Мостиковые индолы в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз

Мостиковые индолы в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз

Реферат

 

В настоящем изобретении описываются соединения формулы (I), где заместители имеют указанные в описании значения, в виде отдельных стереоизомеров или их смесей и их фармацевтически приемлемые соли, которые ингибируют матричные металлопротеазы, такие, как интерстициальные коллагеназы, и пригодны для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых при ингибировании таких матричных металлопротеаз, например артритов или болезней, связанных с резорбцией кости, таких, как остеопороз. Описывается также получение фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемую добавку. 2 c. и 21 з.п.ф-лы.

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим способностью ингибировать матричные металлопротеазы, в частности интерстициальные коллагеназы, и, следовательно, пригодным для лечения болезненных состояний у млекопитающих, облегчаемых в результате ингибирования таких матричных металлопротеаз.

Предпосылки создания изобретения Матричные металлопротеазы представляют собой семейство протеаз, участвующих в разложении и реконструировании соединительных тканей. Представители этого семейства ферментов обладают многочисленными свойствами, в том числе цинк- и кальций-зависимостью, секрецией в виде проферментов и 40-50%-ной гомологией последовательности аминокислот.

Семейство матричных металлопротеаз включает интерстициальные коллагеназы, происходящие из фибробластов/макрофагов и нейтрофилов, которые катализируют начальное расщепление и расщепление с ограниченной скоростью нативного коллагена типов I, II, III и X.

Коллаген, главный структурный протеин у млекопитающих, является основным компонентом матрикса многих тканей, например хрящевой, костной, ткани сухожилий и кожи. Интерстициальные коллагеназы являются очень специфичными матричными металлопротеазами, которые расщепляют коллаген с получением при этом двух фрагментов, которые спонтанно денатурируют при физиологических температурах и поэтому становятся чувствительными к расщеплению менее специфическими ферментами. Поскольку расщепление с помощью коллагеназы приводит к потере структурной целостности ткани-мишени, оно представляет собой практически необратимый процесс и, следовательно, является хорошей мишенью для терапевтического вмешательства.

Помимо интерстициальных коллагеназ, ферменты, относящиеся к семейству матричных металлопротеаз, включают две различные, но очень близкие желатиназы: фермент 72 кДа, секретируемый фибробластами, и фермент 92 кДа, высвобождаемый из одноядерных фагоцитов. Эти желатиназы обладают способностью разлагать желатины (денатурированные коллагены), нативный коллаген типов IV и V, фибронектин и нерастворимый эластин.

Семейство матричных металлопротеаз также включает стромелизины 1 и 2, обладающие способностью расщеплять широкий спектр матричных субстратов, в том числе ламинин, фибронектин, протеогликаны и коллаген типов IV и IX в их негеликоидальных областях.

Матрилизин (мнимая металлопротеаза или МнМП) является недавно открытым представителем семейства матричных металлопротеаз. Матрилизин обладает способностью разлагать широкий спектр матричных субстратов, в том числе протеогликаны, желатины, фибронектин, эластин и ламинин. Его экспрессия была зафиксирована в одноядерных фагоцитах, эксплантатах матки крыс и в единичных случаях в опухолях.

Полагают, что ингибиторы матричных металлопротеаз пригодны для лечения артритов, болезней, связанных с резорбцией кости (таких, как oстеопороз), повышенной деструкции коллагена, связанной с диабетом, болезней периодонта, изъязвления роговицы, изъязвления кожи и метастазов опухолей. Конструкция и потенциальные возможности использования ингибиторов коллагеназ описаны, например, в J. Enzyme Inhibition (1987), т.2, с.1-22, и в Drug News & Prospectives (1990), т.3, 8, с.453-458. Ингибиторы матричных металлопротеаз также являются предметом различных патентов и заявок на патенты, например патентов США 5189178 (на имя Galardy) и 5183900 (на имя Galardy), европейских заявок 0438223 (на имя Beecham) и 0276436 (на имя F.Hoffmann-La Roche), международных заявок WO 92/21360 (на имя Merck), 92/06966 (на имя Beecham) и 92/09563 (на имя Glycomed).

Краткое изложение сущности изобретения Изобретение относится к новым соединениям, которые могут использоваться в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз, в частности интерстициальных коллагеназ, и которые эффективны для лечения болезненных состояний, обусловленных избыточной активностью матричных металлопротеаз.

Таким образом, один предмет изобретения относится к соединениям формулы (I) в виде отдельного стереоизомера или смеси стереоизомеров: где m равно 2, 3, 4, 5 или 6 и n равно 0, 1, 2, 3 или 4, причем, когда m равно 2,3 или 4, n равно 1,2,3 или 4 и А обозначает -СН₂-, -О- или -NR¹¹ -, где R¹¹ обозначает водород или алкил, R¹ обозначает a) -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает меркапто-, ацетилтио-, карбоксигруппу, аминокарбонил, N-гидроксиформиламиногруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, бензилоксиаминокарбонил или группу где R⁶ обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил, б) -CHC(R⁷)-R⁸, где R⁷ обозначает алкил, гидрокси-, амино-, алкиламино-, ариламино-, алкилсульфониламино-, аралкилсульфониламиногруппу, алкоксикарбонил, аминокарбонил, аралкил или карбоксигруппу или же R⁷ обозначает -CH₂NHR, где R обозначает водород, алкил, арил, 2-бензоксазол, -SO₂R^a, -SO₂NHR^a, -SO₂OR^a, -C(O)R^a, -C(O)NHR^a, -С(O)OR^a, где R^a обозначает алкил, трифторметил, арил, аралкил, аралкенил или арилкарбониламиноалкиларил, и R⁸ обозначает карбоксигруппу, гидроксиаминокарбонил, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, или в) -NH-CH(R⁹)-R¹⁰, где R⁹ обозначает водород, алкил или аралкил и R¹⁰ обозначает карбоксигруппу, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил, фосфонил, диалкилфосфонил или метоксифосфонил, R² обозначает алкил, алкенил, трифторметилалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аралкоксиалкил, арил, арилоксиалкил или аралкил и R³ обозначает водород, гидроксигруппу, галоген, алкил, алкокси- или аралкоксигруппу, когда n равно 0, m равно 4,5 или 6 и А обозначает -CH(R¹²)-, где R¹² обозначает карбоксигруппу, алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил и R¹, R² и R³ имеют значения, указанные выше, или к их фармацевтически приемлемым солям.

Другой предмет изобретения относится к способам ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающих, причем эти способы включают введение млекопитающему при необходимости терапевтического количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

Другой предмет изобретения относится к фармацевтическим композицииям, пригодным для ингибирования активности матричных металлопротеаз у млекопитающего, причем композиция включает терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый эксципиент.

Изобретение относится далее к способам получения соединения формулы (I).

Подробное описание изобретения Определения В контексте данного изобретения и в прилагаемой ниже формуле изобретения, если не указано иное, следующие понятия имеют указанные ниже значения.

"ВОС" обозначает третбутоксикарбонил.

"КБЗ" обозначает бензилоксикарбонил (карбобензилокси).

"ДМФ" обозначает N,N-диметилформамид.

"ЭДКИ" обозначает N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид.

"ГОБТ" обозначает 1-гидроксибензтриазол.

"EtOAc" обозначает этилацетат.

"ТГФ" обозначает тетрагидрофуран.

"ДЦК" обозначает 1,3-дициклогексилкарбодиимид.

"ДМАП" обозначает 4-диметиламинопиридин.

"Pht" обозначает фталимид.

"Ацетилтио" обозначает радикал -SС(O)СН₃.

"Галоген" обозначает бром, хлор или фтор.

"Алкил" обозначает одновалентный радикал с прямой или разветвленной цепью, состоящий только из углерода и водорода, имеющий от одного до шести атомов углерода и не содержащий ненасыщенных связей, например метил, этил, н-пропил, 2-метилпропил (изобутил), 1-метилэтил (изопропил), 1,1-диметилэтил (третбутил), и т.п.

"Алкенил" обозначает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий по крайней мере одну ненасыщенную связь, например этенил, пент-4-енил и т.п.

"(Низший) алкил" обозначает радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-4-атома углерода.

"Алкиламино" обозначает радикал формулы -NHR_a, где R_a обозначает алкил, как определено выше, например метиламино, этиламино, н-пропиламино и т.п.

"Алкилен" в контексте данного описания обозначает двухвалентный углеводородный радикал с прямой или разветвленной цепью, содержащий 1-6 атомов углерода, такой, как метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, 1,2- диметилпропилен, гексилен и т.п.

"Алкокси" обозначает радикал формулы -OR_a, где R_a обозначает алкил, как определено выше, например метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, 1-метилэтокси, н-бутокси, третбутокси и т.п., который необязательно замещен гидрокси-, алкоксигруппой, арилом, амино-, алкиламино-, диалкиламиногруппой, диалкиламинокарбонилом или N- метилпиперидин-3-илом.

"Аминокарбонил" обозначает радикал формулы -C(O)-NH₂, где аминогруппа необязательно может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из ряда, включающего гидроксигруппу, аралкил, аралкоксигруппу, алкиламиноалкил и диалкиламиноалкил, такой, как гидроксиаминокарбонил.

"Арил" обозначает одновалентный ненасыщенный ароматический карбоциклический радикал, имеющий одно или два кольца, такой, как фенил, нафтил, инданил или бифенил, либо одновалентный ненасыщенный ароматический гетероциклический радикал, такой, как хинолил, дигидроизоксазолил, фуранил, имидозолил, пиридил, фталимидо или тиенил, необязательно замещенный арилом, как определено выше. Арил может быть моно-, ди- или тризамещен, при этом заместители независимо друг от друга представляют собой галоген, гидроксигруппу, (низший) алкил, алкоксигруппу, трифторметил, арилокси-, аминогруппу, арил, ацетамидо- и/или цианогруппу, например 6-нитрохинол-2-ил, 6-фторхинол-2-ил, 6-гидроксихинол-2-ил, 6-метоксихинол-2-ил, 6-нитронаф-1-ил, 6-хлорнафт-1-ил, 6- гидроксинаф-1-ил, 6-метоксинафт-1-ил, 6-нитронафт-2-ил, 6-хлорнафт- 2-ил, 6-гидроксинафт-2- ил, 6-метоксинафт-2-ил, 6-нитрофенил, 6- хлорфенил, 6-гидроксифенил, 6-метоксифенил, бифенил, 3-метилпиридил, 4-этилпиридил, 4-хлорфенил, 4-феноксифенил, 2-пирролидин-1- илэтоксифенил, 4-цианфенил, нафтален-2-ил, 4-гидрокси-3-метилфенил и т.п.

"Арилокси" обозначает радикал формулы -OR_b, где R_b, обозначает арил, как определено выше, например фенокси, хинол-2-илокси, нафт-1-илокси или нафт-2-илокси и т.п.

"Аралкил" обозначает радикал формулы -R_cR_b, где R_с обозначает алкилен, как определено выше, и R_b обозначает арил, как определено выше, например бензил, фенилэтилен, 3-фенилпропил и т.п.

"Аралкокси" обозначает радикал формулы -OR_cR_b, где R_c обозначает алкилен, как определено выше, и R_b обозначает арил, как определено выше, например бензилокси, 3-нафт-2-илпропокси и т.п.

"Алкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -С(O)OR_b, где R_b обозначает алкил, как определено выше, или R_b обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее один или более гетероатомов, например метоксикарбонил, этоксикарбонил, третбутоксикарбонил, N-мeтилпипepид-4-илоксикарбонил и т.п.

"Аралкоксикарбонил" обозначает радикал формулы -С(O)R_d, где R_d обозначает аралкоксигруппу, как определено выше, например бензилоксикарбонил, нафтил-2-илэтоксикарбонил и т.п.

"Бензилоксиаминокарбонил" обозначает радикал формулы - C(O)NHOCH₂Ph, где Ph обозначает фенил.

"Карбамоил" обозначает радикал -C(О)NH₂.

"Карбокси" обозначает радикал -С(О)ОН.

"Циклоалкил" обозначает одновалентный насыщенный карбоциклический радикал, не содержащий ненасыщенных связей и имеющий от трех до шести атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.

"Циклоалкилалкил" обозначает радикал формулы -(CH₂)_pR_e, где R_e обозначает циклоалкил, как определено выше, и р обозначает целое число от 1 до 6, например циклопентилпропил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклогексилбутил.

"Диалкиламино" обозначает радикал формулы -NR_fR_g, где R_f и R_g независимо обозначают алкил, как определено выше, или R_f и R_g вместе образуют кольцо, например морфолинил, пиперидинил или пирролидинил и т.п.

"Гидроксиамино" обозначает радикал -NHOH.

"Гидроксиаминокарбонил" обозначает радикал -C(О)NHOH.

"N-гидроксиформиламино" обозначает радикал -N(OH)C(О)H.

"Меркапто" обозначает радикал -SH.

"Сульфонил" обозначает радикал=S(О)₂.

"Фосфонил" обозначает радикал -РO(OH)₂.

"Необязательный" или "необязательно" обозначает, что последовательно описанные действия или обстоятельства могут иметь место или их может не быть и что описание включает ситуации, когда указанные действия или обстоятельства имеют место, и ситуации, когда они отсутствуют. Например, "необязательно замещенный хинол-2-ил" обозначает, что радикал хинол-2-ил может быть замещенным или может быть незамещенным и что определение включает как замещенные радикалы хинол-2-ил, так и радикалы хинол-2-ил, не имеющие замещения.

"Необязательно замещенный карбамоил" обозначает карбамоильный радикал, необязательно замещенный по атому азота одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, моно- и диалкиламиноалкила и аралкила.

"Аминозащитная группа" в контексте настоящего описания обозначает органические группы, предназначенные для защиты атомов азота от нежелательных реакций во время процессов синтеза, и включает, но не ограничена ими, бензил, ацил, ацетил, бензилоксикарбонил (карбобензилокси), параметоксибензилоксикарбонил, паранитробензилоксикарбонил, третбутоксикарбонил и т.п.

"Фармацевтически приемлемая соль" включает как фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, так и соли присоединения оснований.

"Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую активность и свойства свободных оснований, которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам и которые образуются при добавлении к свободному основанию неорганических кислот, таких, как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., либо органических кислот, таких, как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п..

"Фармацевтически приемлемая соль присоединения основания" обозначает такие соли, которые сохраняют биологическую активность и свойства свободных кислот, которые не являются нежелательными по биологическим или иным причинам. Эти соли получают при добавлении неорганического или органического основания к свободной кислоте. Соли, образованные неорганическими основаниями, включают, но не ограничены ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, образованные из органических оснований, включают, но не ограничены ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включающих встречающиеся в естественных условиях замещенные амины, циклические амины и основные ионобменные смолы, такие, как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2- диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

"Млекопитающие" включают людей и всех домашних и диких животных, в том числе, но не ограничиваясь ими, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз, собак, кошек и т.п.

"Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения формулы (I), которое, будучи при необходимости назначенным млекопитающему, является достаточным для осуществления лечения, как определено ниже, болезненных состояний, облегчаемых в результате игибирования активности матричной металлопротеазы, в частности активности интерстициальной коллагеназы. Количество соединения формулы (I), которое составляет "терапевтически эффективное количество", будет изменяться в зависимости от соединения, состояния болезни и ее серьезности, а также от млекопитающего, подвергающегося лечению, однако оно может быть определено общепринятым образом обычным специалистом в данной области техники, полагаясь на его собственные знания и данное описание.

Понятия "лечение" или "лечить" в контексте настоящего описания охватывают лечение болезненного состояния у млекопитающего, прежде всего у человека, которое облегчается путем ингибирования активности матричной металлопротеазы, в частности активности интерстициальной коллагеназы и т.п., и включает: (I) предупреждение наступления болезненного состояния у млекопитающего, в частности, если указанное млекопитающее предрасположено к болезненному состоянию, но еще не установлено, что таковое наступило; (II) ингибирование болезненного состояния, т.е. прекращение его развития; или (III) облегчение болезненного состояния, т.е. обеспечение регрессии болезненного состояния.

"Изомеры" представляют собой различные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу.

"Стереоизомеры" представляют собой изомеры, отличающиеся только по ориентации их атомов в пространстве.

"Энантиомеры" представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовмещаемыми зеркальными отображениями друг друга. Смесь 1:1 пары энантиомеров представляет собой "рацемическую" смесь.

"Диастереомеры" представляют собой стериоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга.

Используемая в настоящем описании номенклатура в основном представляет собой модифицированную форму номенклатуры ИЮПАК (Международного союза теоретической и прикладной химии), согласно которой соединения по изобретению названы как производные фосфиновой или алкановой кислот, имеющие трициклический заместитель. Соединения формулы (I) имеют в своей структуре по крайней мере два асимметричных атома углерода, а именно, в точке присоединения заместителя R² и индолилметильной группы. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, следовательно, могут существовать в виде отдельных энантиомеров, рацематов, диастериомеров и в виде смесей энантиомеров и диастереомеров. Все указанные отдельные стереоизомеры, рацематы, диастереомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.

При обозначении отдельных стереоизомеров соединений формулы (I) абсолютный дескриптор R или S может быть отнесен к хиральным атомам углерода в соответствии с методикой "Правила последовательности" Кана, Ингольда и Прелога.

Например, следующее соединение формулы (I), в котором n равно 2, m равно 3, А обозначает -СН₂-, R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает -C(О)NHOH, R² обозначает 2-метилпропил и R³ обозначает водород, т.е. соединение следующей формулы: названо в данном описании (3R,10S)-N-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.0^13.18] нонадека-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил) гексанамидом.

Другим примером является следующее соединение формулы (I), в котором m равно 2, n равно 2, А обозначает кислород, R¹ обозначает -CH₂-R⁴, где R⁴ обозначает карбоксигруппу, R обозначает 3-(4- пиридинил)пропил и R³ обозначает водород, т.е. соединение следующей формулы: которое названо (3R,9S)-3-(8-оксо-4-окса-1,7-диазатрицикло[9.6.1.0^12.17] октадека-11(18), 12,14,16-тетраен-9-илкарбамоил)-6-пиридин-4-илгексановой кислотой.

Применение и назначение А. Применение Соединения формулы (I) могут использоваться в качестве ингибиторов матричных металлопротеаз млекопитающих, в частности интерстициальных коллагеназ млекопитающих, и, таким образом, предотвращают разложение коллагена в организме млекопитающего. Следовательно, соединения пригодны для лечения болезненных состояний, обусловленных повышенной активностью матричных металлопротеаз, в частности повышенной активностью интерстициальной коллагеназы, таких, как артрит и остеоартрит, метостазы опухоли, болезнь периодонта и изъязвления роговицы (см., например, в Arthritis and Reumatism (1993), т. 36, 2, с. 181-189; Arthritis and Reumatism (1991), т. 34, 9, с.1073-1075; Seminars in Arthritis and Reumatism (1990), т. 19, 4, Suplement 1 (февраль), с. 16-20; Drug of the Future (1990), т. 15, 5, с. 495-508; и в J. Enzyme Inhibition (1987), т. 2, с. 1-22).

Б. Исследования Способность соединений формулы (I) ингибировать активность матричной металлопротеазы, в частности активность интерстициальной коллагеназы, может быть продемонстрирована различными опытами in vitro и ex vivo, известными обычным специалистам в данной области техники. Например, активность отдельной металлопротеазы может быть продемонстрирована в опыте in vitro, который описан в Anal. Biochem. (1985), т. 147, с. 437, или с помощью его модификаций. Физиологические воздействия, полученные в результате ингибирования матричных металлопротеаз, могут быть продемонстрированы методом ех vivo с использованием хрящевого эксплантата быка, описанным в Methods of Enzymology (1987), т. 144, с. 412-419, либо с помощью его модификаций, или методом ех vivo с использованием длинной кости крысиного эмбриона, описанным в Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1988), т. 85, с. 8761-8765, либо с помощью его модификаций, или в J. Clin. Invest. (1965), т. 44, с. 103-116, либо с помощью его модификаций.

Способность ингибировать активность коллагеназы-1,-2 и -3, стромелизина-1, желатиназ А и В и матрилизина может быть продемострирована методами, описанными в статье ММР Enzymatic Assay (ферментативный анализ ММП (матричных металлопротеаз)) в FEBS, 296, 263 (1992), либо с помощью их модификаций. Способность соединений формулы (I) ингибировать медиируемые ММП процессы in vivo может быть изучена методом с использованием стимулированного интерлейкином-1 хрящевого эксплантата и методом с использованием имплантированного хрящевого штифта.

В. Общее назначение Введение соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей в чистом виде или в виде соответствующей фармацевтической композиции может быть осуществлено с помощью любых приемлемых способов введения или агентов, используемых для подобных целей. Таким образом, введение может осуществляться, например, оральным, назальным, парентеральным, местным, трансдермальным или ректальным путем в виде твердых, полутвердых дозируемых форм, лиофилизированного порошка или в виде жидких дозируемых форм, например, таких, как таблетки, суппозитории, пилюли, желатиновые капсулы с мягкой эластичной или твердой оболочкой, порошки, растворы, суспензии или аэрозоли и т.п., предпочтительно в виде унифицированных дозируемых форм, пригодных для простого введения с точной дозировкой. Композиции могут включать обычный фармацевтический носитель или эксципиент и соединение формулы (I) в качестве действующего вещества, а также другие лекарственные средства, фармацевтические средства, носители, адъюванты и т.д.

Обычно в зависимости от назначаемого способа введения фармацевтически приемлемые композиции могут содержать от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 99 мас.% соединения(ий) формулы (I) или его(их) фармацевтически приемлемой (ых) соли (ей) и от 99 до 1 мас.% фармацевтически пригодного эксципиента. Предпочтительно композиция должна содержать от приблизительно 5 мас. % до приблизительно 75 мас.% соединения (ий) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой (ых)соли (ей), при этом остальное приходится на долю фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Предпочтительным путем введения является оральный с использованием обычной суточной схемы приема, которая может корректироваться в зависимости от серьезности подлежащего лечению болезненного состояния. Для такого орального введения фармацевтически приемлемую композицию, содержащую соединение(я) формулы (I) или его(их) фармацевтически приемлемую (ые) соль(и), получают путем включения любых обычно используемых эксципиентов, таких, как, например, фармацевтически чистые маннит, лактоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, стеарат магния, натрийсахарин, тальк, эфирные производные целлюлозы, глюкоза, желатин, сахароза, цитрат, пропилгаллат и т.п.. Такие композиции имеют форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, композиций с непрерывным высвобождением лекарства и т.п.

Предпочтительно такие композиции должны иметь форму капсулы, капель или таблетки и, следовательно, должны включать разбавитель, такой, как лактоза, сахароза, дифосфат кальция и т.п., агент, способствующий дезинтеграции, такой, как натрийкроскармелоза или ее производные, замасливатель, такой, как стеарат магния и т.п., и связующее вещество, такое, как крахмал, смола акации, поливинилпирролидон, желатин, эфирные производные целлюлозы и т.п.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут также быть приготовлены в форме суппозитория с использованием, например, от приблизительно 0,5% до приблизительно 50% действующего вещества, распределенного в медленно растворяющемся внутри организма носителе, например в полиоксиэтиленгликолях и полиэтиленгликолях (ПЭГ), например ПЭГ 1000 (96%) и ПЭГ 4000 (4%).

Жидкие композиции, предназначенные для фармацевтических целей, могут, например, быть приготовлены путем растворения, диспергирования и т.д. соединения (ий) формулы (I) (от приблизительно 0,5% до приблизительно 20%) или его фармацевтически приемлемой (ых) соли (ей) и необязательно фармацевтических адъювантов в носителе, таком, как, например, вода, физиологический раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п., для получения раствора или суспензии.

При необходимости фармацевтическая композиция по изобретению может также содержать небольшие количества добавочных веществ, таких, как смачивающие или эмульгирующие агенты, забуферивающие рН агенты, антиоксиданты и т.п., такие, как, например, лимонная кислота, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат, бутилированный гидрокситолуол и т.д.

Практические способы получения таких дозируемых форм известны или очевидны для специалистов в данной области техники, например, см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18-е издание, (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990). Применяемая композиция в любом случае должна содержать терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для лечения болезненного состояния, которое может быть облегчено в результате ингибирования активности матричной металлопротеазы в соответствии с рекомендациями настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли применяют в терапевтически эффективном количестве, которое в значительной степени должно зависеть от различных факторов, включающих активность конкретного применяемого соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол пациента, диету, режим и время введения, скорость экскреции, комбинацию лекарств, серьезность конкретного болезненного состояния и терапию, которой подвергается пациент. Обычно терапевтически эффективная суточная доза составляет от приблизительно 0,14 мг до приблизительно 14,3 мг/кг веса тела в день для соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно от приблизительно 0,7 мг до приблизительно 10 мг/кг веса тела в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 1,4 мг до приблизительно 7,2 мг/кг веса тела в день. Например, при назначении человеку весом 70 кг диапазон доз может варьироваться от приблизительно 10 мг до приблизительно 1,0 г соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в день, предпочтительно от приблизительно 50 мг до приблизительно 700 мг в день и наиболее предпочтительно от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг в день.

Предпочтительные варианты осуществления изобретения Первым предпочтительным классом соединений формулы (I) являются таковые, в которых n равно 1,2 или 3, m равно 3 и А обозначает -СН₂-. Предпочтительным подклассом соединений этого класса являются такие соединения, в которых n равно 1 или 2 и в которых R¹ обозначает -CH₂-R⁴ и R³ обозначает водород, прежде всего в которых R² обозначает 2-метилпропил, бифенилпропил, тиен-2-илэтил, циклопентил, циклопропилметил или циклопентилметил и R⁴ обозначает ацетилтио, меркапто, карбокси, алкоксикарбонил, N-гидроксиаминокарбонил или N-гидроксиформиламино.

Предпочтительной подгруппой соединений этой группы являются такие соединения, в которых R² обозначает 2-метилпропил или циклопентилметил и R⁴ обозначает ацетилтио, меркапто, карбокси, N-гидроксиаминокарбонил или N-гидроксиформиламино.

Другая предпочтительная подгруппа включает такие соединения, в которых R¹ обозначает где R⁶ обозначает необязательно замещенный арил, причем арильная группа обозначает хинол-2-ил, нафт-1-ил, нафт-2-ил, пиридил или фенил. Предпочтительным подкласом соединений этого класса являются такие соединения, в которых R⁶ обозначает хинол-2-ил.

Другой предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R¹ обозначает -CH(R⁷)-R⁸, где R⁷ обозначает -CH²NHR, где R прежде всего обозначает водород, R² обозначает 2-метилпропил или циклопентилметил, R³ обозначает водород и R⁸ обозначает карбоксигруппу. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R обозначает метоксикарбонил, метансульфонил или этилуреидо.

Другой предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R¹ обозначает -СH(R⁷)-R⁸-R⁸, где R⁷ обозначает алкил, алкоксикарбонил или карбоксигруппу, R² обозначает 2-метилпропил или циклопентилметил, R³ обозначает водород и R⁸ обозначает карбоксигруппу или гидроксиаминокарбонил. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R⁷ обозначает метоксикарбонил.

Другой предпочтительной подгруппой соединений являются такие соединения, в которых R¹ обозначает -NH-CH(R⁹)-R¹⁰, где R⁹ обозначает водород, алкил или аралкил и R обозначает карбоксигруппу, алкоксикарбонил или аралкоксикарбонил.

Другим предпочтительным классом являются такие соединения, в которых n равно 2 или 3, m равно 4, А обозначает -N(R¹¹)-, где R¹¹ обозначает водород или алкил, R² обозначает алкил и R³ обозначает водород. Предпочтительным подклассом соединений этого класса являются такие соединения, в которых n равно 2, R² обозначает 2-метилпропил и R¹¹ обозначает метил.

Еще одним предпочтительным классом являются такие соединения, в которых тип оба равны 2, А обозначает кислород, R⁴ обозначает карбоксигруппу или гидроксиаминокарбонил и R² обозначает арил, аралкил или аралкоксиалкил.

Таким образом, наиболее предпочтительными соединениями формулы (I) являются следующие: (3R, 10S)-N-гидрокси-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.^13.18], нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид; (3R, 11S)-N-гидрокси-5-метил-3-(10-оксо-1,9-диазатрициклo[11.6.1.^14.19] эйкoзa-13(20),14(19),15,17-тeтpaeн-11-илкapбaмoил)гeкcaнaмид (3R, 9S)-N-гидрокси-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.0^12.17]октадека-11(18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексанамид; (3R, 9S)-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.0^12.17] октадека-11(18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота; (3R, 9S)-4-циклопентил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.0.^12.17]октадека-11(18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)бутановая кислота; (3R, 9S)-4-циклобутил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.0^12.17] октадека-11(18), 12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)бутановая кислота и ее метиловый или этиловый эфир; (3R,9S)-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.0^12.17]октадека-11(18),12(17), 13,15-тетраен-9-илкарбамоил)6-пиридин-4-илгексановая кислота; (3R, 9S)-4-(3-метокси-4,5(R, S)-дигидроизоксазол-5-ил)-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.^12.17] октадека-11(18), 12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)бутановая кислота; (3R, 9S)-4-(3-гидрокси-4,5(R,S)-дигидроизоксазол-5-ил)-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло [9.6.1.0^12.17] октадека-11(18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)бутановая кислота; (3R, 9S)-4-(3-бром-4,5(R, S)-дигидроизоксазол-5-ил)-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло [9,6.1.0^12.17] октадека-11(18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)бутановая кислота; (2S, 3R,9S)-2-гидрокси-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.^12.17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота; (2R, 3R, 9S)-2-(этоксикарбониламинометил-5-метил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло [9.6.1.0^12.17] октадека-11(18), 12(17), 13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота; (3R, 9S)-5-(4-хлорфенокси)-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло [9.6.1.0^12.17] октадека-11(18),12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)гексановая кислота; (2R, 3RР, 9S)-2-(метансульфонамидометил)-4-циклопентил-3-(8-оксо-1,7-диазатрицикло[9.6.1.0. ^12.17] октадека-11(18), 12(17),13,15-тетраен-9-илкарбамоил)бутановая кислота; (10S)-2-меркаптометил-4-метил-N-(9-оксо-1.8-диазатрицикло [10.6.1.0^13.18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентанамид; (10S)-[4-метил-2-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.0^13.18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентил] (хинолин-2-илтиометил)фосфиновая кислота; (10S)-2-ацетилтиометил-4-метил-N-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.0^13.18]нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)пентанамид; (3R, 10S)-N-гидрокси-5-метил-2-метоксикарбонил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.0^13.18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексанамид; (3S, 10S)-4-циклопентил-3-(9-оксо-1,8- диазатрицикло [10.6.1.0^13.18] нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)бутановая кислота; этиловый эфир (3R, 10S)-4-циклопентил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.0^13.18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)бутановой кислоты; 1-(2-диметиламиноэтил)амид(3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.0^13.18] нонадека-12(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты; 1-метилпиперидин-4-иловый эфир (3R, 10S)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-10 диазатрицикло[10.6.1.0^13.18] нонадека-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановой кислоты; (3R, 10S)-3-циклопентил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло [10.6.1.0^13.18] нонадека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил) пропионовая кислота; (3R,10S)-4-циклoпpoпил-3-(9-oкco-1,8-диaзaтpициклo[10.6.1.0^13.18]нoнaдека-12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)бутановая кислота; (3R,10S)-6-(бифенил-4-ил) -3-(9-оксо-1,8-диазатрициклo[10.6.1.0^13.18]нoнaдeкa-12(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота; (3R, 10S)-3-(9-oкco-1,8-диaзaтpициклo[10.6.1.0^13.18] нoнaдeкa-12(19), 13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)-5-(тиофен-2-ил)пентановая кислота; (3R,10S)-2-(аминометил)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.0^13.18] нoнaдeкa-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота; (3R, 10S)-N-гидpoкcи-N-фopмилaминo-5-мeтил-3-(9-oкco-1,8-диaзaтpициклo[10.6.1.0^13.18] нoнaдeкa-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота; (3R, 10S)-2-(метоксикарбониламинометил)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диaзaтpициклo[10.6.1.0^13.18] нoнaдeкa-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота; (3R, 10S)-6-пиридин-4-ил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.0^13.18] нонадека-12,(19),13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота; (3R, 10S)-2-(метансульфонамидометил)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрицикло[10.6.1.0^13.18]нонадека-12,19,13(18),14,16-тетраен-10-илкарбамоил)гексановая кислота; (3R, 10S)-2-(3-этилуреидометил)-5-метил-3-(9-оксо-1,8-диазатрициклo[10.6.1.0^13.18] нoнaдeкa-12(19), 13(18), 14,16-тетраен-10-илкарб