Производные 4-меркаптопирролидина в качестве ингибиторов фарнезилтрансферазы

Производные 4-меркаптопирролидина в качестве ингибиторов фарнезилтрансферазы

Реферат

 

Изобретение относится к производным 4-меркаптопирролидина формулы следующих классов i), ii) и iii), представленное следующей формулой: где X¹ означает Н; С_1-6алкоксиС_1-6алкил; С_1-6алкоксиС_1-6алкилкарбонил; А означает фенил, нафтил; Х² означает Н, фенил, фенил С_1-6алкил; X³ означает Н; С_1-6алкил; X⁴ означает С_1-6алкилсульфанил, карбамоил; где X⁵ означает -C(O)-С_1-4алкил-Ph; -С(O)-С_1-6алкил; -C(O)-С_1-4алкилпиридил, и Ph и пиридил необязательно замещены С_1-4алкилом, С_1-4алкокси, С_1-4алкилоксиС_1-4алкилом; А представляет нафтил; R³ выбран из группы, включающей Н; ОН; NO₂; -(CH₂)_nCOOR⁸, где n равно 0 - 3 и R⁸ представляет Н, С_1-4алкил, С_2-4алкенил; -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют Н, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, -CON(R¹¹)OR¹², где R¹¹ и R¹² независимо представляют Н, С_1-4алкил и С_2-4 алкенил; группу формулы II: -CONR¹³-chr¹⁴-COOR¹⁷, где R¹³ представляет Н или С_1-4алкил; R¹⁷ представляет Н или С_1-6алкил; R¹⁴ означает карбамоилС_1-4 алкил; р равно 0 - 3, причем значения R³ могут быть одинаковыми или различными; где X⁶ имеет любое значение, определенное выше для X⁵ в ii); X⁷ представляет Ph, необязательно замещенный заместителем (заместителями), выбранными из группы, включающей С_1-4алкокси; А представляет Ph или нафтил; R³ и р такие, как определены выше, или его N-оксид, сольват, сложный эфир, фармацевтически приемлемая соль. 3 с. и 3 з.п.ф-лы, 47 схем.

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют фарнезилирование продуктов мутантных генов ras путем ингибирования фермента фарнезилпротеинтрансферазы (FPT-аза). Изобретение относится также к способам получения соединений, фармацевтическим композициям и способам лечения болезней, особенно рака, которые медиируются путем фарнезилирования ras.

Полагают, что рак включает изменение в экспрессии или функции генов, регулирующих рост и дифференциацию клеток. Не претендуя на теоретические соображения, следующий текст представляет научную основу для роли ras в раковых опухолях. Гены ras в опухолях часто мутируют. Гены ras кодируют связывающие гуанозинтрифосфат (GTP) белки, которые, как полагают, участвуют в сигнальной трансдукции, пролиферации и злокачественной трансформации. Гены Н-, К- и N-ras были идентифицированы как мутантные формы ras (Barbacid. M. Ann. Rev. Biochem. 1987, 56, 779-827). Послетрансляционная модификация белка ras требуется для биологической активности. Полагают, что фарнезилирование ras, катализируемое FPT-азой, является неотъемлемой стадией в процессировании ras. Он протекает путем переноса фарнезильной группы фарнезилпирофосфата (FPP) к цистеину у С-концевого тетрапептида ras в структурном мотиве, названном блоком СААХ. После дальнейших послетрансляционных модификаций, включающих протеолитическое расщепление у цистеинового остатка блока СААХ и метилирование карбоксила цистеина, ras способен связываться с клеточной мембраной для передачи сигналов роста во внутреннюю часть клетки. Полагают, что в нормальных клетках активированный ras действует вместе с факторами роста для стимуляции роста клеток. Полагают, что в опухолевых клетках мутации в ras заставляет его стимулировать деление клеток даже в отсутствие факторов роста (Travis J. Science 1993, 260, 1877-1878), возможно благодаря тому, что он постоянно присутствуют в GTP-активированной форме, а не превращается по циклу обратно в GDP-неактивированную форму. Ингибирование фарнезилирования продуктов мутантного гена ras остановит или снизит активацию.

Один класс известных ингибиторов фарнезилтрансферазы основан на аналогах фарнезилпирофосфата (см. , например, заявку на Европейский патент ЕР 534546 от Merck). Описаны ингибиторы фарнезилтрансферазы, основанные на мимикрии блока СААХ. Reiss (1990) в Cell 62, 81-8, описал тетрапептиды, такие как CVIM (Cys-Val-Ile-Met). James (1993) в Science 260, 1937-1942, описал основанные на бензодиазепинах пептидомиметические соединения. После самой ранней даты приоритета настоящего изобретения Lerner (1995) в J. Biol. Chem., 270, 26802, и Eisai в заявке на Международный патент WO 95/25086 описали следующие пептидомиметические соединения, основанные на Суs в качестве первого остатка. Кроме того, после самой ранней даты приоритета настоящего изобретения Bristol-Myers Squibb в заявке на Европейский патент ЕР 696593 впервые описал ингибиторы фарнезилтрансферазы, имеющие остаток 4-сульфанилпирролидина в первом положении.

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор фарнезилирования ras формулы I где R¹ выбран из группы, включающей Н; -С_1-4алкил; -C_1-3алкилен-Рh, необязательно моно- или дизамещенный в Ph заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, галоген, ОН, С_1-4алкокси, С_1-4алканоил, С_1-4алканоилокси, амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил) амино, С_1-4алканоиламино, нитро, циано, карбокси, карбамоил, C_1-4алкоксикарбонил, тиол, C_1-4алкилсульфанил, С_1-4алкилсульфинил, C_1-4алкилсульфонил и сульфонамидо; -СО-С_1-4алкил; -СО-О-С_1-4алкил; -СО-O-С_2-4алкенил; -СО-O-(СН₂)_nРh, необязательно замещенный в Ph, как определено выше для замещения в Ph для R¹ = -С_1-3алкилен-Рh, и n равно 0-4; -C_1-4aлкилeн-CONR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н и С_1-4алкила; и -С_1-4алкилен-СООR⁶, где R⁶ выбран из Н, C_1-4алкила; R² выбран из группы, включающей Н; -С_1-4алкил; -C_1-3алкилен-Рh, необязательно замещенный в Ph, как определено выше для замещения в Ph в R¹ = -С_1-3алкилен-Рh; -СОС_1-4алкил и -СООС_1-4алкила; R³ выбран из группы, включающей Н; ОН; CN; СF₃; NO₂; -С_1-4алкила; -С_1-4алкилен-R⁷, где R⁷ выбран из фенила, нафтила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарильного кольца, содержащего вплоть до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и S, и любое арильное кольцо в R⁷ необязательно замещено, как определено выше для замещения в Ph-группе в R¹ = -C_1-3алкилен-Ph; R⁷; С_2-4алкенил; галоген; -(CH₂)_nCOOR⁸, где = 0-3 и R⁸ представляет Н, С_2-4алкил или С_2-4алкенил; -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют Н, С_1-4алкил, С_2-4алкенил, O-C_1-4алкил, O-С_2-4алкенил, -C_1-3алкилен-Рh, необязательно замещенный, как определено для этой группы в указанном выше R¹; -CON(R¹¹)OR¹², где R¹¹ и R¹² независимо представляют Н, C_1-4алкил и С_2-4алкенил; группу формулы II: -CONR¹³-chr¹⁴-COOR¹⁷, где R¹³ представляет Н или С_1-4алкил, R¹⁷ представляет Н или C_1-6алкил, R¹⁴ выбран из группы, включающей боковую цепь липофильной аминокислоты, карбамоилС_1-4алкил, N-(моноС_1-4алкил)карбамоил С_1-4алкил и N-(диС_1-4алкил)карбамоилС_1-4алкил, причем группа формулы II имеет L- или D-конфигурацию у хирального альфа-углерода в соответствующей свободной аминокислоте; лактон формулы монозамещенного С_1-4алкилом у углерода с =N-OH; группу формулы -X-R¹⁵, где Х выбран из О, СО, СН₂, S, SO, SO₂ и R¹⁵ выбран из C_1-6алкила, фенила, нафтила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарильного кольца, содержащего вплоть до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и S, и любое арильное кольцо в R¹⁵ необязательно замещено, как определено для группы Ph для R¹ = С_1-3алкилен-Рh; р равно 0-3, причем значения R³ могут быть одинаковыми или различными; L представляет связывающую группу, выбранную из следующих групп, написанных в формуле I слева направо: -CO-NR¹⁶-, где R¹⁶ выбран из Н, С_1-4алкила, С_1-4алкилен-Z, -СО-С_1-4алкилен-Z, -CO-C_1-6алкила, -COZ, Z и Z выбран из -О-С_1-4алкила, фенила, нафтила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарильного кольца, содержащего вплоть до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и S, и любое арильное кольцо в R¹⁶ необязательно замещено, как определено для группы Ph для R¹ = C_1-3алкилен-Рh; -CH₂-NR¹⁸-, где R¹⁸ имеет любое значение, определенное для R¹⁶; -CH₂S-; -CH₂O-; -CH₂-chr¹⁹, где R¹⁹ имеет любое значение, определенное для R¹⁶; -CH=CR²⁰-, где R²⁰ имеет любое значение, определенное для R¹⁶; -CH₂NR²¹-T-, где R²¹ имеет любое значение, определенное для R¹⁶, Т представляет -(CH₂)_n-, где n равно 1-4 и Т необязательно монозамещен R²², где R²² имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н; -CH₂NR²³-SO₂-, где R²³ имеет любое значение, определенное для R¹⁶; -CH₂-NR²⁴-CO-T-, где R²⁴ имеет любое значение, определенное для R¹⁶, Т представляет -(CH₂)_n-, где n равно 0-4, и Т необязательно монозамещен R²⁹, где R²⁹ имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н; -CO-NR²⁵-T-, где R²³ имеет любое значение, определенное для R¹⁶, Т представляет -(CH₂)_n-, где n равно 1-4, и Т необязательно монозамещен R²⁶, где R²⁶ имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н; -CH₂S-T, где Т представляет -(СН₂)_n-, где n равно 1-4, и Т необязательно монозамещен R²⁷, где R²⁷ имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н; -СН₂О-Т-, где Т представляет -(СН₂)_n-, где n равно 1-4, и Т необязательно монозамещен R²⁸, где R²⁸ имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н; А выбран из фенила, нафтила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарильного кольца, содержащего вплоть до 5 гетероатомов, где гетероатомы независимо выбраны из О, N и S; или его -S-S-димер, когда R² = Н; или его N-оксид;или его энантиомер, диастереоизомер, фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

R¹ предпочтительно выбран из Н; -СО-O-(CH₂)_nPh, необязательно замещенного в Ph, как определено для R¹ = -C_1-3алкилен-Рh, где n=0-4; -СО-O-С_1-4алкенил; -СО-С_1-4алкил; -С_1-4алкилен-CONR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н, С_1-4алкила.

R² предпочтительно выбран из Н и -СО-С_1-4алкил.

L предпочтительно выбран из -CH₂-NR¹⁸-; -CH₂NR²¹-T-.

А предпочтительно выбран из фенила, нафтила, пиридила и тиенила.

Сочетания R³ и р предпочтительно выбраны из следующих сочетаний: i) R³ выбран из группы формулы II; -С_1-4алкил-R⁷; -O-R⁷ и R⁷; р равно 1-3 при условии, что одним из значений R³ является группа формулы II; ii) р = 0 при условии, что А представляет нафтил и L представляет -CH₂NR²¹-T; iii) р = 1 при условии, что R³= группе формулы II и А представляет нафтил.

В другом осуществлении изобретения предпочтительно, когда R¹ выбран из группы, включающей Н; -С_1-4алкил; -C_1-4алкилен-Рh, необязательно моно- или дизамещенный в Ph заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, галоген, ОН, С_1-4алкокси, С_1-4алканоил, С_1-4алканоилокси, амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил) амино, С_1-4алканоиламино, тиол, С_1-4алкилтио, нитро, циано, карбокси, карбамоил, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-4алкилсульфинил, (C_1-4алкилсульфонил, сульфонамидо; -CO-C_1-4 алкил; -СО-O-С_1-4алкил; -СО-O-С_2-4алкенил; -CO-O-CH₂-Ph, необязательно моно- или дизамещенный в фениле заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, галоген, ОН, C_1-4алкокси, С_1-4алканоил, С_1-4алканоилокси, амино, С_1-4алкиламино, ди(С_1-4алкил)амино, С_1-4алканоиламино, тиол, С_1-4алкилтио, нитро, циано, карбокси, карбамоил, С_1-4алкоксикарбонил, С_1-4алкилтионо, С_1-4алкилсульфонил, сульфонамидо; -С_1-4алкилен-CONR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из Н, C_1-4алкила; -С_1-4алкилен-СООR⁶, где R⁶ выбраны из Н, С_1-4алкила; R² выбран из группы, включающей Н; -С_1-4алкил; -C_1-3алкилен-Рh; -СОС_1-4алкил; -СООС_1-4алкил; R³ выбраны из группы, включающей Н; ОН; CN; СF₃; NO₂; -C_1-4aлкил, -С_1-4алкилен-R⁷, где R⁷ выбран из фенила, нафтила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарильного кольца, содержащего вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; С_2-4алкенил; галоген; - (CH₂)_nCOOR⁸, где n= 0-3 и R⁸ представляет Н, С_1-4алкил, С_1-4алкенил; -CONR⁹R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ независимо представляют Н, C_1-4алкил, С_2-4алкенил, -O-С_1-4алкил, -О-С_2-4алкенил; -CON(R¹¹)OR¹², где R¹¹ и R¹² независимо представляют Н, С_1-4алкил и С_2-4алкенил; группу формулы II, -CONR¹³-chr¹⁴-COOR¹⁷, где R¹³ представляет Н или C_1-4алкил, R¹⁷ представляет Н или C_1-6алкил, R¹⁴ представляет боковую цепь липофильной аминокислоты с L- или D-конфигурацией у хирального альфа-углерода в соответствующей свободной аминокислоте; С_1-4алкил, монозамещенный у углерода с =N-OH; -SО-С_1-4алкил; -SO₂-С_1-4алкил; группу формулы -X-R¹⁵, где Х выбран из СО, CH₂, S, SO, SO₂ и R¹⁵ выбран из C_1-6алкила, фенила, нафтила, 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарильного кольца, содержащего вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; р равно 0-3, причем значения R³ могут быть одинаковыми или различными.

L представляет связывающую группу, выбранную из следующих групп, написанных в формуле слева направо: -CO-NR¹⁶-, где R¹⁶ выбран из Н, С_1-4алкила, С_1-4алкилен-Z и Z выбран из группы, включающей -О-С_1-4алкил, фенил, нафтил, 5-10-членное моноциклическое или бициклическое гетероарильное кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S; -СН₂-NR¹⁸-, где R¹⁸ имеет любое значение, определенное для R¹⁶; -CH₂S-; -CH₂O-; -СН₂-chr¹⁹-, где R¹⁹ имеет любое значение, определенное для R¹⁶; -CH-CR²⁰-, где R²⁰ имеет любое значение, определенное для R¹⁶; -CH₂NR²¹-T-, где R²¹ имеет любое значение, определенное для R¹⁶, Т представляет -(СН₂)_n-, где n равно 1-4 и Т необязательно замещен R²², где R²² имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н, при условии, что, по меньшей мере, один из R²¹ и R²² представляет Н; -CH₂NR²³-SO₂-, где R²³ имеет любое значение, определенное для R¹⁶; -CH₂-NR²⁴-CO-T-, где R²⁴ имеет любое значение, определенное для R¹⁶, Т представляет -(СН₂)_n-, где п равно 0-4 и Т необязательно монозамещен R²⁹, где R²⁹ имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н, при условии, что, по меньшей мере, один из R²⁴ и R²⁵ представляет Н; -CO-NR²⁵-T-, где R²³ имеет любое значение, определенное для R¹⁶, Т представляет -(CH₂)_n-, где n равно 1-4, и Т необязательно монозамещен R²⁶, где R²⁶ имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н, при условии, что по меньшей мере один из R²⁴ и R²⁵ представляет Н; -CH₂S-T-, где Т представляет -(СН₂)_n-, где n равно 1-4 и Т необязательно монозамещен R²⁷, где R²⁷ имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н; -СНО-Т-, где Т представляет -(СН₂)_n-, где n равно 1-4, и Т необязательно монозамещен R²⁸, где R²⁸ имеет любое значение для R¹⁶, кроме Н; А выбран из фенила; нафтила; 5-10-членного моноциклического или бициклического гетероарильного кольца, содержащего вплоть до 3 или 5 гетероатомов в случае моноциклических и бициклических колец соответственно, где гетероатомы независимо выбраны из О, N и S, или его -S-S-димер, когда R²=Н.

Предпочтительная фармацевтическая композиция имеет форму таблетки.

Соответственно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы I, III, IV или V для использования в качестве лекарственного средства.

Соответственно другому аспекту изобретения предложено соединение формулы I, III, IV или V для использования при получении лекарственного препарата для лечения болезни, медиированной через фарнезилирование ras.

Многие соединения формулы I являются отличительным признаком этого изобретения, и соответственно другому аспекту изобретения особенно предложено соединение любого из следующих классов i), ii) или iii): где X¹ выбран из группы, включающей Н; C_1-6алкил; гидроксиС_1-6алкил; С_1-6алкоксиС_1-6алкил; C_1-6алкилкарбонил; гидрокси С_1-6алкилкарбонил; С_1-6алкоксиС_1-6алкилкарбонил; А выбран из группы, включающей фенил, нафтил и 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее вплоть до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и S; X² выбран из группы, включающей Н; фенил; фенилС_1-6алкил; 5-6-членное гетероарильное кольцо, содержащее вплоть до 3 гетероатомов, выбранных из О, N и S, необязательно связанное с А С_1-6алкилом, и X² необязательно замещен в любом кольце, как определено для фенила в R¹ = -C_1-3алкилен-Рh в п.1; X³ выбран из Н; C_1-6алкила; X⁴ выбран из группы, включающей C_1-6алкилсульфанил; C_1-6алкилсульфинил; C_1-6алкилсульфонил; карбамоил; N-(C_1-6алкил)карбамоил; N-(диС_1-6алкил)карбамоил; гидрокси или его С_1-4алкиловый эфир; где X⁵ выбран из группы, включающей -СО-С_1-4алкил-Рh; -CO-C_1-6алкил; -СО-С_1-4алкилгетероарил, где гетероарил представляет 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее вплоть до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и S, и Ph или гетероарил необязательно замещен, как определено для Ph в R¹ = -C_1-3алкилен-Ph; С_1-4алкилоксиС_1-4алкил; А представляет нафтил или 10-членное гетероциклическое кольцо, имеющее вплоть до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и S; R³ и р такие, как определены в п.1; где X⁶ имеет любое значение, определенное выше для X⁵ в ii); X⁷ представляет Ph, необязательно замещенный, как определено для Ph в R¹ = -С_1-3алкилен-Рh; А представляет Ph или нафтил, или 5-10-членное гетероциклическое кольцо, имеющее вплоть до 5 гетероатомов, выбранных из О, N и S; R³ и р такие, как определены выше; или его N-оксид, фармацевтически приемлемая соль, пролекарство или сольват.

Предпочтительные значения для соединений класса i) включают: X¹ выбран из Н и С_1-6алкоксиС_1-6алкила; X² выбран из Н; фенила или фенилС_1-6алкила; X⁴ представляет C_1-6алкилсульфанил; А выбран из фенила или нафтила.

Другими предпочтительными значениями для X⁴ являются -ОМе и лактон, который может образоваться, когда X⁴ представляет ОН и X³ представляет Н.

Предпочтительные значения для соединений класса ii) включают р, равное 0.

Предпочтительные значения для соединений класса iii) включают: X⁷ представляет Ph; А представляет Ph; р равно 0.

В другом осуществлении изобретения предложено соединение формулы I, где R¹ выбран из Н или С_1-4алкила; R² выбран из группы, включающей Н, С_1-4алкил, -СОС_1-4алкил; -C_1-4алкилРh, L выбран из следующих значений, как определено здесь: CONR¹⁶, CH₂S, CH₂O, CH₂chr¹⁹, CH=chr²⁰, CH₂NR²⁴COT, CONR²⁵T, CH₂ST, и CH₂OT и значения для А, R³ и р такие, как определены здесь, при условии, что исключены 2-(бензилкарбамоил)-4-сульфанилпирролидин и 4-(ацетилсульфонил)-2-(бензилкарбамоил)пирролидин. Полагают, что исключенные соединения были описаны в качестве промежуточных продуктов для синтеза бета-лактамных антибиотиков в заявке на патент Японии 60233076 (Sumitomo Chemical).

Соответственно другому аспекту настоящего изобретения предложено любое одно из следующих индивидуальных соединений или их фармацевтически приемлемых солей: метиловый эфир (2S)-2-{ 2-бензил-5-[([2S,4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)амино]бензоиламино}-4-метилсульфанилмасляной кислоты; (2S)-2-{ 2-бензил-5-[([2S, 4S] -4-сульфанилпирролидин-2-илметил)амино] бензоиламино}-4-метилсульфанилмасляная кислота; метиловый эфир (2S)-2-({ 2-фенил-5-[([2S,4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)амино]фенилкарбонил}амино)-4-метилсульфанилмасляной кислоты; (2S)-2-({2-фенил-5-[([2S,4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)амино]фенилкарбонил}амино)-4-метилсульфанилмасляная кислота; метиловый эфир (2S)-2-({ 3-[([2S, 4S] -4-сульфанилпирролидин-2-илметил)амино]нафталин-1-карбонил}амино)-4-метилсульфа-нилмасляной кислоты; (2S)-2-({ 3-[([2S,4S]-4-cyльфaнилпиppoлидин-2-илмeтил)амино]нафталин-1-карбонил}амино)-4-метилсульфанилмасляная кислота; метиловый эфир (2S)-2-({ 3-фенил-5-[([2S,4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)амино]фенилкарбонил}амино)-4-метилсульфанилмасляной кислоты; (2S)-2-({3-фенил-5-[([2S,4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)амино]фенилкарбонил}амино)-4-метилсульфанилмасляная кислота; (2S, 4S)-2-[{ N-(4-метоксибензил)-N-(нафталин-1-илметил)амино}метил]пирролидин-4-тиол; N-(нафталин-1-илметил)-N-([2S, 4S] -4-сульфанилпирролидин-2-илметил)пентамид; N-(нафталин-1-илметил)-п-([2S, 4S] -4-сульфанилпирролидин-2-илметил)-2-(пиридин-3-ил)ацетамид; N-((2S, 4S)-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)-3-метил-N-(2-нафталин-1-илэтил)бутирамид; N-([2S, 4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)-N-(2-нафталин-1-илэтил)-2-пиридин-3-илацетамид; (2S, 4S)-2-[{(3-метоксипропил)-(2-нафталин-1-илэтил)амино]метил}пирролидин-4-тиол; N-([2S, 4S] -4-сульфанилпирролидин-2-илметил)-2-(4-метоксифе-нил)-N-(2-нафталин-1-илэтил)ацетамид; (2S, 4S)-2-{ [(2-(4-метоксифенил)этил)-(2-нафталин-1-илэтил)амино]метил} пирролидин-4-тиол; N-(2,2-дифенилэтил)-N-([2S, 4S] -4-сульфанилпирролидин-2-илметил)-3-метилбутирамид; N-([2S, 4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)-3,3-диметил-N-(2-нафталин-2-илэтил)бутирамид; N-(2,2-дифенилэтил)-N-([2S, 4S] -4-сульфанилпирролидин-2-илме-тил)-3,3-диметилбутирамид; (2S)-2-{ 3-[([2S, 4S] -4-сульфанилпирролидин-2-илметил)-(3-метоксипропил)амино]бензоиламино}-4-метилсульфанилмасляная кислота; N-([2S, 4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)-3,3-диметил-N-(2-нафталин-1-илэтил)бутирамид; (2S)-4-карбамоил-2-({ 2-фенил-5-[([2S, 4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)амино]фенилкарбонил}амино)масляная кислота; метиловый эфир (2S)-4-карбамоил-2-({2-фенил-5-[([2S,4S]-4-сульфанилпирролидин-2-илметил)амино]фенилкарбонил}амино)масляной кислоты.

Соответственно другому аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, как определено в любой одной из формул III, IV или V, или перечисленное выше индивидуальное соединение вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

Соответственно другому аспекту изобретения предложен способ получения соединений классов i), ii) или iii), как определено выше, который заключается в удалении защитной группы у соединения формулы VI где X⁸ представляет правую часть соединения класса i), ii) или iii), как определено выше, Рr¹ представляет Н или аминозащитную группу; Рr² представляет Н или тиозащитную группу и любые функциональные группы в X⁸ необязательно защищены, при условии, что имеется, по меньшей мере, одна защитная группа, и необязательно, если необходимо, превращении полученного таким образом продукта в его фармацевтически приемлемую соль.

В примере осуществления изобретения: примеры значений для R¹ включают метил; -CH₂-Ph; -CH₂-Ph, замещенный в Ph нитро, особенно 4-нитро; ацетил; ВОС; аллилоксикарбонил; -CO-O-CH₂-Ph, замещенный в Ph нитро, особенно 4-нитро; -CH₂CONH₂; примеры значений для R² включают -СОМе и -СОО-трет-бутил; примеры значений для R³ включают Cl; -COOH; -CONH₂; -SOMe и -SO₂Me; когда R³ представляет -(СН₂)_n-COOR⁸, подходящая величина для n равна 0; примеры липофильных аминокислот, которые предоставляют их боковую цепь (обозначены R¹⁴ в пределах определения значений для R³), включают метионин, фенилглицин, фенилаланин, серин, лейцин, изолейцин или валин. В соответствующей свободной аминокислоте предпочтительна L-конфигурация. Примеры аминокислотных боковых цепей представлены ниже. Предпочтительным значением для R¹⁴ является -CH₂-CH₂-S-СН₃. Другими предпочтительными значениями для R¹⁴ являются -СН₂-ОМе и -CH₂-CH₂-OMe.

Когда R¹⁷ представляет Н, т.е. в формуле II присутствует группа COOH, и R¹⁴ представляет -CH₂-CH₂-OH, можно образовать лактон, где R¹⁷ и R¹⁴ вместе образуют часть дигидрофуран-2-онового гетероциклического кольца. Такой же лактон можно образовать из соединений формулы III, где X⁴ представляет ОН и X³ представляет Н.

Аминокислота - Боковая цепь Метионин - -СН₂-СН₂-S-СН₃ Фенилглицин - Ph Фенилаланин - -СН₂-Ph Серин - -СН₂ОН или его С_1-4алкиловый (предпочтительно метиловый) эфир Лейцин - -СН₂-СНМе₂ Гомосерин - -СН₂-СН₂-ОН или его С_1-4алкиловый (предпочтительно метиловый) эфир Предпочтительная величина для р равна 2.

Когда L представляет -CH₂NR²¹-T-, подходящая величина для n равна 1. Когда L представляет -CH₂-NR²⁴-CO-T-, подходящая величина для n равна 1. Когда L представляет -CH₂-NR²⁵-T-, подходящая величина для n равна 1. Когда L представляет -СН₂-S-T-, подходящая величина для n равна 1. Когда L представляет -СН₂-O-Т-, подходящая величина для n равна 1. L в особенности представляет -CONH-, -CH₂-NH-, -CH₂NHSO₂-, -CH₂NHCO-. Примерами значений для А, когда А представляет гетероарил, являются тиенил, пиридил, хинолил и хиноксалинил. Дополнительные предпочтительные значения представлены ниже.

Для R¹: 4-нитробензилоксикарбонил; аллилоксикарбонил; карбамоилметил; ацетил; феноксикарбонил; Н.

Для R²: ацетилсульфанил; Н.

Для R³: метоксикарбонил, N-метил-N-метоксикapбaмоил; нитро; аллилоксикарбонил; N-метилаллилоксикарбамоил; этоксикарбонил; 3,4-дихлорбензилкарбамоил; гидрокси; карбокси; метиловый эфир (2S)-4-метилсульфанилмасляной кислоты-2-илкарбамоил; (2S)-4-метилсульфанилмасляная кислота-2-илкарбамоил; фенокси.

Для р: 1-2, особенно 2, следующая предпочтительная величина равна 0.

Для L: -C(O)-NH-; -CH₂-C(O)-NH; -СН₂-NH-C(О); -CH₂-NH-SO₂, в особенности -C(O)-NH-.

Для А: фенил; пиридил; тиенил; нафтил.

Для R¹⁶ и R^18-26: Н, С_1-4алкил, в особенности Н.

В другом примере осуществления изобретения предпочтительные значения приводятся ниже.

В соединениях формулы III: X¹ представляет Н или метоксиС_1-4алкил (в особенности Н); X² представляет Н, фенил или бензил (в особенности бензил); X³ представляет Н или С_1-4алкил (в особенности Н); X⁴ представляет C_1-4алкилсульфанил (в особенности метилсульфанил) и А представляет фенил. Когда А представляет 6-членное арильное или гетероарильное кольцо, то группы -NX¹- и заместитель, содержащий X⁴, предпочтительно находятся в мета-положении относительно друг друга; X², если присутствует, предпочтительно находится в пара-положении относительно -NX¹-. Хиральный углерод, к которому присоединен -СООХ³, предпочтительно имеет S-конфигурацию. Хиральные углероды в положениях 2 и 4 кольца пирролидина предпочтительно имеют S-конфигурацию.

В соединениях формулы IV: X⁵ представляет -CO-C_1-4алкил (в особенности -CO-CH₂-CHMe₂) или -СН₂-Рh-О-С_1-4алкил (в особенности -СН₂-Рh-ОМе); гетероарил предпочтительно представляет пиридил и предпочтительный заместитель арила или гетероарила представляет -О-С_1-4алкил (в особенности метокси) и А представляет нафтил. Хиральные углероды в положениях 2 и 4 кольца пирролидина предпочтительно имеют S-конфигурацию. Место присоединения А относительно -(СН₂)_1-2 предпочтительно находится в положении 1 нафталина и эквивалентном положении гетероциклических значений для А (независимо от нумераций колец, обычных для гетероциклов). Предпочтительным значением для (СН₂) _1-2 является -(СН₂)₂-.

В соединениях формулы V: X⁶ представляет -СО-С_1-5алкил (более предпочтительно -СО-СН₂-СНМе₂ или -СО-СН₂-трет-бутил, особенно -СО-СН₂-СНМе₂) или -СН₂-Рh-О-С_1-4алкил (особенно -СН₂-Ph-OMe); гетероарил предпочтительно представляет пиридил и предпочтительный заместитель арила представляет -О-С_1-4алкил (особенно метокси) и А представляет фенил или нафтил (особенно фенил). Хиральные углероды в положениях 2 и 4 кольца пирролидина предпочтительно имеют S-конфигурацию. Предпочтительным значением для -(СН₂)_1-2- является -(СН₂)₁-.

Подходящая пара значений для R³, когда р=2, представляет -СООМе, -CON(Me)OMe; NO₂, -CON(Me)OMe; -СООМе, аллилоксикарбонил; -CON(Me)OMe, аллилоксикарбонил; аллилоксикарбонил, -CON(Me)OCH₂CH= CH₂; ОН, СООН; -СООМе, -СООМе; Ph, -CON-метиловый эфир метионина; Ph, -CON-метионин; бензил, -CON-метиловый эфир метионина; бензил, -CON-метионин; бензил, -CON-изопропиловый эфир метионина; Ph, -CON-метиловый эфир -глутамина; Ph, -СО N--глутамин.

Подходящие значения для L=CHNR²¹T включают CH₂N(COCH₂CHMe₂)CH₂CH₂; CH₂N (СН₂СН₂СН₂OМе)СН₂СН₂; CH₂N(CH₂-п-PhOMe)СН₂СН₂; CH₂N(СОСН₂СНМе₂)СН₂; CH₂N (СОСН₂СН₂СН₂Ме)СН₂; CH₂N(СОСН₂СНМеСН₂Ме)СН₂; CH₂N (СОСН₂СН₂OМе)СН₂; CH₂N(СОСН₂пиридин-3-ил CH₂; CH₂N(4 -метоксибензил)СН₂; CH₂N(СОСН₂СНМе₂)СН₂СН₂СН(Ph); CH₂N(СОСН₃)СН₂СН₂СН(Ph); CH₂N(СОСН₂СНМе₂)CH₂; CH₂N(СОСН₃)СН₂; CH₂N(СОСН₂СНМе₂)CH₂CH (Ph); CH₂N(COCH₂CMe₃)CH₂CH(Ph); СН₂N(СОСН₂пиридин-3-ил)CH₂CH( Ph); СН₂N(СО-1-гидрокси-6-метоксипиридин-3-ил)CH₂CH (Ph); CH₂N(СОСН₂СНМе₂ )СН₂СН₂; СН₂N(СОСН₂СМе₃)СН₂СН₂; CH₂N(СОСН₂пиридин -3-ил)СН₂СН₂; CH₂N(СО-4 -метоксибензил)СН₂СН₂.

Подходящие значения для L = -CH₂NR¹⁸ включают CH₂NH; CH₂NMe; CH₂N(СОСН₂СНМе₂) и CH₂N(СОСН₂СН₂ОМе).

Различные формы пролекарств хорошо известны в данной области. Примеры таких пролекарственных производных см. в следующих ссылках: a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier. 1985); Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder et al. (Academic Press, 1985); б) A Texbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Prodrugs" by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); в) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); г) H. Bundgaard et al. , Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988) and д) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984).

Примеры пролекарств включают гидролизуемые in vivo сложные эфиры соединения формулы I. Гидролизуемый in vivo эфир соединения формулы (I), содержащего карбоксигруппу, представляет, например, фармацевтически приемлемый эфир, который гидролизуется в теле человека или животного с образованием исходной кислоты. Подходящие фармацевтически приемлемые эфиры для карбокси включают C_1-6алкоксиметиловые эфиры, например метоксиметиловый эфир, C_1-6алканоилоксиметиловые эфиры, например, пивалоилоксиметиловый эфир, фталидиловые эфиры, С_3-8циклоалкоксикарбонилоксиС_1-6алкиловые эфиры, например 1-циклогексилкарбонилоксиэтиловый эфир; 1,3-диоксолен-2-онилметиловые эфиры, например 5-метил-1,3-диоксолен-2-онилметиловый эфир, и C_1-6алкоксикарбонилоксиэтиловые эфиры, например 1-метоксикарбонилоксиэтиловый эфир, их можно образовать у любой карбоксигруппы в соединениях этого изобретения.

Особенные заместители в А для 6-членных колец находятся в мета- или пара-положении.

Некоторые соединения в пределах объема формулы I известны в качестве промежуточных продуктов в синтезе боковой цепи карбапенемов, но полагают, что они не были ранее описаны в формах, подходящих в качестве фармацевтических композиций, и не имели никакой фармацевтической активности, связанной непосредственно с ними. Читателя в связи с этим, а также в связи с синтетическими подробностями получения соединений отсылают к следующим публикациям: Matsumura, Heterocycles (1995), 41, 147-59; заявка на Европейский патент ЕР 590885 (Zeneca; Betts et al); заявка на Европейский патент ЕР 592167 (Zeneca; Siret); заявка на Европейский патент ЕР 562855 (Zeneca; Jung et al); заявка на Международный патент WO 92/17480 (Jmperial Chemical Industries; Betts et al); заявка на Европейский патент ЕР 508682 (Jmperial Chemical Industries; Betts et al); заявка на Европейский патент ЕР 280771 (Fujisawa Pharmaceutical, Murata et al) и заявка на Международный патент WO 92/17479 (Jmperial Chemical Industries; Betts et al).

В этом описании родовой термин "алкил" включает алкильные группы как с неразветвленной, так и разветвленной цепью. Однако ссылки на индивидуальные алкильные группы, такие как "пропил", являются конкретными только для варианта неразветвленной цепи и ссылки на индивидуальные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", являются конкретными только для варианта разветвленной цепи. Аналогичную условность применяют для других родовых терминов.

Должно быть понятно, что поскольку некоторые соединения формулы I, определенные выше, могут существовать в оптически активных или рацемических формах вследствие одного или нескольких асимметричных атомов углерода, изобретение включает в свое определение любую такую оптически активную или рацемическую форму, которая обладает свойствами ингибирования FТРазы. Синтез оптически активных форм можно проводить стандартными способами органической химии, хорошо известными в данной области, например синтезом из оптически активных исходных продуктов или расщеплением рацемической формы на оптические антиподы. Аналогично этому ингибирующие свойства против FТРазы можно оценить с использованием стандартных лабораторных способов, указанных ниже.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду. Термин "карбамоил" относится к -C(O)NH₂. Термин "ВОС" относится к трет-бутил-О-С(О)-. Термин "аллил" относится к CH₂=CH-CH₂-. Бициклические арильные и бициклические гетероарильные кольца относятся к циклическим системам, в которых оба кольца бициклической системы ароматические.

Примеры C_1-6алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил и пентил; примеры С_1-4алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил и трет-бутил; примеры C_1-3алкила включают метил, этил, пропил и изопропил; примеры -C_1-3алкиленРh включают бензил, фенилэтил, фенилпропил; примеры С_1-4алкокси (называемого здесь также -O-С_1-4алкил) включают метокси, этокси и пропокси; примеры С_1-4алканоила включают формил, ацетил и пропионил; примеры С_1-4алканоилокси включают ацетилокси и пропионилокси; примеры С_1-4алкиламино включают метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, втор-бутиламино и трет-бутиламино; примеры ди(С_1-4алкил)амино включают диметиламино, диэтиламино и N-этил-N-метиламино; примеры С_1-4алканоиламино включают ацетамидо и пропиониламино; примеры С_1-4алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил; примеры С_1-4алкилсульфанила включают метилсульфанил, этилсульфанил, пропилсульфанил, изопропилсульфанил, втор-бутилсульфанил и трет-бутилсульфанил; примеры С_1-4алкилсульфинила включают метилсульфинил, этилсульфинил, пропилсульфинил, изопропилсульфинил, втор-бутилсульфинил и трет-бутилсульфинил; примеры С_1-4алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил; примеры -СО-С_1-4алкил включают формил, ацетил, пропионил, бутирил и валерил; примеры -СО-O-С_1-4алкил включают этилоксикарбонил, пропилоксикарбонил и трет-бутилоксикарбонил (ВОС); примеры -СО-O-С_2-4алкенил включают аллилоксикарбонил и винилоксикарбонил; примеры -СО-O-(CH₂)_nPh, где n=0-4, включают фенилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фенилэтилоксикарбонил и фенилпропилоксикарбонил; примеры -C_1-4алкилен-СОR⁴R⁵ включают карбамоилметил, карбамоилэтил, N-метилкарбамоилэтил, N-метил-N-этилкарбамоилэтил; примеры -С_1-4алкилен-СООR⁶ включают карбоксиметил, карбоксиэтил, карбоксипропил, метиловый эфир пропионовой кислоты, этиловый эфир уксусной кислоты; примеры С_2-4алкенила включают аллил и винил; примеры --O-С_2-4алкенил включают аллилокси и винилокси; примеры липофильных аминокислот включают валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, серии, треонин и тирозин; примеры карбамоилС_1-4алкила включают карбамоилме