6,9-дизамещенные 2-[транс-(-4-аминоциклогексил)амино]пурины

6,9-дизамещенные 2-[транс-(-4-аминоциклогексил)амино]пурины

Реферат

 

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I, в которой R выбран из группы, состоящей из R2, R2NH- или Н₂N-R3-, где R2 выбран из группы, состоящей из С₁-С₈алкила и формулы (II), где Z выбран из группы, состоящей из фенила, гетероцикла и циклоалкила, каждый R4 независимо представляет собой водород или С₁-С₄алкил, а n является целым числом, равным 1-8; где каждый С₁-С₈алкил и Z необязательно замещены 1-3 заместителями, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из группы, состоящей из Hal, ОН и С₁-С₄алкила; R3 представляет собой С₁-С₈алкилен; и R1 выбран из группы, состоящей из циклопентила и изопропила, и их фармацевтически приемлемые соли, оптические изомеры и гидраты. Кроме того, настоящее изобретение представляет способ ингибирования развития клеточного цикла, способ ингибирования циклин-зависимых киназ, особенно cdk2; способ предотвращения апоптоза у нейронных клеток и способ ингибирования развития бластом, а также представляет композицию, включающую эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтическую композицию, включающую эффективное ингибиторное количество соединения формулы (I), находящегося в смеси или другом сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

6 с. и 28 з.п. ф-лы, 2 табл.

Настоящее изобретение относится к 6,9-дизамещенным 2-[транс-(4-аминоциклогексил)амино] пуринам и к способам применения их в качестве противоопухолевых (антибластомных) агентов или для лечения нервных повреждений и дегенерации.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Клеточное деление, как в нормальных, так и в опухолевых клетках, является строго контролируемым событием, которое происходит по определенным стадиям. Покоящиеся клетки, которые не подвергаются активному делению, находятся в фазе ₀, как клетки, терминально дифференцированные, или находящиеся в состоянии временного покоя. Первая фаза представляет собой первую гэп (пробел) (G₁) фазу, в течение которой клетки готовятся к синтезу ДНК. В поздней фазе G₁, которая обозначена как точка рестрикции, или точка R, происходит вступление клетки в фазу S, в течение которой происходит синтез ДНК. По завершении фазы S клетки вступают во вторую гэп-фазу (G₂), в течение которой клетки готовятся к делению, что сопровождается митозом, или фазой М.

Первоначальные эксперименты по регуляции клеточного цикла обнаружили существование белка, названного "фактор ускорения созревания" (MPF), гетеродимера, обладающего киназной активностью. Позднее сравнение идентифицированных впоследствии белков и лежащих в их основе генов привело к обнаружению семейства генов дрожжей, известных как гены контроля клеточного деления (cdc). Дальнейшие эксперименты продемонстрировали, что некоторые из генов cdc кодируют киназы, и были позднее названы циклин-зависимые киназы (cdks). В результате этой повторной классификации некоторые белки клеточного цикла имели двойное обозначение, как, например, cdk1, известный также как cdc2. Киназный компонент MPF теперь идентифицирован как p34^cdc2, а регуляторная субъединица MPF теперь называется циклин В. Циклины вначале были идентифицированы как белки, уровни которых колебались в течение клеточного цикла и особенно снижались во время митоза. К настоящему времени идентифицированы животные циклины A-I и cdks 1-8. Были идентифицированы подтипы циклинов и cdks, такие как циклины В1 и В2, что дополнительно усложнило номенклатуру.

Дальнейшие исследования клеточной регуляции показали, что стадии клеточного деления осуществляются частично посредством модуляции циклинов и циклин-зависимых киназ (cdks). Циклины последовательно регулируют cdks и характеризуются гомологичной областью из 100 аминокислот, называемой "циклиновый бокс", которая участвует в связывании партнера протеинкиназы. Cdks являются близкородственными по последовательности и размеру (35-40 кД) и определяются как протеинкиназы, активируемые посредством связывания циклиновых регуляторных единиц. Cdks содержат постоянную расселину активного центра приблизительно из 300 аминокислот, которая является характеристичной для всех эукариотических протеинкиназ. Таким образом, как циклины, так и cdks оказываются в высокой степени консервативными семействами белков.

Выделение индивидуальных циклинов и cdks сделало возможным дальнейшую идентификацию ролей и взаимодействий каждого компонента в сменах фаз клеточного цикла. Избыточные уровни cdks сохраняются на всем протяжении клеточного цикла. Активация cdks происходит по мере синтеза циклинов и их связывания с каталитической субъединицей cdk, в результате происходит стимуляция серин/треониновой киназной активности cdk. Полная активация cdk требует фосфорилирования консервативного остатка треонина, расположенного в Т-петле, посредством киназы, активирующей циклин-зависимую киназу (САК), которая представляет собой комплекс cdk/циклин, состоящий из циклина Н и cdk7, а также третьего белка, массой приблизительно в 32 кД.

Инактивация cdk-циклинового комплекса может происходить в результате фосфорилирования треонинового и/или тирозинового остатка в АТФ-связывающем центре cdk, или в результате связывания одного из ряда эндогенных ингибиторных белков.

В фазе G₁ циклины типа D связываются с несколькими различными cdks, включая cdk2, cdk4, cdk5 и cdk6, но наиболее часто связываются с cdk4 и cdk6. Считается, что циклины типа D действуют как сенсоры фактора роста, которые связывают последовательность событий клеточного цикла с внешними сигналами. Комплексы циклин E-cdk2 появляются в клеточном цикле млекопитающих после комплексов циклин типа D-cdk. Синтез циклинов Е строго регулируется и происходит на стадии G₁ и ранней стадии S. Комплекс циклин E-cdk2 необходим в клетке для начала репликации ДНК.

Циклины G₁, циклин D и циклин Е, являются скоротечно продуцируемыми белками с периодом полужизни, составляющим около 20 минут. Считается, что короткий период полужизни связан с РЕSТ-последовательностью С-концевых областей этих белков, деградация которых по-видимому опосредуется через убикитиновый путь.

Циклины G₁, циклин А и циклин В, являются стабильными на протяжении всей интерфазы и специфически разрушаются при митозе посредством убикитинового пути. По-видимому, и циклин А, и циклин В2 разрушаются только при образовании комплекса с их партнером cdk [циклин A-cdk2 и циклин A/B-cdk1 (cdk2)]. Однако разрушение циклина В1 связано с целостностью митотического аппарата в конце метафазы. Если веретено неправильно собрано, или хромосомы неправильно выстраиваются, то разрушения циклина В1 не происходит.

Ретинобластомный белок (Rb), ядерный фосфопротеин массой 105 кД, является субстратом комплексов циклин-cdk из cdks-2, 4 и 6 в фазе G₁ и функционирует как один из главных проверочных регуляторов клеточного цикла посредством тщательно организованного фосфорилирования и дефосфорилирования. На стадиях G₀/G₁ Rb существует в гипофосфорилированном состоянии. По мере развития клеточных событий на поздней стадии G₁ происходит гиперфосфорилирование Rb с помощью D-циклиновых комплексов, что инактивирует Rb и ведет клетку к фазе S, приводя к развитию цикла и клеточному делению. Состояние гиперфосфорилирования Rb остается на стадии G₂. В процессе поздней фазы М происходит дефосфорилирование Rb, что возвращает его в гипофосфорилированное состояние. Фосфорилирование белка Rb изменяет его связывающие характеристики; в гипофосфорилированном состоянии Rb связывает и изолирует специфические факторы транскрипции, так же как E2F, связывание которых препятствует выходу из фазы G₁. По мере гиперфосфорилирования Rb под действием cdks происходит высвобождение факторов транскрипции, которые затем могут активировать транскрипцию генов, необходимую для развития фазы S, например тимидинкиназы, myc, myb, дигидрофолатредуктазы и ДНК-полимеразы-.

Локализация комплексов циклин-CDK также позволяет делать предположения о роли, которую каждый комплекс играет в метаболизме. Ядерные циклины А и Е связываются с р107 и р130, возможно потому, что они находятся в ядре. Циклин млекопитающих В1 накапливается в цитоплазме в фазе G₂ и перемещается в ядро в начале митоза. Циклин В ассоциируется с системой (аппаратом) веретена, в частности с чашами веретена, и считается, что циклин B-cdc2 киназа может быть включена в формирование веретена через фосфорилирующие компоненты митотической системы. Кроме того, циклин В1 является частью механизма обратной связи, обеспечивающего правильную сборку метафазной митотической системы. Человеческий циклин В2 является связанным почти исключительно с мембранным компартментом и, особенно, с аппаратом Гольджи. Циклин B2-cdc2 включается в демонтаж аппарата Гольджи, когда клетки вступают в митоз.

Сdс2-циклин В киназа является ключевым митотическим фактором, который, по-видимому, является высокoконсервативным, и считается, что она включена в процесс смены клеточных циклов во всех эукариотических клетках. Гистон H1 является субстратом для сdс2-циклина В; во время митоза гистон H1 селективно фосфорилируется по специфическим положениям, считается, что это является важным для конденсации хроматина. Комплекс сdс2-циклин В также фосфорилирует ламин, этот процесс является ответственным за разрушение ядерной ламины. Ядерная ламина состоит из полимера из ламиновых субъединиц, которые при митозе находятся в гиперфосфорилированном состоянии, и это фосфорилирование отвечает за их демонтаж. Ламины являются частью семейства белков промежуточных микрофиламентов, и сdс2-циклин В фосфорилирует ряд положений, фосфорилированных при митозе на цитоплазматических субъединицах промежуточных микрофиламентов, виментина и десмина. Таким образом, комплекс сdс2-циклин В включен в реорганизацию клеточной архитектуры при митозе.

Кроме того, сdс2-циклин В включен в реорганизацию микрофиламентов через фосфорилирование немышечного кальдесмона, белка массой 83 кД, который связывается с актином и кальмодулином и ингибирует активность актомиозиновой АТФазы. При митозе кальдесмон фосфорилируется с помощью сdс2-циклина В, что ослабляет его сродство к актину и побуждает его отделяться от микрофиламентов.

Сdс2-циклин В вовлечен в актомиозиновую микрофиламентную регуляцию через фосфорилирование миозина в сократительном кольце, которое разделяет клетку на две (цитокинез). В метафазе легкая регуляторная цепь миозина II (MLC) фосфорилируется по двум основным положениям N-конца. Фосфорилирование миозина предотвращает его взаимодействие с актином. В анафазе происходит дефосфорилирование этих двух положений.

Сdс2-циклин В также играет роль в реорганизации мембранного компартмента при митозе. Например, сdс2-циклин В фосфорилирует rab1Aр и rab4p. При фосфорилировании rab4p под действием сdс2-циклина В происходит его отделение от мембранного компартмента.

При митозе ингибируется большая часть видов транскрипции. Опять же, сdс2-циклин В играет роль в ингибировании роl III-опосредованной транскрипции посредством фосфорилирования TFIIIB. Сообщалось, что в pol I, pol II и роl III-опосредованной транскрипции участвуют несколько обычных факторов, таких как ТАТА-связывающий белок (ТВА), что вероятно, потому что сdс2-циклин В включен в ингибирование всех форм транскрипции при митозе.

Из-за важности комплексов циклин/cdk в запуске цикла клеточного деления они находятся под действием строгих регуляторных механизмов. Со времени их первоначального открытия было продемонстрировано, что циклины и cdks воздействуют на другие факторы транскрипции и белки, включенные в широкий диапазон клеточных метаболических путей. Cdk7 был идентифицирован как компонент фактора транскрипции IIH (TFIIH), который содержит киназную активность, направленную на С-концевой домен (CTD) РНК-полимеразы II. Позже было обнаружено, что cdk8, который выступает в паре с циклином С, фосфорилирует CTD РНК-полимеразы II, но, по-видимому, не обладает активностью САК. Таким образом, ясно, что в дополнение к регуляции клеточного цикла cdks принимают участие в широком диапазоне клеточных функций. Белки, ингибирующие CDK (CDIs), являются небольшими белками, которые связывают и инактивируют специфические комплексы циклин-CDK или мономерные CDKs. Такие ингибиторы могут быть сгруппированы в два семейства на основе их последовательностных и функциональных подобий. Семейство INK4 включает p15^INK4B, p16^INK4, p18 и р19, которые специфически связывают cdk4 и cdk6, p16^INK4 и p15^INK4B содержат четыре анкириновых повтора и, кроме того, что они имеют значительную степень гомологии, они кодируются соседними генами локуса 9р12.

Высокие клеточные уровни р16 приводят к инактивации cdk4, так как р16 связывает комплексы циклин D-cdk4 и циклин D-cdk6. Ген р16^INK4 (MTS1) считается потенциальным геном-супрессором опухолей, как подвергнутый реаранжировке (перестройке), делеции или мутации у широкого ряда опухолевых клеточных линий, а также некоторых первичных опухолей. В одном исследовании наследственной меланомы приблизительно половина семей имела зародышевые мутации гена р16^INK4. Rb является репрессором р16^INK4. Инактивация клеточного Rb, либо в результате мутации, либо под действием вирусных антигенов, коррелирует с повышенными уровнями р16^INK4. p16^INK4, p15^INK4B и p18 ингибируют связывание циклина D с cdk4 и cdk6.

Вторым семейством CDI является семейство Kip/Cip, которое включает p21^Cip,WAF-1, p27^Kip1 и р57^Kip2. p27^Kip1присутствует в пролиферирующих клетках в латентной или замаскированной форме. При стимуляции p27^Kiplразмаскировывается и связывается с комплексами циклин-СDК4/6, ингибируя их. Семейство белков Kip/Cip имеет высокую степень гомологии в области N-конца, которая связывает комплексы циклин-cdk. Семейство белков Kip/Cip предпочтительно связывает и ингибирует комплексы циклин-cdk, участвующие в фазах G₁ и S, в большей степени, чем комплексы, участвующие в фазе М.

p21 (известный также как WAF1, Cip1 и Sdi1) индуцируется под действием р53 и образует тройной комплекс с ядерным антигеном пролиферирующей клетки (PCNA), субъединицей ДНК-полимеразы в некоторых комплексах циклин-СDК2, включая комплексы с циклинами A, D1 и Е. Экспрессия p21^WAF-1 в растущих покоящихся и стареющих клетках коррелирует с его ролью как отрицательного регулятора вступления в фазу S. Уровень мРНК р21^WAF-1 повышается, когда клетки становятся стареющими или покоящимися, и после сывороточной стимуляции покоящихся клеток, и понижается, когда клетки вступают в фазу S. р21 инактивирует комплексы циклин E-cdk2, циклин A-cdk2 и комплексы циклин D1-, D2- и D3-cdk4.

Генетические анализы многочисленных человеческих опухолей обнаружили непропорциональные измененные количества белков клеточного цикла, и считается, что именно это отклонение вызывает образование неправильного клеточного цикла. Например, циклин D1 является прото-онкогеном bcl-1/PRAD1, который чрезмерно экспрессируется, или регуляция которого нарушена в ряде человеческих опухолей. Ген циклина D1/CCND1, локализованный в хромосоме 11q13, амплифицируется в ряде раковых опухолей, в основном карциномах груди и немаленьких клетках легких. Это коррелирует с наблюдением, что чрезмерная экспрессия циклина D1 является характерной особенностью опухолей со специфическим ампликоном 11q13. В широком ряде клеточных опухолевых линий и в некоторых первичных опухолях ген р16 подвергается перестройке, делении или мутации. Мутации cdk4, особенно мутация Arg24Cys, были идентифицированы в двух семьях с наследственной меланомой, не состоящих в родстве. Эта мутация была обнаружена у 11/11 пациентов с меланомой, 2/17 незатронутых и 0/5 супругов (Zuo, L., et al., Nature Genetics 12 1996:97-99). Эта мутация специфически влияет на домен p16^INK4a, связывающий cdk4, но не влияет на способность связываться с циклином D и образовывать функциональную киназу. В результате этой мутации комплекс циклин D/cdk4 является устойчивым к нормальному физиологическому ингибированию под действием p16^INK4a. Другие исследования демонстрируют, что приблизительно половина родственников с семейной меланомой показывают признаки связи с областью хромосомы 9р21, которая содержит ген p16^INK4a. Идентифицированные типы мутаций p16^INK4a включают нонсенс-мутацию, сплайсинговую донорную мутацию, неидентифицированную мутацию, которая препятствует транскрипции p16^INK4a, и 3 миссенс-мутации, которые не способны связываться с cdk4 и cdk6. Чрезмерная экспрессия cdk4, являющаяся результатом амплификации гена, была идентифицирована в исследовании 32 глиомных клеточных линий (Не, J., et al., Cancer Res. 54:5804-5807, 1994). Это изменение наблюдалось в десяти случаях с интактными генами р16. В результате генетического анализа глиомных клеточных линий обнаружено, что 24 из 32 глиомных клеточных линий имеют одно из двух генетических изменений, каждое из которых показывает, что увеличение киназной активности cdk4 является важным для развития глиальной опухоли. Cdk4 располагается на длинном плече хромосомы 12, и его чрезмерная экспрессия обнаруживается в некоторых опухолях как результат его амплификации в качестве компонента ампликона, который включает другие относящиеся к делу гены, такие как SAS и MDM2. Все вышеупомянутые условия приводят к активации cdk4. Было также опубликовано, что наблюдается чрезмерная экспрессия циклинов В1 и Е в клеточных линиях лейкемических и солидных опухолей, а также измененные формы экспрессии циклина Е при раке груди.

Гиперпролиферация клеток встречается при ряде болезненных состояний. Наиболее распространенными гиперпролиферативными заболеваниями являются бластомы, которые обычно называются в соответствии с первичным источником гиперпролиферативной ткани. Бластомы определяются как новообразования животной или растительной ткани, которые более или менее походят на ткань, из которой они возникли, но не выполняют физиологические функции, и по характеру являются доброкачественными, потенциально злокачественными или злокачественными. Бластомы возникают в результате утраты нормальных контрольных механизмов, приводящей к нерегулируемому росту. Бластомные клетки могут утратить дифференцировку и приобрести способность поражать локальные ткани и метастазировать. Бластомы могут развиваться в любом типе ткани любого органа в любом возрасте. Частота возникновения бластом и степень смертности при бластомах обычно увеличиваются с возрастом, некоторые бластомы имеют максимальную частоту возникновения в возрасте между 60 и 80 годами (например, простаты, желудка и прямой кишки). Однако другие бластомы имеют максимальную частоту возникновения в возрасте от рождения до 10 лет (например, острая лимфобластическая лейкемия). Диета, действие канцерогенов, особенно применение табака, и наследственная предрасположенность также влияют на частоту возникновения отдельных бластом.

Бластомные клетки отличаются от нормальных клеток по ряду важных аспектов, включая утрату дифференцировки, повышенную агрессивность и пониженную чувствительность к лекарствам. Другим важным отличием является нерегулируемый рост клеток, который, как считается, является результатом утраты этими клетками нормальных механизмов клеточного контроля, которые либо дезактивируются, обходятся, либо другим образом игнорируются, оставляя бластомные клетки пролиферировать без нормальных контрольных механизмов. Бластома представляет собой ненормальную тканевую массу, рост которой превышает рост нормальной ткани и не согласовывается с ним, и остается таким же избыточным после прекращения действия стимулов, которые вызвали это изменение.

Бластомы классифицируются либо как доброкачественные, либо как злокачественные. Доброкачественные бластомы обнаруживают медленный локализованный рост, который обычно является ограниченным благодаря заключению в капсулу из волокнистой соединительной ткани. Тогда как доброкачественные бластомы редко вызывают гибель организма, нелеченные злокачественные бластомы с большой вероятностью способны убить организм. Злокачественные бластомы обычно не капсулируются и проявляют большую скорость роста. Злокачественные бластомы часто захватывают окружающие ткани и сосуды и распространяются до удаленных мест тела. Злокачественные бластомы обычно описываются как "рак" или "опухоль", последний термин означает набухание.

Миелопролиферативные заболевания представляют собой группу заболеваний, характеризующихся ненормальной пролиферацией одной или нескольких гемопоэтических клеточных линий или элементов соединительной ткани. К миелопролиферативным заболеваниям обычно относят четыре заболевания: polycythemia vera (первичная polycythemia; Vaquez' Disease), миелофиброз (агногенная миелоидная метаплазия), хроническая миелогенная лейкемия и первичная (существенная) тромбоцитемия. Острая лейкемия, особенно эритролейкемия, и пароксизмальная nocternal гемоглобинурия также классифицируются как миелопролиферативные заболевания. Каждое из этих заболеваний идентифицируется в соответствии с его преобладающими признаками или местом пролиферации. Хотя каждое заболевание возникает в результате пролиферации различных клеток, показано, что они вызываются клональной пролиферацией, возникающей на уровне плюрипотентных стволовых клеток, которая вызывает в различных степенях ненормальную пролиферацию эритроидных, миелоидных и мегакариотических предшественников в костном мозге. Все миелопролиферативные заболевания имеют тенденцию оканчиваться острой лейкемией.

Лейкемии представляют собой злокачественные бластомы кровообразующих тканей. По меньшей мере два вируса связаны с появлением лейкемии у человека. Вирус Эпштейна-Барра связан с лимфой Беркитта, а человеческий Т-клеточный лимфотропный вирус, называемый также вирус острой лейкемии/лимфомы человека (HTLV-1), связан с некоторыми Т-клеточными лейкемиями и лимфомами. Воздействие, особенно продолжительное, химических агентов, таких как бензол и некоторые антинеопластики, или ионизирующей радиации, генетическая предрасположенность (например, синдром Дауна) и некоторые семейные болезни (например, анемия Фанкони) приводят в предрасположенности к лейкемиям.

Развитие лейкемий, по-видимому, происходит через единственный клеточный цикл через две или более стадии с последующей пролиферацией и клональной экспансией. Лейкемии в настоящее время классифицируются в соответствии с их клеточной зрелостью; острые лейкемии представляют собой преимущественно недифференцированные клеточные популяции, а хронические лейкемии представляют собой более зрелые клеточные формы. Острые лейкемии далее подразделяются на лимфобластный (ALL, известный также как острая лимфатическая лейкемия) и миелоидный (AML, известный также как острый миелоцитарный, миелогенный, миелобластный, миеломонобластный) типы. Они могут далее классифицироваться по морфологическим и цитохимическим проявлениям в соответствии с французско-американско-британской (FAB) классификацией, или в соответствии с типом и степенью дифференцировки. Хронические лейкемии классифицируются либо как лимфоцитарные (CLL), либо как миелоцитарные (CML). CLL характеризуется появлением зрелых лимфоцитов в крови, костном мозге и лимфоидных органах. CML характеризуется преобладанием гранулоцитарных клеток разных стадий дифференцировки в крови, костном мозге, печени, селезенке и других органах.

Миелопролиферативный синдром (MDS) характеризуется как клонально-пролиферативное заболевание, в котором нормальный или гиперцеллюлярный костный мозг связан с анемией и дисмиелопоэзом. Гемопоэтические клетки, которые могут пролиферировать, включают эритроидные, миелоидные и мегакариотические формы. MDS является относительно новым обозначением группы заболеваний, известных как прелейкемия, рефракторные анемии, Ph-хромосома - отрицательная хроническая миелоцитарная лейкемия, хроническая миеломоноцитарная лейкемия и агногенная миелоидная метаплазия. Система FAB предоставляет дополнительную классификацию миелофиброзов.

Лимфомы представляют собой разнородную группу бластом, возникающих в ретикулоэндотелиальной и лимфатической системах. Основные типы лимфом представлены заболеванием Ходжкина и не-ходжкинской лимфомой, а также реже лимфомой Беркитта и микозом грибовидным. Заболевание Ходжкина является хроническим заболеванием с лимфоретикулярной пролиферацией неизвестного происхождения, которое может быть в локализованной или распространенной форме, и дополнительно классифицируется в соответствии с четырьмя гистопатологическими профилями. Не-ходжкинские лимфомы представляют собой разнородную группу заболеваний, включающих бластомную пролиферацию лимфоидных клеток, которые обычно распространяются по всему телу. Первые термины, лимфосаркома и саркома ретикулярных клеток, теперь заменены терминами, отражающими происхождение клетки и биологию заболевания. Классификация Раппапорта основана на гистопатологии; на степени дифференциации опухоли; и на том, является ли растущая структура диффузной или узелковой. Классификация Лукеса и Коллинза основана на происхождении клетки, а именно, происходит ли клетка от Т-клеток или от В-клеток, имеет ли клетка гистоцитарное (или моноцитарное) происхождение или не классифицируется. Международная рабочая комиссия Национального Института Рака (International Panel Working Formulation of the National Cancer Institute) распределяет по категориям не-ходжкинские лимфомы, используя вышеупомянутые классификации.

Лимфома Беркитта является в высокой степени недифференцированной В-клеточной лимфомой, которая имеет тенденцию включать другие места, отличающиеся от лимфатических узлов и ретикулоэндотелиальной системы. Лимфома Беркитта, в отличие от других лимфом, имеет специфическое географическое распределение, что позволяет предположить наличие неидентифицированного вектора насекомых и инфекционного агента. Это может быть герпетический вирус, такой как вирус Энштейна-Барра.

Микоз грибовидный представляет собой нераспространенную хроническую лимфому Т-клеток, которая прежде всего поражает кожу и иногда внутренние органы.

Дискразии клеток плазмы (PCDs), или моноклональная гаммапатия, представляют собой заболевания, характеризующиеся непропорциональной пролиферацией одного клона клеток, в норме участвующего в синтезе иммуноглобулинов (Ig), или присутствием структурно и электрофоретически гомогенных IG или субъединицы полипептида в сыворотке или моче. Вначале эти заболевания могут не иметь симптомов прогрессирующей явной бластомы (например, множественная миелома). Это заболевание является результатом непропорциональной пролиферации одного клона, продуцирующего специфические Ig: IgG, IgM, IgA, IgD или IgE.

Множественная миелома, называемая также как миелома клеток плазмы, или миеломатоз, представляет собой прогрессирующее бластомное заболевание, характеризующееся опухолями плазматических клеток костного мозга и чрезмерной продукцией интактных моноклональных Ig (IgG, IgA, IgD или IgE) или белка Бен-Джонса, который представляет собой свободные моноклональные легкие цепи k или . Диффузный остеопороз или дискретные остеолитические повреждения появляются в результате перемещения распространяющихся плазматических опухолевых клеток или остеокласт-активирующего фактора, секретирующегося злокачественными плазматическими клетками.

Макроглобулинемия или первичная, или макроглобулинемия Валденстрома, представляет собой дискразию плазматических клеток, включая В-клетки, которые в норме синтезируют и секретируют IgM. Макроглобулинемия отличается от миеломы и других PCDs, но походит на лимфаматозное заболевание. Многие пациенты имеют симптомы гипервязкости, утомления, слабости, кожного и слизистого кровотечения и так далее.

Заболевания тяжелых цепей представляют собой дискразию бластомных плазменных клеток, характеризующуюся чрезмерной продукцией гомогенных , , и тяжелых цепей Ig. Эти заболевания приводят к появлению неполных моноклональных Igs. Клиническая картина более напоминает лимфому, чем множественную миелому.

Гиперспленизм представляет собой синдром, при котором циркуляционная цитопения связана с спленомегалией. Для лечения пациентов с гиперспленизмом необходимо терапевтическое лечение лежащего в основе заболевания, но не спленэктомия. Лимфопролиферативные и миелопролиферативные заболевания являются некоторыми, но не единственными, заболеваниями, вызывающими гиперспленизм. Миелопролиферативные заболевания, вызывающие гиперспленизм, включают истинную полицитемию, миелофиброз с миелоидной метаплазией, хроническую миелогенную лейкемию и эссенциальную тромбоцитемию. Хроническая лимфоцитарная лейкемия и лимфомы (включая болезнь Ходжкина) являются специфическими лимфопролиферативными заболеваниями, которые могут вызывать гиперспленизм.

Легочная ткань является местом нахождения как доброкачественных, так и злокачественных первичных опухолей, а также метастазов раковых опухолей многих других органов и тканей. Курение сигарет вызывает ошеломляющий процент раков легких, оцененный как выше девяноста процентов случаев среди мужчин и около семидесяти процентов случаев среди женщин. Воздействие профессиональных агентов, таких как асбест, радиация, мышьяк, хроматы, никель, хлорметиловые эфиры, отравляющий газ, выделения из кухонной печи, также связано с раком легких. Наиболее распространенные типы рака легких представляют сквамозные клетки, маленькие и большие клетки и аденокарцинома.

Приблизительно девяносто пять процентов раков желудка составляют карциномы; менее распространенными являются лимфомы и лейомиосаркомы. Карциномы желудка классифицируют в соответствии с плотностным проявлением; выступающие, проникающие (опухоль имеет форму, хорошо выраженную границу и может изъязвляться) и распространяющиеся или смешанные, которые имеют характеристики двух других типов.

Раки поджелудочной железы могут быть экзокринными опухолями, которые в основном представляют собой аденокарциномы, чаще возникающие из клеток протоков, чем из ацинарных клеток, или эндокринными опухолями, которые включают инсулинемию. Гастрин-продуцирующие опухоли, включающие клетки не--типа, или в стенке двенадцатиперстной кишки, могут вызывать возникновение синдрома Золлингера-Эллисона, синдрома, обозначаемого как гипергастринемия. Иногда другие эндокринные нарушения, особенно связанные с паращитовидной железой, или гипофизом и надпочечниками, вызывают полигландулярное заболевание, известное как множественная эндокринная неоплазия (MEN). Не--клеточные опухоли островков могут вызывать синдром, известный как синдром Випома, который характеризуется продолжительной, с большим выделением воды, диареей.

Бластомы кишечника включают опухоли тонкого кишечника, опухоли толстого кишечника и рак ободочной и прямой кишки. Доброкачественные опухоли тонкого кишечника могут возникать из бластом тощей и подвздошной кишки, включающих лейомиомы, липомы, нейрофибромы и фибромы. Злокачественные опухоли тонкого кишечника, такие как аденокарциномы, не являются распространенными и обычно возникают в проксимальной тощей кишке. Пациенты с болезнью Крона тонкого кишечника более склонны к таким аденокарциномам, чем пациенты с болезнью Крона ободочной кишки. У пациентов с болезнью Крона опухоли имеют тенденцию появляться на периферии в обводной или воспаленной петлях кишечника. Карциноидные опухоли обычно возникают в тонком кишечнике, особенно в подвздошной кишке, и приблизительно в половине случаев обнаруживаются множественные опухоли. Повреждения могут встречаться в любом месте ЖК тракта, но, как правило, они обнаруживаются в желудке, тонком кишечнике или в дистальной ободочной кишке.

Опухоли толстого кишечника включают полипы ободочной и прямой кишки. Полипы представляют собой тканевую массу, образующуюся из кишечной стенки и выступающую в просвет кишечника. Полипы классифицируются на основе их гистологии как трубчатые аденомы, трубчатоворсинчатые аденомы, ворсинчатые аденомы, гиперпластические полипы, гамартомы, юношеские полипы, полипоидные карциномы, псевдополипы, липомы, лейомиомы и даже более редкие опухоли.

Злокачественные опухоли могут также возникать в заднем проходе и прямой кишке. Они представляют собой эпидермоидную (сквамозные клетки) карциному заднего прохода и прямой кишки, которая включает приблизительно от трех до пяти процентов ректальных и анальных раков.

В западных странах рак ободочной и прямой кишки является второй проблемой после рака легких с учетом ежегодно зарегистрированных случаев. В США около 75000 человек умерло от этих раковых заболеваний в 1989 г.; около 70% было обнаружено в прямой и сигмоидной ободочной кишках, и 95% представляли собой аденокарциномы.

Бластомы печени включают доброкачественные бластомы, которые являются относительно распространенными, но часто не определяются, и злокачественные бластомы. Гепатоцеллюлярная аденома является наиболее значительной доброкачественной бластомой печени. Асимптоматические небольшие гемангиомы встречаются в 1-5 процентах случаев у взрослых. Аденомы желчного канала и другие мезенхимные бластомы также встречаются, но относительно редко. Злокачественные бластомы печени являются наиболее распространенной формой опухолей печени, и печень часто является местом метастазирования, распространяемого через кровоток, обычно из первичных опухолей легких, груди, ободочной кишки, поджелудочной железы и желудка. В Африке и Юго-Восточной Азии случаи возникновения гепатоцеллюлярной карциномы связаны с вирусом хронического гепатита В. В Северной Америке, Европе и других областях редкого распространения у большинства пациентов в основе этого заболевания лежит цирроз. Фиброламеллярная карцинома является отдаленным вариантом гепатоцеллюлярной карциномы с характерной морфологией злокачественных гепатоцитов, опутанных ламеллярной фиброзной тканью. Фиброламеллярная карцинома обычно поражает относительно молодых взрослых людей и не имеет связи с уже существующими циррозом, инфекцией вируса гепатита В или другими известными факторами риска. Другие первичные злокачественные заболевания печени включают холангиокарциному (опухоль, возникающая из внутрипеченочного билиарного эпителия), гепатобластому (которая является одним из самых распространенных раковых заболеваний у детей) и ангиосаркому (которая связана с воздействием промышленного винилхлорида). Лейкемия и родственные заболевания могут включать ткани печени, считаясь результатом инфильтрации ненормальных клеток.

Синдромы множественной эндокринной неоплазии (MEN) представляют собой группу генетически различающихся семейных заболеваний, включающих аденоматозную гиперплазию и образование злокачественных опухолей в некоторых эндокринных железах. Были идентифицированы три различных синдрома. Тип I (MEN-I) характеризуется опухолями паращитовидной железы, островков поджелудочной железы и гипофиза. Тип II (MEN-II) характеризуется медуллярной карциномой щитовидной железы, феохромоцитомой и гиперпаратиреоидизмом. Тип III (MEN-III) характеризуется множественной невромой слизистой оболочки, медуллярной карциномой щитовидной железы и феохромоцитомой.

Карциноидный синдром обычно вызывается метастазирующими карциноидными опухолями кишечника, которые выделяют избыточные количества вазоактивных веществ, включая серотонин, брадикинин, гистамин, простагландины и полипептидные гормоны. Ненормальные уровни этих веществ вызывают ряд симптомов, часто эпизодическое кожное покраснение, цианоз, брюшной спазм, диарею и вальвулярное сердечное заболевание.

Бластомы костей и суставов могут быть доброкачественными или злокачественными. Доброкачественные опухоли костей включают остеохондромы (костно-хрящевые экзостозы), которые являются наиболее распро