Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего

Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего

Реферат

 

Изобретение относится к производным эритромицина общих формул (II), (III), (IV) и (V), где R представляет собой замещенный C₁-С₁₀-алкил, С₃-алкенил, С₃-алкинил и др. (см. описание). Предложены способы получения этих производных, фармацевтическая композиция на их основе, обладающая антибактериальной активностью, а также способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего путем введения ему указанной фармацевтической композиции. 12 с. и 19 з.п.ф-лы, 6 табл.

Изобретение является частичным продолжением рассматриваемой заявки США, серийный номер 08/707776 от 4 сентября 1996 г.

Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новым полусинтетическим макролидам, обладающим антибактериальной активностью, фармакологическим композициям, включающим эти соединения, и способам лечения такими препаратами. В частности, изобретение относится к кетолидным производным 6-O-замещенного эритромицина, композициям, включающим эти соединения, и способам лечения бактериальных инфекций.

Уровень техники Эритромицины A-D, представленные формулой I, Эритромицин - R' R'' A - -OH -CH₃ B - -H CH₃ C - -OH -H D - -H -H хорошо известные и эффективные антибиотики, находят широкое применение для лечения и профилактики бактериальных инфекций. Однако, как и в случае других антибактериальных агентов, известны штаммы, устойчивые или малочувствительные к эритромицину. Кроме того, эритромицин А обладает низкой активностью в отношении грамотрицательных бактерий. Следовательно, существует постоянная необходимость в новых производных эритромицина с более высокой антибактериальной активностью, к которым не столь быстро развивается привыкание, обладающих активностью в отношении грамотрицательных бактерий или таких, которые обладали бы неожиданной избирательностью в отношении микроорганизмов-мишеней. Поэтому многими исследователями ведутся работы по синтезу химических производных эритромицина с целью получить аналоги с модифицированными или улучшенными профилями антибиотической активности.

Патент США 5444051 содержит описание производных 6-O-замещенного 3-оксоэритромицина А, в которых заместители выбирают из следующих групп: алкил, -CONH₂, -СОNНС(O)алкил и -СОNНSО₂алкил. Международная заявка WO 97/10251, опубликованная 20 марта 1997 г., содержит описание производных 6-O-метил 3-декладинозоэритромицина.

Европейская патентная заявка 596802, опубликованная 11 мая 1994 г., содержит описание производных бициклического 6-O-метил-3-оксоэритромицина А.

Международная заявка WO 92/09614, опубликованная 11 июня 1992 г., раскрывает производные трициклического 6-O-метилэритромицина А.

Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к новому классу производных 6-O-замещенного эритромицина А, обладающих более высокой устойчивостью в кислой среде по сравнению с эритромицином А и 6-O-метилэритромицином А, а также повышенной активностью в отношении грамотрицательных бактерий и штаммов грамположительных бактерий, резистентных к макролидным антибиотикам.

Одно из воплощений настоящего изобретения относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из или фармацевтически допустимых солей, сложных эфиров или предшественников лекарств на их основе, где Y и Z вместе определяют группу X, причем Х выбирают из группы, состоящей из (1) =O (2) =N-OH (3) =N-O-R¹, где R¹ выбран из группы, включающей (a) незамещенный С₁-С₁₂-алкил, (b) С₁-С₁₂-алкил с заместителем в виде арильной группы, (4) = N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹, где R¹ определен ранее, а R⁵ и R⁶ вместе с атомом, к которому они присоединены образуют С₃-С₁₂-циклоалкил; R^a - гидроксил; R^b - гидроксил, -O-С(O)-имидазолил; R^c - водород или защитная группа для гидроксила; L - карбонил; Т выбирают из группы -О-, -NH-, -N(W-R^d)-, где W может отсутствовать или представлять собой -NH-; и R^d выбирают из группы, включающей (1) водород (2) С₁-С₆-алкильную группу, которая может быть замещена NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ представляют собой С₁-С₆-алкильную группу; R выбирают из группы, включающей (1) замещенный метил, где заместитель представляет собой CN, арильную группу, замещенную арильную группу, гетероарильную группу, замещенную гетероарильную группу, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) замещенный С₂-С₁₀-алкил с по меньшей мере одним заместителем, который выбирают из группы, состоящей из - гидроксила, - оксо, - арила, - гетероарила, - NR¹³R¹⁴, где R¹³ и R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₁₂-алкила, замещенного арильной или гетероарильной группой, или группой СО₂СН₃, - = N-O-R¹⁰, где R¹⁰ - водород, С₁-С₃-алкил или С₁-С₃-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, или арил, - =NNHC(O)R¹⁰, где группа R¹⁰ определена ранее, (4) С₃-алкенил, который может быть замещен арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом, (5) С₃-алкинил; и (6) С₃-алкинил с заместителем, выбранным из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила, а А, В, D и Е являются водородом.

Настоящее изобретение представляет также фармацевтические композиции, обладающие антибактериальной активностью, содержащие терапевтически эффективное количество описанных в данном контексте производных эритромицина в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение также относится к способу лечения бактериальных инфекций путем регулирования бактериальной инфекции в организме хозяина-млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий введение в организм млекопитающего терапевтически эффективной фармацевтической композиции, содержащей описанное здесь производное эритромицина.

Далее в настоящем изобретении предложен способ получения производных 6-O-замещенных макролидов формулы (II), (III), (IV) и (V).

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Одним из воплощений настоящего изобретения являются соединения формулы II, где X, Y, R, R^a и R^c описаны ранее.

Представителем соединений формулы II является вещество формулы (II) при R^a = ОН, R^c = бензоил, R = аллил.

В предпочтительном воплощении изобретения в соединениях формулы II согласно изобретению R^a - гидроксил и R^c - водород.

В более предпочтительным варианте соединения формулы II согласно изобретению имеют формулу VIII где Х - О или NOH, a R определены выше.

Соединения, представляющие такой вариант, включают следующие соединения, но не ограничиваются ими: соединение формулы (VIII), где Х = О, R = аллил; соединение формулы (VIII), где Х = NOH, R = аллил; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = пропил; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СНО; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -CH₂CH=NOH; соединение формулы (VIII), где Х = NOH, R = -CH₂CH=NOH; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -CH₂CN; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -CH₂CH₂NH₂; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂NНСН₂-фенил; соединение формулы (VIII), где X = О, R = -СН₂СH₂NНСН₂СН₂-фенил; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂NНСH(СО₂СН₃)CН₂-фенил; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂NНСН₂-(4-пиридил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂NНСН₂-(4-хинолил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН=CН-фенил; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂СН₂-фенил; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН=СН-(4-хлорфенил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂СН₂ОН; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂С(O)ОН; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂NНСН₃; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂N(СH₃)₂; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂-(1-морфолинил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -CH₂C(O)NH₂; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₃; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂CH(СН₃)CН₃; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂СНО; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -С(O)СН₂СН₂СH₃; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(4-нитрофенил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(4-хлорфенил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(4-метоксифенил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(4-цианофенил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(2-пиридил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(3-пиридил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(4-пиридил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(4-хинолил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂С(O)-фенил; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂С(O)СН₂СН₃; соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН=СН-(4-хинолил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН=СН-(5-хинолил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН=СН-(4-бензимидазолил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(3-иодфенил); соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂-(2-нафтил) и соединение формулы (VIII), где Х = О, R = -СН₂СН=СН-(4-фторфенил).

Предпочтительные соединения формулы (VIII) выбирают из группы: соединение формулы (VIII): Х - О, R - аллил; соединение формулы (VIII): Х - О, R - -СН₂СН=CН-фенил; и соединение формулы (VIII): Х - О, R - -СН₂СН=СН-(3-хинолил).

Одним из воплощений изобретения является способ получения производных эритромицина формулы (II) где Y, Z, R^a, R^c и R определены ранее. Способ заключается в том, что вещество формулы где R^p защитная группа гидроксила, а V - =N-O-R¹ или =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹, обрабатывают основанием в апротонном растворителе и затем алкилирующим агентом с образованием соединения формулы где R^a и R^p определены ранее, V - =N-O-R¹ или =N-O-C(R⁵)(R⁶)-O-R¹, где R¹, R⁵, R⁶ определены ранее, a R - "алкильная группа", введенная с помощью указанного алкилирующего агента, удаляют защитные группировки с 2'- и 4"-гидроксильных групп с образованием соединения формулы где R^a определен ранее, а R - "алкильная группа", введенная с помощью указанного алкилирующего агента, проводят деоксимирование в присутствии кислоты в подходящем растворителе с образованием целевого промежуточного соединения формулы отщепляют остаток кладинозы кислотным гидролизом и проводят защиту 2'-гидроксильной группы путем обработки соответствующим реагентом с образованием 3-гидроксиэритромицина следующей формулы затем окисляют 3-гидроксильную группу, необязательно удаляют защиту с 2'-гидроксильной группы и выделяют целевой продукт.

В предпочтительном воплощении вышеуказанного способа в качестве основания используют соединение из группы, включающей гидроокись калия, гидроокись цезия, гидроокись тетраалкиламмония, гидрид натрия, гидрид калия, изопропоксид калия, трет-бутоксид калия, изобутоксид калия, в качестве алкилирующего агента используют соединение из группы, включающей бромистый аллил, бромистый пропаргил, бромистый бензил, 4-нитробензилбромид, 4-хлорбензилбромид, 4-метоксибензилбромид, -бром-п-толунитрил, циннамилбромид, 1-бром-2-пентан, 2-пиколил хлорид, 3-пиколил хлорид, 4-пиколил хлорид, 4-бромметилхинолин, бромацетонитрил, бромацетамид, 2-бромацетофенон, 1-бром-2-бутанон, аллил O-тозилат, 3-фенилпропил-O-трифторметансульфонат, н-бутил-O-метансульфонат, а обработку алкилирующим агентом проводят при температуре от -15^oС до 50^oС в период времени от 0,5 часа до 10 суток, удаление защитных групп проводят уксусной кислотой в воде и ацетонитриле, в качестве деоксимирующего агента используют неорганические нитриты в присутствии кислоты, такие как нитриты натрия и калия, а в качестве растворителя используют воду, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, триметилсилан или их смесь, в качестве реагента для защиты гидроксильной группы используют триалкилсилилгалоген, ангидриды или ацилгалогениды карбоновых кислот, в качестве окислителя используют N-хлорсукцинимид-диметилсульфид и карбодиимид-диметилсульфоксид, а удаление защиты проводят путем перемешивания в метаноле.

Другим воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы III где R, R^c, L и Т описаны ранее.

Предпочтительные производные эритромицина формулы III выбирают из группы, состоящей из соединения формулы III: R^c = ацетил, L = СО, Т = NH, R = -СН₂СH=СH₂; соединения формулы III: R^c = ацетил, L = СО, Т = NH, R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); соединения формулы III: R^c = бензоил, L = СО, Т = NH, R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); соединения формулы III: R^c = пропаноил, L = СО, Т = NH, R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); соединения формулы III: R^c = этилсукциноил, L = СО, Т = NH, R = -СН₂СН= СН-(3-хинолил).

В более предпочтительном воплощении изобретения соединения формулы III имеют формулу IX где L, Т и R определены выше.

Соединения, представляющие такой вариант, включают следующие соединения, но не ограничиваются ими: соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH₂CH=CH₂; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=CН-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН₂СН₂-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=СН-(4-хлорфенил); соединение формулы (IX), где L= СО, Т = О, а R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН₂СН₃; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH₂CH₂NH₂; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH₂CH=NOH; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH₂CH₂CH₂OH; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH₂F; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН₂-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН₂-(4-пиридил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН₂-(4-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, a R = -CH₂CH(OH)CN; соединение формулы (IX), где L= СО, Т = О, а R = -СН(С(O)ОСН₃)СН₂-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH₂CN; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=СН-(4-метоксифенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=CН-(4-фторфенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=СН-(8-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН₂NНСН₂-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂-(4-пиридил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂-(4-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=СН-(4-пиридил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=СН-(4-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=СН-(5-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH₂CH=CH-(4-бензоксазолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=СН-(4-бензимидазолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=CН₂; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=CН-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН₂СН₃; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂NH₂; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NOH; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂CH₂OH; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН₂-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН₂-(4-пиридил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН₂-(4-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CN; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(4-хлорфенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=CН-(4-фторфенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂CH₂-(4-метоксифенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=CН-(4-метоксифенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-хлор-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-(2-хлорфенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-(4-пиридил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-(4-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(4-пиридил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН₂СН₂-(4-пиридил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-фтор-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН₂СН₂-(4-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-циано-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН₂СН₂-(5-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(4-бензоксазолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=CН-(4-бензимидазолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-метокси-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-(2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = N(CH₃), a R = -CH₂CH=CH₂; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = N(СН₃), а R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = N(СН₂СН₂N(СН₃)₂), а R = -СН₂СН= СН₂; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = N(CH₂CH₂N(CH₃)₂), a R = -СН₂СН= СН-(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = N(СН₂СH=СH₂), а R = -СН₂СН=СН₂; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-пиридил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(4-изохинолинил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(3,4-метилендиоксифенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(8-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(5-индолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-хлор-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(3,4-этилендиоксифенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-нитрофенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(6-нитрохинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(5-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(2-метил-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, R^c =ацетил, а R = -СН₂СН= СН-(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(5-изохинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(7-нитро-6-хиноксалинил); соединение формулы (IX), где L= СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-амино-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(1,8-нафтиридин-3-ил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(6-(ацетиламино)-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-карбазолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(5-бензимидазолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(-3-гидрокси-2-(N-(2-(метоксифенил)амидо)-7-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(6-хиноксалинил); соединение формулы (IX), где L= СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-гидрокси-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-метокси-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(5-нитро-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(8-нитро-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(2-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(4-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(4-карбоксил-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-фтор-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(6-метоксикарбонил-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(6-аминокарбонил-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-циано-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-бром-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂С(O)Н; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН₂NНСН₂фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂NHCH₂CH₂фeнил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂фeнил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН₂NНСH₂(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂NHCH₂-(6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NO(фeнил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NOCH₂(4-NO₂-фенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NOCH₂(4-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NOCH₂(2-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NOCH₂(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NOCH₂-(6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NOCH₂-(1-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NOCH₂(2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂С(O)-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂С(O)-(4-F-фенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=NNHC(O)фeнил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН₂СН₂-(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂-CC-H; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(6-нитро-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-нафтил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(2-нафтил); соединение формулы (IX), где L= СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(6-метокси-2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(6-хлор-2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(2-метил-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂-CC-(5-(N-(2-пиридил)амино)карбонил)фуранил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(1-фенилэтенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН(ОН)-фенил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СH₂СН(ОН)СН₂ОH; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NHNH₂, a R = -CH₂CH=CH₂; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NHNH₂, a R = -CH₂CH=CH-(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NHNH₂, a R = -CH₂CH₂CH₂-(3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -СН₂СН=СН-нафтил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NН₂, а R = -СН₂СН=СН-(3-(2-фуранил)-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NН₂, а R = -СН₂СН=СН-(8-хлор-3-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -СН₂СН=СН-(4-хлор-2-трифторметил-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(9-фторенон-2-ил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(6-бензоил-2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(7-метокси-2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -СН₂СН=СН-(3-фенил-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NН₂, а R = -СН₂СН=СН-(3-(2-пиридил)-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(3-(2-тиофенил)-6-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NН₂, а R = -СН₂СН=СН-(4-метилнафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -CH₂CH=CH-(6--D-галактопиранозил-2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -СН₂СН=СН-(7-хинолил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(4-фторнафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(3-бифенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(5-нитронафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(4-пирролилфенил); соединение формулы (IX), где L= СО, Т = NH₂, a R = -СН₂СН=СН-(6-метокси-2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(3,5-дихлорфенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -СН₂-(3-йодфенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂-(3-(2-фуранил)фенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NН₂, а R = -СН₂СН=СН-(6-гидрокси-2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, а R = -СН₂СН=СН-(6-(2-бромэтокси)-2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NН₂, а R = -СН₂СН=СН-(6-(2-(тетразолил)этокси-2-нафтил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -СН₂СН=CН-нафтил; соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -CH₂CH=CH-(5-(3-изоксазолил)-2-тиофенил); соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил); и соединение формулы (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СH₂СН=СH-(5-(2-пиридил)аминокарбонил-2-фуранил).

Предпочтительные соединения формулы IX выбирают из группы, состоящей из следующих: Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -CH₂CH=CH₂; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=CН-фенил; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = О, а R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH=CH₂; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=CН-фенил; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(СН₃), а R = -СН₂СН=CН₂; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(СН₃), а R = -СН₂СН=СН-(3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(СН₂СН₂(СН₃)₂), а R =-СН₂СН=СН₂; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(СН₂СН₂N(СН₃)₂), а R =-СН₂СН=СН-(3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-пиридил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(2-нафтил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(4-изохинолинил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(3,4-метилендиоксифенил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(8-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(6-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(6-нитрохинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(5-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-амино-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(1,8-нафтиридин-3-ил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(6-(ацетиламино)-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(6-хиноксалинил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-гидрокси-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-метокси-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(5-нитро-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L= СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(8-нитро-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(2-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(4-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂СН=СН-(4-карбоксил-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-фтор-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-метоксикарбонил-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-аминокарбонил-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L= СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(6-циано-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂СН=СН-(3-бром-6-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂CH₂CH₂-(3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-(2-(3-хинолил)циклопропил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-Н; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L= СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(6-нитро-3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-фенил; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-нафтил; Соединение по формуле (IX), где L= СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(2-нафтил); Соединение по формуле (IX), где L= CO, T= NH, a R= -СН₂-СС-(6-метокси-2-нафтил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -СН₂-СС-(6-хлор-2-нафтил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, a R = -CH₂-CC-(6-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(NH₂), a R = -СH₂СH=СH₂; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(NH₂), a R = -CH₂CH=CH-(3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = N(NH₂), a R = -CH₂CH₂CH₂-(3-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -СН₂СН=CН-нафтил; Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -СН₂СН=СН-(3-(2-пиридил)-6-хинолил); Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH₂, a R = -СН₂СН=СН-(7-хинолил); и Соединение по формуле (IX), где L = СО, Т = NH, а R = -СН₂-СН=СН-(5-(3-изоксазолил)-2-тиофенил).

Другим воплощением изобретения является способ получения производного эритромицина формулы имеющих заместители R и R^p, причем R выбирают из группы, включающей (1) замещенный метил, где заместитель представляет собой CN, арильную группу, замещенную арильную группу, гетероарильную группу, замещенную гетероарильную группу, (2) С₂-С₁₀-алкил, (3) замещенный С₂-С₁₀-алкил с по меньшей мере одним заместителем, который выбирают из группы, состоящей из - гидроксила, - оксо, - арила, - гетероарила, - NR¹³R¹⁴, где R¹³ и R¹⁴ выбирают из группы, состоящей из водорода и С₁-С₁₂-алкила, замещенного арильной или гетероарильной группой, или группой СО₂СН₃, - = N-O-R¹⁰, где R¹⁰ - водород, С₁-С₃-алкил или С₁-С₃-алкил с заместителем в виде арильной или гетероарильной группы, или арил, - =NNHC(O)R¹⁰, где группа R¹⁰ определена ранее, (4) С₃-алкенил, который может быть замещен арилом, замещенным арилом, гетероарилом или замещенным гетероарилом, (5) С₃-алкинил; и (6) С₃-алкинил с заместителем, выбранным из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила, R^e является Н или W-R^d, причем W отсутствует или представляет собой -NH-, a R^d выбирают из группы, включающей водород, С₁-С₆-алкильную группу, которая может быть замещена NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ представляют собой С₁-С₆-алкил. Способ заключается в том, что соединение формулы где R определен ранее, R^p - гидроксилзащитная группа, a Z' - остаток кладинозы с защищенной 4"-гидроксигруппой, обрабатывают гексаметилдисилазидом натрия и карбонилдиимидазолом с образованием соединения формулы которое обрабатывают реагентом, выбранным из группы: аммиак, R^e-NH₂, гидразин, замещенный гидразин, с образованием соединения формулы где R^e = Н или W-R^d, причем W отсутствует или представлен -NH-, a R^d определен ранее, последнее полученное соединение необязательно подвергают одному из следующих взаимодействий: если R^e = Н, то соединение обрабатывают алкилирующим агентом формулы R^d-галоген, где R^d определен ранее, с образованием соединения формулы последнего полученного соединения, где R^e = W-R^d причем W отсутствует, a R^d определен ранее, если R^e = W-R^d а W = -NH-, R^d = Н, то соединение обрабатывают алкилирующим агентом формулы R^d-галоген, где R^d определен ранее, с образованием соединения формулы последнего полученного соединения, где R^e = W-R^d W = -NH-, a R^d указан выше, остаток кладинозы отщепляют кислотным гидролизом с образованием соединения формулы проводят окисление 3-гидроксильной группы, необязательно удаляют защитную группу и выделяют целевое соединение.

В предпочтительном воплощении описанного выше способа R является замещенной аллильной или пропаргильной группами, заместители в которых выбирают из следующих: 2-хлорфенил, 2-флуоренил-(2-фторенил), 2-метил-6-хинолил, 2-нафтил, 2-фенилэтенил, 2-хинолил, 3-(2-фуранил)-6-хинолил, 3-(2-пиридил)-6-хинолил, 3-хинолил, 3-(2-тиофенил)-6-хинолил, 3-бифенил, 3-бром-6-хинолил, 3-карбазолил, 3-хлор-6-хинолил, 3-циано-6-хинолил, 3-фтор-6-хинолил, 3-гидрокси-2-(N-(2-метоксифенил)амидо)-7-нафтил, 3-иодфенил, 3-метокси-6-хинолил, 3-нитрофенил, 3-фенил-6-хинолил, 3-хинолил, 4-бензоксазолил, 4-карбокси-3-хинолил, 4-хлор-2-трифторметил-6-хинолил, 4-хлорфенил, 4-фторнафтил, 4-фторфенил, 4-изохинолинил, 4-метоксифенил, 4-метилнафтил, 4-пиридил, 4-пирролилфенил, 4-хинолил, 5-(2-пиридил)аминокарбонил-2-фуранил, 5-(3-изоксазолил)-2-тиофенил, 5-бензимидазолил, 5-индолил, 5-изохинолил, 5-нитро-3-хинолил, 5-нитронафтил, 5-(N-(2-пиpидил)aминo)кapбoнил)фypaнил, 5-хинолил, 6-(ацетиламино)-3-хинолил, 6-(2-(тетразолил)этокси-2-нафтил, 6-(2-бромэтокси)-2-нафтил, 6-амино-3-хинолил, 6-аминокарбонил-3-хинолил, 6--D-галактопиранозил-2-нафтил, 6-бензоил-2-нафтил, 6-циано-3-хинолил, 6-фтор-3-хинолил, 6-гидрокси-2-нафтил, 6-гидрокси-3-хинолил, 6-метокси-2-нафтил, 6-метокси-3-хинолил, 6-метоксикарбонил-3-хинолил, 6-нитрохинолил, 6-хинолил, 6-хиноксалинил, 7-метокси-2-нафтил, 7-нитро-6-хиноксалинил, 7-хинолил, 8-хлор-3-хинолил, 8-нитро-3-хинолил, 8-хинолил, 9-оксофлуорен-2-ил, 1,3-диметил-2,4-диоксо-5-пиримидинил, 1,8-нафтиридин-3-ил, 3,4-метилендиоксифенил, 3,5-дихлорфенил, нафтил и фенил, в качестве реагента для обработки используют аммиак и R^e-NH₂, необязательные взаимодействия не проводят, в качестве окислителя используют N-хлорсукцинимид-диметилсульфид и карбодиимид-диметилсульфоксид, а необязательное удаление защитных группировок проводят при перемешивании в метаноле.

В более предпочтительном воплощении описанного выше способа R является замещенными аллильными или пропаргильными группами, заместители в которых выбирают из следующей группы: 2-метил-6-хинолил, 2-хинолил, 3-(2-фуранил)-6-хинолил, 3-(2-пиридил)-6-хинолил, 3-хинолил, 3-(2-тиофенил)-6-хинолил, 3-бром-6-хинолил, 3-хлор-6-хинолил, 3-циано-6-хинолил, 3-фтор-6-хинолил, 3-метокси-6-хинолил, 3-фенил-6-хинолил, 4-карбокси-3-хинолил, 4-хлор-2-трифторметил-6-хинолил, 4-изохинолинил, 4-хинолил, 5-изохинолил, 5-нитро-3-хинолил, 5-хинолил, 6-(ацетиламино)-3-хинолил, 6-амино-3-хинолил, 6-аминокарбонил-3-хинолил, 6-циано-3-хинолил, 6-фтор-3-хинол