Сульфамиды и их применение

Сульфамиды и их применение

Реферат

 

Изобретение относится к области медицины и медтехники и касается применения сульфаминов общей формулы (I) в качестве терапевтически активных веществ при расстройствах центральной нервной системы и для приготовления соответствующих лекарственных средств. Соединения формулы (I) обладают повышенной биологической активностью. 7 с. и 12 з.п.ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к соединениям общей формулы I и к их применению в качестве терапевтически активных веществ, где Z обозначает замещенную фенильную, замещенную пиридильную, замещенную пиримидильную или замещенную индолильную группу формул a-e R¹ обозначает водород, амин, низший алкиламин, низший диалкиламин, низший алкил, галоген или трифторметил; R² обозначает водород или низший алкил; R³ обозначает водород, амин, низший алкиламин, низший диалкиламин, низший алкил, CF₃, низшую алкоксигруппу или галоген; R⁴ обозначает амин, низший алкиламин, низший диалкиламин, низший алкил, низшую алкоксигруппу или галоген; R⁵ обозначает водород, низший алкиламин, ди-низший алкиламин, низшую алкоксигруппу или галоген; R⁶ обозначает низший алкил, низший алкиламин, ди-низший алкиламин, низшую алкоксигруппу, галоген или CF₃; R⁷ обозначает амин, низший алкиламин, ди-низший алкиламин, низшую алкоксигруппу, низший алкилсульфанил, меркаптогруппу, пирролидин-1-ил или азетидин-1-ил; R⁸ обозначает амин, низший алкиламин, ди-низший алкиламин, бензиламин, низшую алкоксигруппу, низший алкилсульфанил, галоген, пирролидин-1-ил или азетидин-1-ил; R⁹ и R¹⁰ каждый независимо друг от друга обозначают низший алкокси- или низший алкиламиногруппу; R¹¹ обозначает водород или галоген; R¹² обозначает водород или низший алкил и a обозначает необязательную двойную связь, при условии, что R⁷ и R⁸ одновременно не обозначают метоксигруппы, а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Формула I включает известные и новые соединения.

Неожиданно было обнаружено, что не только эти уже известные соединения, но также и новые соединения обладают селективным сродством к рецепторам 5НТ-6. Следовательно, эти соединения пригодны для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, например, таких как психозы, шизофрения, маниакальные депрессии [Bryan L. Roth и др., J. Pharmacol. Exp. Ther. , 268, с. 1403-1410 (1994)], депрессии [David R. Sibley и др., Mol. Pharmacol. , 43, с. 320-327 (1993)], неврологические нарушения [Anne Bourson и др. , J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, с. 173-180 (1995); R.P. Ward и др., Neuroscience, 64, с. 1105-1110 (1995)], расстройства памяти, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона [Andrew J. Sleight и др., Neurotransmissions, 11, с. 1-5 (1995)].

Предметом настоящего изобретения является применение соединений общей формулы I и их фармацевтически приемлемых солей для лечения или профилактики вышеуказанных заболеваний и, следовательно, для приготовления соответствующих лекарственных средств, новые соединения формул Ia₁, Ia₂, Ib₁, Ib₂, Ic₁, Ic₂, Id₁, Id₂ и Ie и их фармацевтически приемлемые соли как таковые или для применения в качестве терапевтически активных веществ, получение этих новых соединений, лекарственные средства, содержащих новые или известные соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли, а также приготовление таких лекарственных средств.

Соединения формулы I, в которых Z обозначает замещенный фенильный остаток, описаны, например, у R. Behnisch и др. в Chemische Berichte, 81, 4, с. 297-306 (1947), в частности соединения с галоидными заместителями в фенильном остатке, такие как 4-амино-N-(3,5-дихлофенил)бензолсульфонамид или 4-амино-(3,5-дибромфенил)бензолсульфонамид, соединения с метильными или метоксизаместителями в фенильном остатке, такие как 4-амино-N-(3,5-диметилфенил)бензолсульфонамид или 4-амино-N-(3,5-диметоксифенил)бензолсульфонамид. Представленные в данном описании сульфонамиды проявляют противомалярийное действие.

У J.L. Frederick и др. в Journal of Org. Chem., 26, с. 4715-4716 (1961) описаны фторсульфаниланилиды, например, такие как 4-амино-N-(3,5-дифторфенил)бензолсульфонамид, а также их получение и применение в качестве антибактериальных средств.

Далее, у J.K. Seydel в Mol. Pharmacol., 2, с. 259-265 (1966) описано действие против Е. coli., которое проявляет in vitro ряд сульфонамидов.

У Bergeim и др. в Journal of the American Chem. Soc., 69, с. 583-587 (1947) описано получение некоторых аминосульфаниланизидов, например, таких как 4-амино-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид, в качестве возможных противомалярийных средств.

Ни в одной из указанных выше публикаций не упоминается о том, что фенилбензолсульфонамиды могли бы оказаться пригодными для применения в качестве действующих соединений при лечении неврологических нарушений.

Соединения формулы I, в которых Z обозначает замещенный пиридиновый остаток, описаны, например, у R. Urban и др. в Helvetia Chimica Acta, 47, с. 363-377 (1964), в частности такие соединения, как 4-амино-N-(4,6-диметоксипиридин-2-ил)бензолсульфонамид, 4-амино-N-(2-метокси-6-бромпиридин-3-ил)бензолсульфонамид, 4-амино-N-(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)-бензолсульфонамид или 4-амино-N-(2,6-диметоксипиридин-4-ил)бензолсульфонамид. Описаны также получение и антибактериальные свойства аминометоксипиридинов и сульфаниламидов. В этой публикации также отсутствует какое-либо указание относительно их возможного противодействия неврологическим нарушениям.

Соединения формулы I, в которых Z обозначает замещенный пиримидиновый остаток, описаны, например, у Bretschneider и др. в Monatshefte fr Chemie, 92, с. 183-192 (1961). В этой публикации описано получение 2,6-дизамещенных 4-сульфаниламидопиримидинов, например такого соединения, как 4-амино-N-(2,6-диэтилсульфанилпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид. У Bretschneider и др. в Monatshefte fr Chemie, 95, с. 207-213 (1964), описаны дополнительные процессы синтеза 6-сульфаниламидо-2,4-диметоксипиримидина.

У W. Baker и др. в Journal of the American Chem. Soc., 69, с. 3072-3078 (1947), описано получение замещенных сульфаниламидопиримидинов, например таких соединений, как 4-амино-N-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)бензолсульфонамид, а также их возможное применение в качестве антибактериальных средств.

Сульфаниловые производные 2,6-дизамещенных пиримидинов, например таких соединений, как 4-амино-N-(2,6-бисдиметиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид, описаны в патенте Франции 1383287.

Ни в одной из этих публикаций не говорится о том, что сульфонамиды, которые содержат пиримидиновый остаток, также могли бы быть использованы в качестве действующих веществ при лечении неврологических нарушений.

Применение соединений, которые содержат первичную аминогруппу, для лечений неврологических нарушений в относительно общих чертах описано в международной заявке WO 92/14456. В этой заявке указано большое число различных групп соединений, например, таких как п-аминобензойные кислоты, п-аминофенилуксусные кислоты, аминоникотиновая кислота, 2,3-диаминопропионовая кислота и т.д. Среди этих соединений указаны также различные группы соединений и, в частности, сульфаниламиды и 1-аминозамещенные производные сульфаниламидов (п-H₂N-C₆H₄-SO₂NHR). Из конкретно указанных по названиям соединений 4-амино-N-(2,6-диметоксипиримидин-4-ил)бензолсульфонамид исключен вследствие отказа в защите права на применение соединений формулы I для лечения или профилактики расстройств вышеуказанного типа.

Соединения формулы I включают следующие группы: а) анилиды формулы Iа где R¹, R², R³ и R⁴ имеют указанные для формулы I значения; б) соединения формулы Ib где R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют указанные для формулы I значения; в) соединения формул Ic и Id где R¹, R², R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ имеют указанные для формулы I значения; г) соединения формулы Ie где R¹, R², R¹¹, R¹² и a имеют указанные для формулы I значения.

Особенно предпочтительны для применения с вышеуказанной целью следующие соединений формул Ia, Ib, Ic, Id и Ie: 4-амино-N-(2,6-бисметиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 4-амино-N-(6-этиламино-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(2-диметиламино-6-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(2-диметиламино-6-этиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(2,6-бисметиламинопиримидин-4-ил)-N-метилбензолсульфонамид; 4-амино-N-(2-азетидин-1-ил-6-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(2-азетидин-1-ил-6-этиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(6-метиламино-2-пирролидин-1-ил-пиримидин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(2-бром-6-метиламинопиридин-4-ил)бензолсульфонамид 4-амино-N-(2,6-бисметиламинопиридин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(2-этиламино-6-метиламинопиридин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(2-диметиламино-6-метиламинопиридин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(2,6-бисэтиламинопиридин-4-ил)бензолсульфонамид; N-(2,6-бисметиламинопиримидин-4-ил)-3-хлорбензолсульфонамид; N-(2,6-бисметиламинопиримидин-4-ил)-3-трифторметилбензолсульфонамид; 4-амино-N-(2-метил-6-метиламинопиридин-4-ил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(3,5-диметоксифенил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(3,5-дихлорфенил)бензолсульфонамид; 4-амино-N-(3,5-дибромфенил)бензолсульфонамид и 4-амино-N-(1Н-индол-4-ил)бензолсульфонамид.

Используемый в данном описании термин "низший алкил" обозначает остатки, содержащие 1-7, предпочтительно 1-4 атомов углерода, например, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и трет-бутил.

Термин "низшая алкоксигруппа" обозначает связанный через атом кислорода низший алкильный остаток, который определен выше, например, такой как метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси и трет-бутоксигруппа.

Термин "низший алкиламин" обозначает связанный через NH-группу низший алкильный остаток, который определен выше, например, такой как метиламин и этиламин.

Термин "ди-низший алкиламин" обозначает радикал из двух одинаковых или различных связанных через атом азота алкильных остатков, которые определены выше, например, такой как диметиламин, диэтиламин и метилэтиламин.

Термин "низший алкилсульфанил" обозначает связанный через атом серы низший алкильный остаток, который определен выше, например, такой как метилсульфанил (-S-СН₃) и этилсульфанил (-S-СН₂СН₃).

Термин "галоген" включает фтор, хлор, бром и иод.

Касательно формулы Iа необходимо отметить, что в качестве терапевтически действующих веществ предпочтительны или особенно предпочтительны следующие известные соединения: 4-амино-N-(3,5-диметоксифенил)бензолсульфонамид, 4-амино-N-(3,5-дихлорфенил)бензолсульфонамид, 4-амино-N-(3,5-дибромфенил)бензолсульфонамид, 4-амино-N-(3,5-диметилфенил)бензолсульфонамид и 4-амино-N-(3-метоксифенил)бензолсульфонамид.

Новые соединения формулы Ia представляют собой соединения формул Ia₁ и Ia₂ где R^1a обозначает 3-трифторметил, 3-галоид или 4-галоид; R^3a обозначает водород, галоген, низшую алкоксигруппу, амин или низший алкиламин; R^4a обозначает амин или низший алкиламин, а R¹³ обозначает низший алкил; при условии, что R^3a не обозначает водород, когда R^4a обозначает амин, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны новые соединения формулы Ia₁, в которых R^3a обозначает водород, амин или метиламин, а R^4a обозначает амин или метиламин.

Получение этих соединений описано в примерах 34-36.

В примере 37 описано получение нового соединения формулы Ia₂, в котором R^1a обозначает 3-трифторметил, а R¹³ обозначает метил.

Касательно формулы Ib необходимо отметить, то для использования в качестве терапевтически действующих веществ предпочтительны следующие известные соединения: 4-амино-N-(2,6-диметоксипиридин-4-ил)бензолсульфонамид и 4-амино-N-(2-метокси-6-метилпиридин-4-ил)бензолсульфонамид.

Новые соединения формулы Ib представляют собой соединения формул Ib₂ и Ib₂ где R^1b обозначает 4-галоид, 3-галоид или 3-трифторметил; R^5a обозначает водород, низший алкиламин, ди-низший алкиламин или галоген; R^6a обозначает низший алкил, CF₃, низший алкиламин, ди-низший алкиламин или галоген и R¹⁴ обозначает низший алкил; при условии, что когда R^6a обозначает галоген, R^5a не обозначает водород, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны новые соединения формулы Ib₁, в которых R^5a обозначает водород, метиламин, этиламин, диметиламин, хлор или бром и R^6a обозначает метил, метиламин, этиламин, диметиламин или бром, при условии, что когда R^6a обозначает бром, R^5a не обозначает водород.

Получение этих соединений описано в примерах 38-47, 51 и 53.

Предпочтительны новые соединения формулы Ib₂, в которых R^1b обозначает 4-хлор-, 3-хлор- или 3-трифторметил и R¹⁴ обозначает метил.

Получение этих соединений описано в примерах 48-50.

Новые соединения формулы Ic представляют собой соединения формул Ic₁ и Ic₂ где R^1c обозначает водород, 4-галоид, 4-низший алкил, 3-галоид или 3-трифторметил, R² обозначает водород или низший алкил, R^7a обозначает амин, низший алкиламин, ди-низший алкиламин, меркаптогруппу, пирролидин-1-ил или азетидин-1-ил, R^8a обозначает амин, низший алкиламин, ди-низший алкиламин, бензиламин, низшую алкоксигруппу, пирролидин-1-ил или азетидин-1-ил и R¹⁵ обозначает низший алкил, при условии, что когда R^7a обозначает ди-низший алкиламин, R^8a не обозначает низшую алкоксигруппу и ди-низший алкиламин, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны новые соединения формулы Ic₁, в которых R² обозначает водород или метил, R^7a обозначает амин, метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, диметиламин, меркаптогруппу, пирролидин-1-ил или азетидин-1-ил и R^8a обозначает амин, метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, диметиламин, бензиламин, метоксигруппу, пирролидин-1-ил или азетидин-1-ил, при условии, что когда R^7a обозначает диметиламин, R^8a не обозначает диметиламин и метоксигруппу. Получение этих соединений описано в примерах 1-25.

Предпочтительны новые соединения формулы Ic₂, в которых R^1c обозначает водород, 4-фтор, 4-хлор, 4-метил, 4-трет-бутил, 3-хлор или 3-трифторметил и R¹⁵ обозначает метил.

Получение этих соединений описано в примерах 27-33.

Новые соединения формулы Id представляют собой соединения формул Id₁ и Id₂ где R^1d обозначает 3-трифторметил, 4-трифторметил, 3-галоид или 4-галоид и R^9a и R^10a каждый обозначает низший алкиламин, а также их фармацевтически приемлемые соли.

В примере 26 описано получение нового соединения формулы Id₁, в котором R^9a и R^10a обозначают метиламино.

Также новыми являются соединения формулы Iе где R¹, R², R¹¹, R¹² и a имеют указанные в п.1 формулы изобретения значения.

Получение этих новых соединений описано в примере 52.

Соединения формулы I и их соли, если они не известны, а их получение еще не было описано, могут быть получены по известным методам исходя из соединений формулы II где R^1s имеет значения, указанные для R¹ или обозначает защищенную аминогруппу и Х обозначает галоген или -NHY, где Y обозначает щелочной металл, например натрий или калий, взаимодействием соединения формулы II, в котором Х обозначает галоген, а) с соединением формулы где R^3s обозначает водород, низшую алкоксигруппу, галоген, защищенную аминогруппу или защищенный низший алкиламин и R^4s обозначает защищенную аминогруппу или защищенный низший алкиламин, с последующим удалением аминозащитных групп, или б) с соединением формулы где R^5s обозначает галоген и R^6s обозначает галоген, низший алкил или CF₃, а также при необходимости взаимодействием продукта реакции с низшим алкиламином или ди-низшим алкиламином с последующим удалением аминозащитной группы, или в) с соединением формулы где R^7s обозначает меркаптогруппу и R^8s обозначает амин, низший алкиламин, ди-низший алкиламин, бензиламин, низшую алкоксигруппу, пирролидин-1-ил или азетидин-1-ил и при необходимости с последующим удалением аминозащитной группы, или г) взаимодействием соединения формулы II, в котором Х обозначает -NHY, вначале с соединением формулы где R^7s обозначает амин, низший алкиламин, меркаптогруппу, пирролидин-1-ил или азетидин-1-ил и R^8s обозначает галоген, и при необходимости с последующей обработкой продукта реакции низшим алкиламином, ди-низшим алкиламином, азетидином, пирролидином или алкоголятом, или д) взаимодействием соединения формулы II, в котором Х обозначает галоген, с соединением формулы где R^11s обозначает водород или галоген и R¹² обозначает водород или низший алкил, и при необходимости с последующим восстановлением до соединения формулы Ie, в которой a не обозначает двойную связь, или е) взаимодействием соединения формулы где R^9s и R^10s обозначают низшую алкоксигруппу, с низшим алкиламином, или ж) взаимодействием сульфадиметоксина формулы где R^7s и R^8s обозначают низшую алкоксигруппу, с низшим алкиламином, и з) при необходимости превращением соединения общей формулы I в фармацевтически приемлемую соль.

Все варианты процесса, которые приведены выше, можно осуществлять по известным методам.

Для получения соединений формулы Ia взаимодействие с использованием исходных соединений формул II и IIIa целесообразно проводить при комнатной температуре в приемлемом растворителе, например в пиридине.

Для алкилирования аминогруппы можно, например, проводить взаимодействие защищенной аминогруппы с низшим алкилиодидом.

Приемлемой защитной группой для аминогруппы является ацетильная группа.

Удаление аминозащитной группы проводят добавлением основания (например, NaOH) и кипячением с обратным холодильником.

В случае соединений формулы Ia удаление защитной группы всегда является последней стадией реакции.

Для получения соединений формулы Ib взаимодействие исходных соединений формулы II (X обозначает галоген) с соединением IIIb целесообразно проводить при температурах от 20 до 80^oС, предпочтительно при 60^oС, в приемлемом растворителе, например в пиридине.

При получении соединений формулы Ic проводят взаимодействие исходных соединений формулы II (X обозначает галоген) с соединениями формулы IIIc.

Удаление аминозащитной группы проводят обработкой основанием по описанной выше методике.

Реакционный продукт взаимодействия соединения формулы II с соединением формулы IIIb, например 4-амино-N-(2,6-дибромпиридин-4-ил)бензолсульфонамид, можно использовать для получения соединений формулы Ib, в которых ⁵ обозначает галоген, низший алкиламин или ди-низший алкиламин, а R⁶ обозначает низший алкиламин или ди-низший алкиламин, взаимодействием с низшим алкиламином или ди-низшим алкиламином при температурах от 60 до 200^oС.

Для получения соединений формулы I, в которых R² обозначает низший алкил, можно проводить взаимодействие соответствующего сульфонамида с диазометаном по известному методу (пример 19).

Исходные продукты, необходимые для получения соединений формулы I, представляют собой известные соединения или могут быть получены аналогично известным методам. Специалистам в данной области техники эти реакции обычно известны.

Связывание соединений формулы I в соответствии с изобретением с 5-НТ₆-рецепторами определяли следующим образом.

Использовали мембраны, полученные из клеток НЕК 293, которые подвергали трансфекции 5-НТ₆-рецепторами крыс.

Эти клетки очищали двукратным центрифугированием (10 минут при 3000g) в забуференном фосфатом растворе хлорида натрия. Клеточную массу суспендировали в охлажденном льдом растворе, состоявшем из 50 мМ буфера трис-HCl, 10 мМ MgCl₂, 0,5 мМ ЭДТК и 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторида, и гомогенизировали (гомогенизатор Polytron, 15 с при максимальной скорости). Этот гомогенизат инкубировали при 37^oС в течение 10 мин и затем центрифугировали (20 мин при 20000g). Клеточную массу вновь суспендировали в вышеупомянутом трис-буферном растворе. Конечная концентрация клеток составляла 410⁷ клеток/мл. Аликвоты, каждая из которых включала по 1 мл гомогенизата, сушили вымораживанием при -80^oС.

С целью определить сродство испытываемого соединения к 5-НТ₆-рецептору проводили испытания с вытеснением. Для проведения такого испытания гомогенизат оттаивали и суспендировали в буферном растворе (при рН 7,4), включавшем 50 мМ буфера трис-HCl, 5 мМ MgCl₂, 10^-5 М паргилина и 0,1% аскорбиновой кислоты. 100 мкл суспензии мембран, 50 мкл [³H]-LSD (с удельной активностью 85 Ки/ммоль, конечная концентрация 1 нМ) и 50 мкл раствора испытываемого вещества инкубировали при 37^oС в течение 1 ч. Соответствующее вещество исследовали при 7 различных концентрациях от 10^-10 М до 10^-4 М. Реакцию связывания испытываемого соединения прерывали быстрым фильтрованием через фильтр Watman [a] GF/B. Этот фильтр промывали 2 порциями по 2 мл буфера трис-HCl (50 мкМ, при рН 7,4) и сцинтилляционной спектроскопией в 2 мл сцинтилляционного раствора измеряли радиоактивность на фильтре. Все испытания были тройными и их повторяли по три раза.

Определяли значения pKi (pKi=-Log₁₀Ki) испытываемых веществ. Значения Ki определяли по следующей формуле: где значения ИК₅₀ представляют собой такие концентрации испытываемых соединений в нМ, при которых вытесняется 50% лигандов, связанных с рецепторами. [L] представляет собой концентрацию лиганда, а K_D является константой диссоциации лиганда.

Соединения в соответствии с изобретением обладают селективным сродством к 5-НТ₆-рецепторам при значениях Ki менее 1,6 мкМ (см. таблицу).

Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть использованы в качестве медикаментов, например в форме фармацевтических препаратов. Такие фармацевтические препараты можно вводить перорально, например в форме таблеток, таблеток в оболочке, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий и суспензий. Однако их можно также вводить ректально, например в форме суппозиториев, парентерально, например в форме растворов для инъекций.

Для приготовления фармацевтических препаратов соединения формулы I можно смешивать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Так, например, в качестве таких носителей для изготовления таблеток, таблеток в оболочке, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы лактоза, кукурузный крахмал и его производные, тальк, стеариновая кислота, ее соли и т.п. Приемлемыми носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. Однако в зависимости от природы действующего вещества в случае мягких желатиновых капсул обычно никаких носителей не требуется. Приемлемые носители для приготовления растворов и сиропов представляют собой, например, воду, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Пригодными для суппозиториев носителями являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.п.

Фармацевтические препараты дополнительно могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, ароматические и вкусовые добавки, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие добавки или антиоксиданты. Однако они могут также включать другие вещества терапевтического действия.

Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также составляют предмет настоящего изобретения, равно как и способ их приготовления, который включает объединение одного или нескольких соединений формулы I и/или фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, при необходимости совместно с одним или несколькими другими терапевтически ценными веществами, в пригодную для галенового введения форму вместе с одним или несколькими терапевтически инертными носителями.

В соответствии с настоящим изобретением соединения общей формулы I, a также их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для лечения или профилактики расстройств центральной нервной системы, таких как депрессии, психозы, шизофрения, неврологические нарушения, расстройства памяти, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера и болезнь Хантингтона, и для приготовления соответствующих лекарственных средств. Дозировку можно варьировать в широких пределах, и очевидно, она должна соответствовать индивидуальным особенностям в каждом конкретном случае. При пероральном введении доза составляет от примерно 0,01 мг в день до примерно 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли, хотя этот верхний предел можно также превысить, если в этом существует необходимость.

Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем.

Пример 1 4-амино-N-(2-амино-6-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 0,98 г (0,006 моль) 2-амино-4,6-дихлорпиримидина и 3,03 г (0,012 моль) калиевой соли N-(4-сульфамоилфенил)ацетамида при 140^oС в течение 8 ч перемешивали в 10 мл 1-метил-2-пирролидона. Затем в глубоком вакууме отгоняли растворитель, остаток распределяли в смеси этилацетата с водой, неорганическую фазу насыщали хлоридом натрия, а оставшийся этилацетат, растворенный в водной фазе, отгоняли в роторном испарителе. Водную фазу подкисляли 1н. HCl, выделившиеся кристаллы отфильтровывали вакуум-фильтрацией и промывали водой. После сушки получали 1,37 г (67%) N-[4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-илсульфамоил)фенил] ацетамида в виде бежевых кристаллов; t_пл 272-273^oС (с разложением).

0,885 г (0,0026 моль) N-[4-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил-сульфамоил)фенил] ацетамида растворяли в 31 мл 0,5н. NaOH и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, водную фазу насыщали хлоридом натрия, а оставшийся этилацетат отгоняли в роторном испарителе. Затем водную фазу подкисляли 3н. HCl, а выделившийся осадок отфильтровывали вакуум-фильтрацией. После сушки получали 0,76 г (86%) 4-амино-N-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в виде бежевых кристаллов; t_пл>265^oC (с разложением).

0,527 г (0,00176 моль) 4-амино-N-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида растворяли в 22 мл (0,176 моль) 8М раствора метиламина в этаноле и перемешивали в автоклаве при 130^oС в течение 16 ч. Полученную суспензию фильтровали, осадок растворяли в этаноле, обрабатывали активированным углем, фильтровали и удаляли растворитель. Остаток суспендировали в этаноле и фильтровали. Таким путем получали 0,055 г (10%) 4-амино-N-(2-амино-6-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в виде бежевых кристаллов; t_пл> 285^oС (с разложением).

Пример 2 4-амино-N-(2-амино-6-этиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 0,50 г (0,00167 моль) 4-амино-N-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида и 11 мл (0,167 моль) этиламина растворяли в 20 мл этанола и перемешивали в автоклаве при 130^oС в течение 4 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель, остаток суспендировали в 5 мл этанола и обрабатывали в ультразвуковой бане в течение 15 мин. Осадок отфильтровывали, растворяли в 10 мл 0,1н. NaOH и фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до 6 добавлением 0,1н. HCl. Осадок отфильтровывали вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили. Таким путем получали 0,271 г (53%) 4-амино-N-(2-амино-6-этиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в виде бежевых кристаллов; t_пл 272-274^oС.

Пример 3 4-амино-N-(2-амино-6-бензиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 0,30 г (0,001 моль) 4-амино-N-(2-амино-6-хлорпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида и 11 мл (0,1 моль) бензиламина растворяли в 15 мл этанола и перемешивали в автоклаве при 130^oС. Из реакционной смеси удаляли растворитель, остаток суспендировали в 5 мл этанола и обрабатывали в ультразвуковой бане в течение 15 мин. Осадок отфильтровывали, растворяли в 10 мл 0,1н. NaOH и фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до 6 добавлением 0,1н. HCl. Осадок отфильтровывали вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили. Таким путем получали 0,15 г (41%) 4-амино-N-(2-амино-6-бензиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в виде бежевых кристаллов; t_пл >221^oС (с разложением).

Пример 4 4-амино-N-(2,6-бисметиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 5,0 г (0,016 моль) сульфадиметоксина растворяли в 60 мл 33%-ного этанольного раствора метиламина и перемешивали в автоклаве при 150^oС в течение 30 ч. Смесь охлаждали, полностью удаляли растворитель, растирали в 70 мл метанола в течение 2 ч и фильтровали вакуум-фильтраций. Таким путем получали 4,2 г (84%) 4-амино-N-(2,6-бисметиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в виде серых кристаллов; t_пл 303-305^oС.

11,5 г (0,0373 моль) 4-амино-N-(2,6-бисметиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида обрабатывали 11,5 мл 25%-ной водной соляной кислоты и перемешивали при 0^oС в течение 1 ч. Воду полностью выпаривали, а остаток перекристаллизовывали из этанола/диэтилового эфира. Таким путем получали 11,8 г (89%) гидрохлорида 4-амино-N-(2,6-бисметиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (1:1,8) в виде бледно-желтых кристаллов; t_пл 175-250^oС (с разложением).

Пример 5 4-амино-N-(6-этиламино-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 2,0 г (0,011 моль) (4,6-дихлорпиримидин-2-ил)метиламина и 5,67 г (0,022 моль) калиевой соли N-(4-сульфамоилфенил)ацетамида при 140^oС в течение 8 ч перемешивали в 10 мл 1-метил-2-пирролидона. Затем в глубоком вакууме отгоняли растворитель, остаток распределяли в смеси этилацетата с водой, неорганическую фазу насыщали хлоридом натрия, а оставшийся этилацетат, растворенный в водной фазе, отгоняли в роторном испарителе. Водную фазу подкисляли 1н. HCl, выделившиеся кристаллы отфильтровывали вакуум-фильтрацией и промывали водой. После сушки в виде бежевых кристаллов получали 2,72 г (68%) N-[4-(6-хлор-2-метиламинопиримидин-4-илсульфамоил)фенил] ацетамида; t_пл>240^oС (с разложением).

2,7 г (0,008 моль) N-[4-(6-хлор-2-метиламинопиримидин-4-илсульфамоил)фенил] ацетамида растворяли в 76 мл 1н. NaOH и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, водную фазу насыщали хлоридом натрия, а оставшийся этилацетат отгоняли в роторном испарителе. Затем водную фазу подкисляли 3н. HCl, а выделившийся осадок отфильтровывали вакуум-фильтрацией. После сушки в виде белых кристаллов получали 2,12 г (89%) гидрохлорида 4-амино-N-(6-хлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида (1: 1,9); масс-спектрограмма (ISN): me/e= 312 (C₁₁H₁₁ClN₅O₂S^-).

0,314 г (0,001 моль) 4-амино-N-(6-хлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида и 6,6 мл (0,1 моль) этиламина перемешивали в 15 мл этанола в автоклаве при 130^oС в течение 3 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель, остаток суспендировали в 8 мл этанола и в течение 15 мин обрабатывали в ультразвуковой бане. Осадок отфильтровывали, растворяли в 10 мл 0,1н. NaOH и фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до 6 добавлением 0,1н. HCl. Осадок отфильтровывали вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили. В виде белых кристаллов получали 0,18 г (56%) 4-амино-N-(6-этиламино-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида; t_пл> 252^oС (с разложением).

Пример 6 4-амино-N-(6-изопропиламино-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 0,314 г (0,001 моль) 4-амино-N-(6-хлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида и 8,6 мл (0,1 моль) изопропиламина перемешивали в 15 мл этанола в автоклаве при 130^oС в течение 3 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель, остаток суспендировали в 8 мл этанола и в течение 15 мин обрабатывали в ультразвуковой бане. Осадок отфильтровывали, растворяли в 10 мл 0,1н. NaOH и фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до 6 добавлением 0,1н. HCl. Осадок отфильтровывали вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили. В виде бежевых кристаллов получали 0,12 г (36%) 4-амино-N-(6-изопропиламино-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида; t_пл> 240^oС (с разложением).

Пример 7 4-амино-N-(6-диметиламино-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 0,314 г (0,001 моль) 4-амино-N-(6-хлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида и 18 мл (0,1 моль) диметиламина в этаноле (5,6 М) перемешивали в автоклаве при 130^oС в течение 4 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель, остаток суспендировали в 5 мл этанола и в течение 15 мин обрабатывали в ультразвуковой бане. Осадок отфильтровывали, растворяли в 10 мл 0,1н. NaOH и фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до 6 добавлением 0,1н. HCl. Осадок отфильтровывали вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили. Таким путем получали 0,30 г (78%) 4-амино-N-(6-диметиламино-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в виде бежевых кристаллов; t_пл>300^oC.

Пример 8 4-амино-N-(6-азетидин-1-ил-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 0,314 г (0,001 моль) 4-амино-N-(6-хлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида и 1,0 мл (0,015 моль) триметиленимина перемешивали в 20 мл этанола в автоклаве при 130^oС в течение 4 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель, остаток суспендировали в 5 мл этанола и в течение 15 мин обрабатывали в ультразвуковой бане. Осадок отфильтровывали, растворяли в 10 мл 0,1н. NaOH и фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до 6 добавлением 0,1н. HCl. Осадок отфильтровывали вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили. Таким путем получали 0,24 г (72%) 4-амино-N-(6-азетидин-1-ил-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в виде белых кристаллов; t_пл 295-296^oС.

Пример 9 4-амино-N-(2-метиламино-6-пирролидин-1-илпиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 0,314 г (0,001 моль) 4-амино-N-(6-хлор-2-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамида и 2,5 мл (0,15 моль) пирролидина перемешивали в 20 мл этанола в автоклаве при 130^oС в течение 4 ч. Из реакционной смеси удаляли растворитель, остаток суспендировали в 5 мл этанола и в течение 15 мин обрабатывали в ультразвуковой бане. Осадок отфильтровывали, растворяли в 150 мл 0,1н. NaOH и фильтровали. Значение рН фильтрата доводили до 6 добавлением 0,1н. HCl. Осадок отфильтровывали вакуум-фильтрацией, промывали водой и сушили. Таким путем получали 0,22 г (63%) 4-амино-N-(2-метиламино-6-пирролидин-1-илпиримидин-4-ил)бензолсульфонамида в виде бежевых кристаллов; t_пл>300^oС.

Пример 10 4-амино-N-(2-этиламино-6-метиламинопиримидин-4-ил)бензолсульфонамид 2,0 г (0,011 моль) (4,6-дихлорпиримидин-2-ил)этиламина и 5,67 г (0,022 моль) калиевой соли N-(4-сульфамоилфенил)ацетамида при 140^oС в течение 8 ч перемешивали в 10 мл 1-метил-2-пирролидона. Затем в глубоком вакууме отгоняли растворитель, остаток распределяли в смеси этилацетата с водой, неорганическую фазу насыщали хлоридом натрия, а оставшийся этилацетат, растворенный в водной фазе, отгоняли в роторном испарителе. Водную фазу подкисляли 1н. HCl, выделившиеся кристаллы отфильтровывали вакуум-фильтрацией и промывали водой. После сушки получали 2,88 г (75%) N-[4-(6-хлор-2-этиламинопиримидин-4-илсульфамоил)фенил] ацетамида в виде бежевых кристаллов, который использовали непосредственно на последующей стадии.

2,88 г (0,0075 моль) N-[4-(6-хлор-2-этиламинопиримидин-4-ил-сульфамоил)фенил] ацетамида растворяли в 76 мл 1н. NaOH и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом, водную фазу насыщали хлоридом натрия, а оставшийся этилацетат отгоняли в роторном испарителе. Затем водную фазу по