и формы лекарственного средства, от конкретного индивидуума, подвергающегося лечению, и его веса тела, а также от конкретного выбора и опыта лечащего врача или ветеринара.

Лекарственное средство может быть введено любым способом, обеспечивающим эффективную доставку активного соединения к соответствующим тканям-мишени, например пероральным способом или парентеральным способом, включая ректальное, чреcкожное, подкожное, внутривенное, внутримышечное или интраназальное введение; при этом предпочтительным является пероральный способ введения.

Типичные композиции включают в себя соединение формулы (I) или его фармацевтическую приемлемую кислую соль присоединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. Для изготовления таких композиций может быть использована стандартная техника получения фармацевтических композиций. Например, активное соединение обычно смешивают с носителем, или разбавляют носителем, или вводят в носитель, который может быть в виде ампулы, капсулы, саше, бумаги, или другого контейнера. Если носитель служит в качестве разбавителя, то он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который действует как разбавитель, наполнитель или среда для активного соединения. Активное соединение может быть адсорбировано на гранулированной твердой емкости, например, в чаше. Некоторыми примерами подходящих носителей могут служить вода, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, желатин, лактоза, амилоза, стеарат магния, тальк, кремниевая кислота, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, пентаэритритоловые сложные эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон.

Примерами подходящих солей, которые могут быть использованы в способе настоящего изобретения, являются неорганические и органические кислые соли присоединения, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеиат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат или аналогичные фармацевтически приемлемые соли присоединения неорганических или органических кислот. Особенно предпочтительными солями являются тартрат, оксалат и гидрохлорид.

Если необходимо, фармацевтические препараты могут быть стерилизованы и смешаны с добавками, эмульгаторами, солью для воздействия на осмотическое давление, буферами, и/или красителями и т.п., причем указанные дополнительные ингредиенты не должны вступать в нежелательные реакции с активными соединениями.

Для парентерального введения особенно подходящими являются инъецируемые растворы или суспензии, предпочтительно водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.

Для перорального введения особенно подходящими являются таблетки, драже или капсулы, содержащие тальк и/или углеводный носитель, или связующее вещество, или т.п. Предпочтительными носителями для таблеток, драже или капсул являются лактоза, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. В случае где используется подслащивающий наполнитель, препарат может быть изготовлен в виде сиропа или эликсира.

Обычно соединения распределяют по разовым лекарственным формам, каждая из которых содержит от около 1 до около 100 мг в фармацевтически приемлемом носителе.

Типичная таблетка, подходящая для использования в способе настоящего изобретения, может быть получена в соответствии со стандартной техникой изготовления таблеток и содержит, мг: Активное соединение - 5,0 Лактоза - 67,8 (Евр. фарм).

Авицел (Avicel) - 31,4 Амберлит (Amberlite) - 1,0 Стеарат магния - 0,25 (Евр. фарм) Соединения, используемые в этом способе, могут быть получены, в основном, известными химическими методами. Большинство соединений может быть получено с использованием методики, описанной в патентах США 5041455 и 5043345, в заявке на Европейский патент 384288, РСТ /DК 91/00234 и РСТ/DК 91/00235, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки. Возможные методы синтеза соединений, используемых в способе настоящего изобретения, иллюстрируются в нижеследующем описании.

Указанные соединения могут быть получены: а) путем алкилирования соединения формулы II где Z¹, R, R⁵ и R⁶ имеют значения, определяемые выше, с использованием алкилаглогенида; и последующего восстановления образованного таким образом соединения с использованием ионов гидрида, в результате чего образуется соединение формулы I где Z¹, R, R¹, R⁵ и R⁶ имеют значения, определяемые выше; b) путем окисления соединения формулы III где Z¹, R, R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют значения, определяемые выше, с использованием стандартной техники, с образованием соединения формулы IV: и последующей замены -SO₂-R² соответствующим нуклеофилом с получением соединения формулы I.

При этом следует отметить, что настоящее изобретение включает в себя все стереоизомерные формы соединений формулы I, а также их рацематы.

Получение конкретных соединений, используемых в способе настоящего изобретения, описано в нижеследующих примерах. Однако эти примеры не должны рассматриваться как некое ограничение настоящего изобретения.

Пример 1.

А. 3-(3-Хлор-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору монохлорида серы (2,4 мл, 30 мМ) в NN- диметилформамиде (5мл) медленно добавляли альфа-аминоальфа(3-пиридил)-ацетонитрил (Archve der Pharmazie 289(4)(1956)) (1,70 г, 10 мМ). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. После добавления воды (20 мл), водную фазу экстрагировали эфиром, а эфирную фазу сливали. К водной фазе добавляли раствор 50%-ного гидроксида калия до рН 9. Затем водную фазу несколько раз экстрагировали эфиром, а эфирные фазы осушали и выпаривали. остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на двуокиси кремния (элюент: смесь эилацетата/метиленхлорида 1:1)). Целевое соединение собирали. Выход: 880 мг (45%). М⁺: 197.

В. 3-(3-Метокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору натрия (460 мг, 20 мМ) в метаноле (10 мл) добавляли 3-(3-хлоро-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (750 мг, 3,8 мМ).

Полученную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре 50^oС, а затем выпаривали. Образовавшийся остаток растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали и выпаривали, в результате чего получали целевое соединение, которое кристаллизовали из петролейного эфира.

Выход: 630 мг (86%).

С. 3-(3-Метокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метил-пиридиния иодид Смесь, состоящую из метилиодида (0,37 мл, 6 мМ) и 3-(3-метокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридина (500 мг, 2,5 мМ) в ацетоне (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Целевое соединение осаждали из раствора и собирали путем фильтрации. Выход: 1,0 г (100%).

D. 1,2,5,6-Тетрагидро-3-(3-метокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридина оксалат К раствору 3-(3-метокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния иодида (1,0 г, 3 мМ) в этаноле (99,9%, 20 мл) добавляли борогидрид натрия (460 мг, 12 мМ) и эту реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. после выпаривания остаток растворяли в воде, а затем экстрагировали метиленхлоридом. Осушенные органические фазы выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат/метанол(4:1)). Целевое соединение кристаллизовали из ацетона в виде оксалатной соли. Выход: 390 мг (т. пл. 150 ^oС; М⁺:211; Соединение 1).

Пример 2.

А. 3-(3-Этокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору натрия (440 мг, 17 мМ) в этаноле (10 мл) добавляли 3-(3-метокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (540 мг, 3,3 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 10 часов при температуре 40^oС, а затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали и выпаривали, в результате чего получали 520 мг (76%) целевого соединения.

В. 3-(3-Этокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния иодид Смесь, содержащую метилиодид (0,3 мл, 5 мМ) и 3-(3-этокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (520 мг, 2,5 мМ) в ацетоне (10 мл) перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Целевое соединение осаждали из раствора и собирали путем фильтрации с выходом 0,72 г (83%).

С. 3-(3-Этокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина оксалат К раствору иодида 3-(3-этокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния (0,72 г, 2 мМ) в этаноле (99,9%, 20 мл) добавляли борогидрид натрия (300 мг, 8 мМ) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. После выпаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Осушенные органические фазы выпаривали, а образовавшийся остаток очищали с помощью колоночной хролматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат/метанол (4: 1)). Целевое соединение кристаллизовали из ацетона в виде соли щавелевой кислоты, а затем перекристаллизовывали из метанола с выходом 190 мг (температура плавления: 137^oС, М⁺: 225; Соединение 2).

Пример 3.

А. 3-(3-Пропокси -1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору натрия (440 мг, 17 мМ) в 1 - пропаноле (10 мл) добавляли 3-(3-хлор-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (650 мг, 3,3 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре 50^oС, а затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали и выпаривали, в результате чего получали 700 мг (96%) целевого соединения.

В. 3-(3-Пропокси -1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния иодид.

Смесь, содержащую метилиодид (0,37 мл, 6 мМ) и 3-(3-пропокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (700 мг, 3,1 мМ) в ацетоне (10 мл), перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Целевое соединение осаждали из раствора и собирали путем фильтрации с выходом 0,98 г (88%).

С. 1,2,5,6-Тетрагидро-1-метил-3-(пропокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридина оксалат.

К раствору иодида 3-(3-пропокси-1,2,5-тиадиазол-4-)-1- метилпиридиния (980 мг, 2,7 мМ) в этаноле (99,9%, 20 мл) добавляли борогидрид натрия (380 мг, 10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре 0^oС. После выпаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Осушенные органические фазы выпаривали, а образовавшийся остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂; элюент: этилацетат/метанол (4:1)). Целевое соединение кристаллизовали из ацетона в виде соли щавелевой кислоты. Выход: 440 мг (Т.пл.: 143^oС; М⁺: 239. Соединение 3).

Пример 4.

А. 3-(3-Бутокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору натрия (290 мг, 12,5 мМ) в н-бутаноле (10 мл) добавляли 3-(3-хлоро -1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (490 мг, 2,5 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при температуре 25^oС а затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали и выпаривали, в результате чего получали 590 мг (100%) целевого соединения.

В. 3-(3-Бутокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния иодид Смесь, состоящую их метилиодида (0,3 мл, 5 мМ) и 3-(3-бутокси -1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридина (580 мг, 2,5 мМ) в ацетоне (5 мл), перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Целевое соединение осаждали из раствора и собирали путем фильтрации. Выход: 0,60 г (64%).

С. 3-(3-Бутокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридина оксалат.

К раствору иодида 3-(3-бутокси -1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния (0,60 г, 1,6 мМ) в этаноле (99,9%, 20 мл) добавляли борогидрид натрия (240 мг, 6,4 мМ), и эту реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре 0^oС. После выпаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Осушенные органические фазы выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂; элюент: этилацетат/метанол (4:1)). Целевое соединение кристаллизовали из ацетона в виде соли щавелевой кислоты с выходом 280 мг (Т. пл. 158^oС; М⁺: 253; Соединение 4).

Пример 5 А. 3-(3-Изопропокси -1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору натрия (290 мг, 12,5 мМ) в изопропаноле (10 мл) добавляли 3-(3-хлоро-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (490 мг, 2,5 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 18 часов при температуре 25^oС, а затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы осушали и выпаривали, в результате чего получали 540 мг (98%) целевого соединения.

В. 3-(3-Изопропокси -1,2,5-тиадиазол-4-ил) -1-метилпиридиния иодид Смесь, содержащую метилиодид (0,3 мл, 5 мМ) и 3-(3-изопропокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил) пиридин (540 мг, 2,4 мМ) в ацетоне (5 мл), перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. целевое соединение осаждали из раствора и собирали путем фильтрации. Выход: 0,68 г (77%).

С. 1,2,5,6-Тетрагидро-3-(3-изопропокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридина оксалат К раствору иодида 3-(3-изопропокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния (650 мг, 1,8 мМ) в этаноле (99,9%, 20 мл) добавляли борогидрид натрия (280 мг, 7,2 мМ) и эту реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре 0^oС. После выпаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Осушенные органические фазы выпаривали, а остаток с помощью колоночной хроматографии очищали (SiO₂; элюент: этилацетат/метанол; (4: 1). Целевое соединение кристаллизовали из ацетона в виде соли щавелевой кислоты. Выход: 280 мг (Т. пл. 164^oС; М⁺: 239; Соединение 5).

Пример 6.

А. 3-(3-Пентилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору натрия (230 мг, 10 мМ) в 1-пентаноле (20 мл) добавили 3-(3-хлоро-1,2,5-тиадиазол-4-ил) пиридин (490 мг, 2,5 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре 50^oС, а затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Объединение органические фазы осушали и выпаривали, в результате чего получали нужное соединение.

В. 3-(3-Пентилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния иодин Смесь, состоящую из метилиодида (0,3 мл, 5 мМ) и 3-(3-пентилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридина (620 мг, 2,5 мМ) в ацетоне (5 мл), перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Целевое соединение осаждали из раствора и собирали путем фильтрации. Выход: 0,81 г (84%).

С. 1,2,5,6-Тетрагидро-1-метил-3-(3-пентилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридина оксалат К раствору иодида 3-3(пентилокси-3,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метипиридиния (0,81 г, 2 мМ) в этаноле (99,9%, 20 мл) добавляли борогидрид натрия (300 мг, 8 мМ) и эту реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре 0^oС. После выпаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали эфиром. Осушенные органические фазы выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂); элюэент: этилацетат/метанол(4:1)). Целевое соединение кристаллизовали из ацетона в виде соли щавелевой кислоты, затем перекристаллизовывали из метанола с выходом 220 мг (Т.пл.150^oС; М⁺:267; Соединение 6).

Пример 7.

А. 3-(3-Изобутокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору натрия (230 мг, 10 мМ) в изобутаноле (10 мл) добавляли 3-3(хлоро-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (490 мг, 2,5 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение трех часов при температуре 50^oС, а затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические фазы осушали и выпаривали, в результате чего получали нужное соединение.

В. 3-(3-Изобутокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния иодид Смесь, состоящую из метилиодида (0,6 мл, 10 мМ) и 3-(3-изобутокси-1,2,5-тиадиазол-4-)пиридина (588 мг, 2,5 мМ) в ацетоне (5 мл), перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Целевое соединение осаждали из раствора и собирали путем фильтрации с выходом 0,88 г (84%).

С. 1,2,5,6-Тетрагидро-3-(3-изобутокси-1,2,5-тиадиазол-4 ил)-1-метилпиридиния оксалат К раствору иодида 3-(3-изобутокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния (0,82 г, мМ) в этаноле (99,9%, 20 мл) добавляли борогидрид натрия (160 мг, 4,3 мМ) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре 0^oС. После выпаривали остаток растворяли в воде, а затем экстрагировали этилацетатом. осушенные органические фазы выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на двуокиси кремния (элюент: этилацетат/метанол (4:1)). Целевое соединение кристаллизовали из ацетана в виде соли щавелевой кислоты. Выход: 400 мг (Т. пл. 135^oС; М⁺: 253; Соединение 7).

Пример 8 А. 3-(3-Изопентилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору натрия (230 мг, 10 мМ) в изопентаноле (20 мл) добавляли 3-(3-хлоро-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (490 мг, 2,5 мМ). Полученную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре 50^oС, а затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы осушали и выпаривали, в результате чего получали нужное соединение.

В. 3-(3-Изопентилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния иодид Смесь, содержащую метилиодид (0,5 мл, 10 мМ) и 3-(3-изопентилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (622 мг, 2,5 мМ) в ацетоне (5 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Целевое соединение осаждали из раствора и собирали путем фильтрации с выходом 0,78 г (81%).

С. 1,2,5,6-Тетрагидро-3-(3-изопентилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридина оксалат К раствору иодида 3-(3-изопентилокси-1,25-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния (780 мг, 2 мМ) в этаноле (99,9%, 20 мл) добавляли борогидрид натрия (150 мг, 4 мМ) и эту реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при температуре 0^oС. После выпаривания остаток растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Осушенные органические фазы выпаривали, а остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO₂; элюент:этилацетат/метанол (4: 1)). Целевое соединение кристаллизовали из ацетона в виде соли щавелевой кислоты с выходом 350 мг (Т.пл. 152^oС; М⁺: 267; Соединение 8).

Пример 9.

А. 3-(3-Гексилокси-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин К раствору натрия (230 мг, 10 мМ) в 1-гексаноле (15 мл) добавляли 3-(3-хлоро-1,2,5-тиадиазол-4-ил)пиридин (490 мг, 2,5 мМ). Полученную смесь перемешивали при температуре 50^oС в течение двух часов, а затем выпаривали. Остаток растворяли в воде и экстрагировали эфиром. Объединенные органические фазы осушали и выпаривали, в результате чего получали нужное соединение.

В. 3-(3-Гексилокси -1,2,5-тиадиазол-4-ил)-1-метилпиридиния иод