Способ получения производных 2-фенил-3-нафтилпропионовой кислоты

Способ получения производных 2-фенил-3-нафтилпропионовой кислоты

Реферат

 

Изобретение относится к способу получения соединения формулы III или его соли (где R¹ представляет третбутоксикарбонил, бензил; R³ представляет C₁-С₆ алкил взаимодействием соединения формулы I (где R¹ имеет значение, определенное выше и R² представляет метансульфонильную группу или п-толуолсульфонильную группу) с соединением формулы II в присутствии основания. А также использованию соединения формулы III в получении соединения формулы V где R¹ означает третбутоксикарбонил, бензил; R³ означает C₁-С₆ алкил, за счет взаимодействия соединения формулы III с соединением формулы IV (где X -галоген, п-толуолсульфонилокси) в присутствии основания. 4 с. и 25 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к способу получения промежуточных соединений ароматических производных амидинов, которые обладают противосвертывающим действием, основанным на превосходном ингибировании активированного коагуляционного фактора Х (далее сокращенно как Fxa), и описаны в выложенной заявке (kokai) 5-208946 на патент Японии.

Предпосылки создания изобретения В качестве промежуточных соединений ароматических производных амидинов, описанных в выложенной заявке (kokai) 5-208946 на патент Японии, известны соединения следующих формул (V), (Va) и (Vb) и их соли: (где R¹ представляет защитную группу для атома азота и R³ представляет атом водорода, аралкильную группу или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов); (где R¹ и R³ имеют такие же значения, как описанные выше); и (где R¹ и R³ имеют такие же значения, как описанные выше).

В упомянутой публикации описаны также способы получения указанных выше соединений.

Типичный способ получения указанных промежуточных соединений включает следующие стадии: бромирование 7-метил-2-нафталинкарбонитрила с образованием 7-бромметил-2-нафталинкарбонитрила (первая стадия); дальнейшее превращение 7-бромметил-2-нафталинкарбонитрила в фосфониевую соль и [(7-циано)-2-нафтил)метил]трифенилфосфонийбромид (вторая стадия); синтез этил 2-[4-[[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидинил] окси] фенил] -2-оксоацетата с применением реакции Мицунобу (Mitsunobu) между этил-2-(4-гидроксифенил)-2-оксоацетатом и (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидином (третья стадия); введение полученных этил 2-[4-[[3S)-1-(третбутоксикарбонил)-3-гидроксипирролидинил] окси] фенил]-2-оксоацетата и [(7-циано)-2-нафтил)метил] трифенилфосфонийбромида в реакцию Виттига (четвертая стадия); дальнейшее проведение каталитического гидрирования с образованием соединений, представленных формулой (V) или (Va) (пятая стадия); и растворение соединений, представленных формулой (Va), в этаноле при нагревании, добавление к полученному раствору небольшого количества гидрида натрия и кристаллизация при перемешивании смеси при комнатной температуре с получением соединений, представленных формулой (Vb) (шестая стадия).

Однако вышеописанный известный способ имеет следующие недостатки: 1) бромирование на первой стадии проводят в тетрахлорметане, который предположительно является канцерогеном; 2) продукт первой стадии, т.е. 7-бромметил-2-нафталинкарбонитрил, вызывает раздражение кожи при выделении в виде кристаллов; 3) используются сравнительно дорогие реагенты диэтил азодикарбоксилат и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен; 4) побочные продукты, образующиеся на третьей и четвертой стадиях, ведут себя как каталитические яды при каталитическом гидрировании на пятой стадии и, чтобы удалить побочные продукты, требуется очистка путем колоночной хроматографии на силикагеле; 5) моногидрат оксида палладия - сульфат бария, который является катализатором каталитического гидрирования, должен быть приготовлен непосредственно при использовании; и 6) выход шестой стадии низок, к тому же используется гидрид натрия, что вызывает проблему, связанную с безопасностью.

Короче, известный способ неудовлетворителен как промышленный способ.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание промышленно применимого способа получения соединений, представленных формулами (V), (Va) и (Vb), и их солей путем применения безопасного недорогого и легко доступного исходного материала(ов) и вспомогательного материала(ов) и без стадии хроматографической очистки на силикагеле, а также создание промышленного способа получения промежуточных соединений производных ароматических амидинов, описанных в выложенной заявке (kokai) 5-208946 на патент Японии.

Раскрытие сущности изобретения Учитывая вышесказанное, были проведены серьезные исследования и было найдено что галогенирование на первой стадии может быть эффективно осуществлено в алкилнитрильном растворителе, что позволяет проводить реакцию на следующей стадии без выделения продукта; что применение производного пирролидинилоксифенилуксусной кислоты, полученного конденсацией 4-гидроксифенилуксусных кислот и сульфонилоксипирролидинов, в качестве исходного материала дает соединение, представленное формулой (V) или (Va), без необходимости реакции образования фосфониевой соли и каталитического гидрирования, а также без необходимости получения дорогого реагента или реагента, которое требуется в момент использования; и что добавление основания к диастереомерной смеси соединений, представленных формулой (Va), облегчает образование соединений, представленных формулой (Vb). На основании этих открытий и было создано настоящее изобретение.

Настоящее изобретение в общем представляют схемы реакций I и II (см. в конце описания).

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предположен способ получения соединения, представленного формулой (III) или (IIIa), или его соли реакцией соединения, представленного формулой (I) или (Iа), и соединения, представленного формулой (II), в присутствии основания.

В соответствии с настоящим изобретением предложен также способ получения соединения, представленного формулой (V) (или (Va)), или его солей реакцией соединения, представленного формулой (III) (или (IIIa)), или его солью и соединения, представленного формулой (IV), в присутствии основания.

В соответствии с настоящим изобретением также предложен способ получения соединения, представленного формулой (Vb), реакцией соединения, представленного формулой (Va), и основанием.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением предложен способ получения соединения, представленного формулой (IVa): (где X² представляет атом галогена), галогенированием соединения, представленного формулой (VII) в алкилнитрильном растворителе.

Из соединений, показанных на вышеописанных схемах, некоторые являются новыми соединениями, которые впервые получены в настоящем изобретении. Поэтому настоящее изобретение касается также таких новых соединений, полезных в качестве промежуточных соединений в синтезе.

Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предложены соединения, представленные формулой (III): (где R¹ и R³ имеют такие же значения, как описанные выше), и их соли.

В соответствии с настоящим изобретением предложены также соединения, представленные формулой (IIIa): (где R¹ и R³ имеют такие же значения, как описанные выше), и их соли.

Еще в соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения, представленные формулой (Vc): (где R^1c представляет трет-бутоксикарбонильную группу и R^3c представляет атом водорода, аралкильную группу или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов (отличную от этильной группы)), и их соли.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением предложены соединения, представленные формулой (Vd): (где R^1d представляет бензильную группу и R^3d представляет атом водорода, аралкильную группу или алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов), и их соли.

Предпочтительный способ осуществления изобретения Далее настоящее изобретение описано более подробно. В первую очередь описаны заместители соединений по настоящему изобретению.

R¹ представляет защитную группу для атома азота. В качестве защитной группы могут быть использованы обычно применяемые защитные группы. Примеры включают трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу, п-нитробензилоксикарбонильную группу, бензильную группу, формильную группу, ацетильную группу и трифенилметильную группу. В настоящем изобретении предпочтительной является трет-бутоксикарбонильная группа или бензильная группа.

R² представляет метансульфонильную группу или п-толуолсульфонильную группу.

Алкильная группа, имеющая 1-6 углеродных атомов, представленная символом R³, может быть неразветвленной, разветвленной или циклической и ее примеры включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу и циклогексильную группу. Аралкильная группа представляет собой группу, образованную алкильной группой, имеющей 1-6 углеродных атомов, и арильной группой, и ее примеры включают бензильную группу и нафтилметильную группу. Группа ³ в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой алкильную группу, имеющую 1-6 углеродных атомов, а более предпочтительно метильную группу или этильную группу.

X¹ представляет уходящую группу. В качестве уходящей группы может быть использована любая такая группа, которую обычно применяют, и ее примеры включают атом галогена, метансульфонилоксигруппу и п-толуолсульфонилоксигруппу. При использовании в настоящем изобретении примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Из них предпочтительным является атом брома.

X² представляет атом галогена. Примеры атома галогена включают атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода. Из них предпочтительным является атом брома.

Соединения, представленные формулой (I) или формулой (Iа), соединения, представленные формулой (II), и соединения, представленные формулой (VII), используемые в настоящем изобретении, являются легко доступными известными соединениями или соединениями, которые можно легко получить описанными в литературе способами.

Соединения, представленные формулой (I), являются известными соединениями, и оптически активный (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксипирролидин (смотри выложенную заявку (kokai) 2-28180 на патент Японии) и оптически активный (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-п-толуолсульфонилоксипирролидин (смотри WO 9200295), представленные формулой (Iа), также являются известными соединениями.

Из соединений, представленных формулой (II), известными являются метил п-гидроксифенилацетат и этил п-гидроксифенилацетат. Другие сложные алкиловые эфиры п-гидроксифенилуксусной кислоты могут быть легко получены конденсацией соответствующего спирта и легко доступной п-гидроксифенилуксусной кислоты.

7-Галогенметил-2-нафтилинкарбонитрил как пример соединения формулы (IV) также является известным соединением (выложенные заявки (kokai) 5-20008946 и 7-17937 на патент Японии).

Далее способ получения по настоящему изобретению описан более подробно.

(Стадия А) Способ получения соединения, представленного формулой (III) или формулой (IIIa), или его солей.

Для получения соединения, представленного формулой (III) или формулой (IIIa), или его солей соединение, представленное формулой (I) или формулой (Iа), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (II), в присутствии основания и, необязательно, катализатора.

Нет особого ограничения в отношении используемого на этой стадии растворителя, пока он не оказывает вредного влияния на реакцию. Примеры растворителя включают органические растворители, такие, как апротонные полярные растворители, простые эфиры, ароматические углеводороды и спирты, смеси органических растворителей и смеси органических растворителей и воды.

Примеры апротонных полярных растворителей включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил. Примеры простых эфиров включают тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир триэтиленгликоля. Примеры ароматических углеводородов включают бензол, толуол и ксилол. Примеры спиртов включают метанол и этанол. Из указанных растворителей предпочтительно используют апротонные полярные растворители или ароматические углеводороды, а более предпочтительно -N,N-диметилформамид или толуол.

Нет особого ограничения в отношении основания, пока оно не оказывает вредного влияния на реакцию, причем можно использовать слабое или сильное основание. Примеры сильного основания включают гидрид щелочного металла, такой, как гидрид натрия или гидрид лития; гидрид щелочноземельного металла, такой, как гидрид кальция; алкоксид щелочного металла, такой, как метоксид натрия, метоксид лития, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия; гидроксид щелочного металла, такой, как гидроксид натрия или гидроксид калия; и карбонат щелочного металла, такой, как карбонат натрия или карбонат калия. Сильные основания являются предпочтительными. В частности, предпочтительным является гидрид щелочного металла, а более предпочтительным гидрид натрия.

Примеры катализатора, который используют в настоящем изобретении, включают катализаторы межфазного переноса и молекулярные сита. Примеры катализаторов межфазного переноса включают олеофильные соли четвертичного аммония, такие, как тетра(н-бутил)аммонийбромид, тетра(н-бутил)аммонийхлорид, тетраэтиламмонийбромид, тетра(н-бутил)аммонийсероводород, триэтилбензиламмонийбромид или триэтилбензиламмонийхлорид, и краун-эфиры, такие, как 18-краун-6,15-краун-5. Катализаторы межфазного переноса являются предпочтительными. В частности, являются предпочтительными олеофильные соли четвертичного аммония, а более предпочтительным является тетра(н-бутил)аммонийбромид. Введение катализаторов увеличивает выход соединений, представленных формулой (III) или формулой (IIIa) или их солей.

Нет особого ограничения в отношении температуры реакции, пока она не превышает температуру кипения растворителя. Реакцию обычно осуществляют в температурном интервале от 0^oС до примерно температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при 60^oС-110^oС. Время реакции изменяется в соответствии с температурой реакции и обычно реакцию проводят в течение от 15 минут до одного дня, предпочтительно 4 часов или менее.

(Стадия В) Способ получения соединения, представленного формулой (IV).

Соединение, представленное формулой (IV), может быть получено известным способом и предпочтительно его получают галогенированием соединения, представленного формулой (VII), в алкилнитрильном растворителе. В процессе галогенирования может быть введен инициатор радикалов.

Нет особого ограничения в отношении алкилнитрильного растворителя, пока он не оказывает вредного влияния на реакцию, и можно использовать неразветвленные или разветвленные C₂-C₇ алкилнитрилы. Примеры неразветвленных или разветвленных С₂-С₇ алкилнитрилов включают ацетонитрил, пропионитрил, н-бутиронитрил, изобутиронитрил, валеронитрил, гексаннитрил и гептаннитрил. Из них предпочтительными являются неразветвленные или разветвленные алкилнитрилы, имеющие 2-4 углеродных атома, такие, как ацетонитрил, пропионитрил, н-бутиронитрил или изобутиронитрил, а более предпочтительным является ацетонитрил.

Нет особого ограничения в отношении инициатора радикалов, пока он не оказывает вредного влияния на реакцию, и его примеры включают пероксиды, такие, как дибензоилпероксид, или азосоединения, такие, как азабисизобутиронитрил. Вместо введения инициатора радикалов, могут быть осуществлены такие операции, как облучение светом или нагревание. Из разнообразных инициаторов радикалов предпочтительными являются азосоединения, причем особенно предпочтительным является 2,2'-азобисизобутиронитрил.

Галогенирование может быть осуществлено введением галогенирующего агента. Нет особого ограничения в отношении галогенирующего агента, пока он не оказывает вредного влияния на реакцию. Его примеры включают сульфурилгалогениды и N-галогеноимиды. Из них предпочтительными являются N-галогеноимиды, причем более предпочтительным является N-бромсукцинимид.

Нет особого ограничения в отношении температуры реакции, пока она не превышает температуру кипения растворителя. Реакцию обычно осуществляют при 40^oС-120^oС, предпочтительно при примерно 80^oС. Время реакции зависит от температуры реакции и обычно реакцию проводят в течение от одного часа до одного дня, предпочтительно 1-4 часа.

(Стадия С) Способ получения соединения, представленного формулой (V) или формулой (Va), или его солей.

Для получения соединения, представленного формулой (V) или формулой (Va), или его соли соединение, представленное формулой (III) или формулой (IIIa), подвергают взаимодействию с соединением, представленным формулой (IV), в присутствии основания.

Нет особого ограничения в отношении используемого на этой стадии растворителя, пока он не оказывает вредного влияния на реакцию. Примеры растворителя включают органические растворители, такие, как апротонные полярные растворители, простые эфиры, сложные эфиры, ароматические углеводороды и спирты, смеси органических растворителей и смеси органических растворителей и воды.

Примеры апротонных полярных растворителей включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил. Примеры простых эфиров включают тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир триэтиленгликоля. Примеры сложных эфиров включают метилацетат, этилацетат, метилпропионат и этилпропионат. Примеры ароматических углеводородов включают бензол, толуол и ксилол. Примеры спиртов включают метанол и этанол. Предпочтительно используют смеси органических растворителей. Из них предпочтительными являются смеси апротонного полярного растворителя и ароматического углеводорода, причем более предпочтительной является смесь, содержащая N, N-диметилформамид и толуол.

Нет особого ограничения в отношении основания, пока оно не оказывает вредного влияния на реакцию, причем можно использовать слабое или сильное основание. Примеры сильного основания включают гидрид щелочного металла, такой, как гидрид натрия или гидрид лития; гидрид щелочноземельного металла, такой, как гидрид кальция; алкоксид щелочного металла, такой, как метоксид натрия, метоксид лития, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия; гидроксид щелочного металла, такой, как гидроксид натрия или гидроксид калия; и карбонат щелочного металла, такой, как карбонат натрия или карбонат калия. Сильные основания являются предпочтительными. В частности, предпочтительным является гидрид щелочного металла, а более предпочтительным гидрид натрия.

Нет особого ограничения в отношении температуры реакции, пока она не превышает температуру кипения растворителя, однако реакцию предпочтительно проводят при сравнительно низкой температуре, чтобы подавить побочную реакцию. Реакцию обычно осуществляют в температурном интервале от -10^oС до комнатной температуры, предпочтительно при 60^o-110^oС. Время реакции изменяется в соответствии с температурой реакции и обычно реакцию проводят в течение от одного часа до одного дня, предпочтительно 3-12 часов.

Полученные описанным образом производные 2-фенил-3-нафтил-пропионовой кислоты, которые являются соединениями, представленными формулой (V) или (Va) являются важными промежуточными соединениями производных ароматических амидинов, описанными в выложенной заявке (kokai) 5-208946 на патент Японии.

Стадии А и С, стадии В и С или стадии А, В и С могут быть проведены непрерывно. Коротко говоря, соединение, представленное формулой (III) или формулой (IIIa), или его соль, которое(ую) получают на стадии А, и соединение, представленное формулой (IV), или его соль, которое(ую) получают на стадии В, можно использовать на последующей стадии С без выделения соединений на соответствующих стадиях.

Далее описан пример осуществления последовательных стадий. Сначала, на стадии А, получают соединение, представленное формулой (III) или формулой (IIIa), или его соль, реакцией в ароматическом углеводородном растворителе в присутствии сильного основания при использовании катализатора межфазного переноса. Затем, на стадии В, соединение, представленное формулой (IV), полученное реакцией в алкилнитриле, экстрагируют ароматическим углеводородом. Далее соединение, представленное формулой (III) или формулой (IIIa), или его соль и соединение, представленное формулой (IV), взаимодействуют друг с другом, без выделения этих соединений, в смеси растворителей, содержащей ароматический углеводородный растворитель и апротонный полярный растворитель, в присутствии сильного основания и в результате получают соединение, представленное формулой (V) или формулой (Va), или его соль.

Последовательные стадии, не требующие такой операции, как выделение, являются предпочтительными в промышленном способе. В частности, поскольку выделенные кристаллы 7-бромметил-2-нафталинкарбонитрила вызывают раздражение кожи, стадию В и стадию С предпочтительно выполняют последовательно.

(Стадия D) Способ получения оптически активного соединения, представленного формулой (Vb).

Для получения соединения, представленного формулой (Vb), из соединения, представленного формулой (Va), соединение, представленное формулой (Va), может быть подвергнуто взаимодействию с основанием.

Коротко, соединение, представленное формулой (Va), которое является смесью R-диастереомера и S-диастереомера, подвергают взаимодействию с основанием и в результате получают соединение, представленное формулой (Vb), которое является S-диастереомером.

В частности, R-диастереомер растворяют в растворителе, подходящем для инициирования кристаллизации S-диастереомера, и в растворенном состоянии подвергают взаимодействию с основанием для осуществления превращения R-диастереомера в S-диастереомер. Затем целевой S-диастереомер кристаллизуют, используя разницу в растворимости между R-диастереомером и S-диастереомером.

В этом случае нет особого ограничения в отношении растворителя, пока он не оказывал вредного влияния на реакцию, и может быть использован растворитель, позволяющий проводить кристаллизацию соединений, представленных формулой (Vb). В частности, можно использовать протонные растворители, включающие воду и спирты. Эти растворители можно использовать в отдельности или в сочетании. Протонные растворители можно смешивать с апротонными полярными растворителями, простыми эфирами, углеводородами или их смесями.

Примеры спиртов включают метанол и этанол. Примеры апротонных полярных растворителей включают N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и ацетонитрил. Примеры простых эфиров включают изопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля и диметиловый эфир триэтиленгликоля. Примеры углеводородов включают бензол, толуол, ксилол, н-гексан и н-пентан.

Нет особого ограничения в отношении основания, пока оно не оказывает вредного влияния на реакцию. Примеры сильного основания включают алкоксиды щелочных металлов, такие, как метоксид натрия, метоксид лития, этоксид натрия, этоксид лития, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия; амиды щелочных металлов, такие, как амиды натрия; гидроксиды щелочных металллов, такие, как гидроксид натрия или гидроксид калия; и карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия. Предпочтительно используют сильные основания. Из них предпочтительными являются алкоксиды щелочных металлов, причем более предпочтительным является этоксид натрия.

Количество основания не ограничено, пока оно не оказывает вредного влияния на реакцию, и оно предпочтительно составляет 10-30% мол.-эквивалент от соединения, представленного формулой (Va).

Нет особого ограничения в отношении температуры реакции, пока она не превышает температуру кипения растворителя. Реакцию обычно осуществляют в температурном интервале от -10^oС до комнатной температуры, предпочтительно в интервале от 10^oС до комнатной температуры. Время реакции изменяется в соответствии с температурой реакции и обычно реакцию проводят в течение от 30 минут до нескольких дней, предпочтительно 20 часов или менее.

Полученные описанным образом оптически активные производные 2-фенил-3-нафталинпропионовой кислоты, которые являются соединениями, представленными формулой (Vb), являются важными промежуточными соединениями производных ароматических амидинов, описанных в указанном ссылочном материале.

Производные ароматических амидинов или их соли могут быть получены из соединений, представленных формулой (V), (Va) или (Vb), способом, описанным в выложенной заявке (kokai) 5-208946 на патент Японии.

ПРИМЕРЫ Далее настоящее изобретение подробно описано в примерах, которые не следует считать как ограничивающие изобретение.

Пример 1. Способ получения (3R)-1-бензил-3-метансульфонилоксипирролидина (3R)-1-Бензил-3-пирролидинол (10,0 г, 56 ммоль) и триэтиламин (6,6 г, 65 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл) и полученный раствор охлаждали до 5^oС. В этот раствор добавляли метансульфонилхлорид (7,1 г, 62 ммоль) по каплям в течение 10 минут при 5^oС. После перемешивания смеси в течение 30 минут добавляли к ней толуол (100 мл), после чего полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и затем два раза водой (100 мл). После концентрирования полученного органического слоя при пониженном давлении остаток подвергали колоночной хроматографии с получением 9,8 г указанного в заголовке соединения (выход: 68%).

Спектр ядерного магнитного резонанса (СDСl₃) : 2,19 (1Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,49 (1Н, м), 2,76-2,89 (3Н, м), 2,99 (3Н, с), 3,64 (2Н, дд, J=12,9, 12,9 Гц), 5,20 (1Н, м), 7,25-7,35 (5Н, м) Элементный анализ C₁₂H₁₇NSO₃: Вычислено: С, 56,45; Н, 6,71; N, 5,49.

Найдено: С, 55,70; Н, 6,33; N, 5,48.

FAB MC (m/z): 256(M⁺+1).

Спектр поглощения в инфракрасной области vmax (KBr) см^-1: 3028, 2944, 2804, 1496, 1454, 1356, 1170, 1146, 966.

Угол вращения []²²_D=+14,0^o(c=l,0, МеОН).

Пример 2. Способ получения этилового эфира 2-[4-[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинил]окси]фенилуксусной кислоты Этиловый эфир п-гидроксифенилуксусной кислоты (39,6 г, 0,22 моль) растворяли в диметилформамиде (500 мл). К смеси при комнатной температуре прибавляли раствор 60%-ного гидрида натрия (8,8 г, 0,22 моль). Через сорок минут прибавляли (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксипирролидин (53,1 г, 0,2 моль) и смесь нагревали в течение 15 минут при внутренней температуре 110^oС. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали выпариванием растворителя при пониженном давлении. Для растворения остатка к нему добавляли этиловый эфир уксусной кислоты (500 мл). Полученный раствор промывали 4 раза 10%-ным водным раствором гидроксида калия (100 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением 39,8 г указанного в заголовке соединения (выход: 57%).

Температура плавления: 39-40^oС.

Спектр ядерного магнитного резонанса (СDСl₃) : 1,25 (3Н, т, J=6,9 Гц), 1,47 (9Н, с), 2,08-2,17 (2Н, м), 3,46-3,63 (4Н, м), 3,54 (2Н, с), 4,14 (2Н, kв, J=6,9 Гц), 4,86 (1Н, м), 6,83 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,24 (2Н, д, J=8,3 Гц).

Элементный анализ C₁₉H₂₆NO₅: Вычислено: С, 65,31; Н, 7,79; N, 4,01.

Найдено: С, 65,20; Н, 7,59; N, 3,76.

MC(m/z): 349 (М⁺).

Спектр поглощения в инфракрасной области vmax(КВr)см^-1: 2984, 1736, 1694, 1514, 1482, 1410, 1370, 1168, 1116.

Угол вращения []²²_D=+22,2^o (c=1,0, СНСl₃).

Пример 3. Способ получения этилового эфира 2-[4-[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинил]окси]фенилуксусной кислоты Этиловый эфир п-гидроксифенилуксусной кислоты (39,6 г, 0,22 моль) растворяли в диметилформамиде (500 мл) и к смеси прибавляли при комнатной температуре раствор 60%-ного гидрида натрия (8,8 г, 0,22 моль). Через сорок минут прибавляли (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксипирролидин (53,1 г, 0,2 моль) и смесь нагревали в течение 15 минут при внутренней температуре 110^oС. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали выпариванием растворителя при пониженном давлении. Для растворения остатка к нему добавляли этиловый эфир уксусной кислоты (500 мл) и полученный раствор промывали 4 раза 10%-ным водным раствором гидроксида калия (100 мл). Анализ путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием продукта, полученного в примере 2, в качестве стандартной пробы показал, что получили 43,7 г указанного в заголовке соединения, имеющего чистоту 70% (выход: 62%).

Пример 4. Способ получения этилового эфира 2-[4-[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинил]окси]фенилуксусной кислоты Повторяли процедуры примера 3 в диметилсульфоксиде (25 мл), за исключением того, что использовали этиловый эфир п-гидроксифенилуксусной кислоты (1,8 г, 10 ммоль), (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксипирролидин (2,5 г, 10 ммоль) и 60%-ный гидрид натрия (440 мг, 10 ммоль). Анализ путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием продукта, полученного в примере 2, в качестве стандартной пробы показал, что получили 1,8 г указанного в заголовке соединения (выход: 52%).

Пример 5. Способ получения этилового эфира 2-[4-[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинил]окси]фенилуксусной кислоты Повторяли процедуры примера 3 в диметилформамиде (25 мл), за исключением того, что использовали этиловый эфир п-гидроксифенилуксусной кислоты (1,8 г, 10 ммоль), (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксипирролидин (2,5 г, 10 ммоль) и этоксид натрия (0,7 г, 10 ммоль). Анализ путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием продукта, полученного в примере 2, в качестве стандартной пробы показал, что получили 1,7 г указанного в заголовке соединения (выход: 50%).

Пример 6. Способ получения этилового эфира 2-[4-[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинил]окси]фенилуксусной кислоты Повторяли процедуры примера 3 в диметилформамиде (25 мл), за исключением того, что использовали этиловый эфир п-гидроксифенилуксусной кислоты (2,0 г, 11 ммоль), (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксипирролидин (2,5 г, 10 ммоль) и трет-бутоксид калия (1,2 г, 11 ммоль). Анализ путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием продукта, полученного в примере 2, в качестве стандартной пробы показал, что получили 2,0 г указанного в заголовках соединения (выход: 58%).

Пример 7. Способ получения этилового эфира 2-[4-[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинил]окси]фенилуксусной кислоты Повторяли процедуры примера 3 в диметилформамиде (68 мл), за исключением того, что использовали этиловый эфир п-гидроксифенилуксусной кислоты (4,0 г, 22 ммоль), (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-п-толуолсульфонилоксипирролидин (6,8 г, 20 ммоль) и 60%-ный гидрид натрия (880 мг, 22 ммоль). Анализ путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием продукта, полученного в примере 2, в качестве стандартной пробы показал, что получили 4,4 г указанного в заголовке соединения (выход: 64%).

Пример 8. Способ получения этилового эфира 2-[4-[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинил]окси]фенилуксусной кислоты Этиловый эфир п-гидроксифенилуксусной кислоты (1,8 г, 10 ммоль) растворяли в этаноле (25 мл) и к смеси добавляли при комнатной температуре этоксид натрия (0,7 г, 10 ммоль). Спустя сорок минут прибавляли (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксипирролидин (2,5 г, 10 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали для удаления растворителя при пониженном давлении. Для растворения остатка к нему добавляли этиловый эфир уксусной кислоты (30 мл) и полученный раствор промывали 4 раза 10%-ным водным раствором гидроксида калия (20 мл). Анализ путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием продукта, полученного в примере 2, в качестве стандартной пробы показал, что получили 0,9 г указанного в заголовке соединения (выход: 25%).

Пример 9. Способ получения этилового эфира 2-[4-[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинил]окси]фенилуксусной кислоты Повторяли процедуры примера 8 в ацетонитриле (26 мл), за исключением того, что использовали этиловый эфир п-гидроксифенилуксусной кислоты (2,0 г, 11 ммоль), (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксипирролидин (2,5 г, 10 ммоль) и 60%-ный гидрид натрия (440 мг, 11 ммоль). Анализ путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием продукта, полученного в примере 2, в качестве стандартной пробы показал, что получили 2,2 г указанного в заголовке соединения (выход: 64%).

Пример 10. Способ получения этилового эфира 2-[4-[(3S)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-пирролидинил]окси]фенилуксусной кислоты Этиловый эфир п-гидроксифенилуксусной кислоты (39,6 г, 0,22 моль) растворяли в толуоле (530 мл) и затем к смеси добавляли при комнатной температуре 60%-ный гидрид натрия (8,8 г, 0,22 моль). После нагревания смеси при внутренней температуре 45^oС в течение одного часа, добавляли (3R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-3-метансульфонилоксипирролидин (53,1 г, 0,2 моль) и четырехнормальный бутиламмонийбромид (19,3 г, 60 ммоль). Полученную смесь нагревали при внутренней температуре 80^oС в течение 3 часов и затем охлаждали до комнатной температуре. Смесь промывали 3 раза 10%-ным водным раствором гидроксида калия (106 мл). Анализ путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием продукта, полученного в примере 2, в качестве стандартной пробы показал, что получили 49,0 г указанного в заголовке соединения, имеющего чистоту 79% (выход: 70%).

Пример 11. Способ получения 7-бромметил-2-нафталинкарбонитрила К 7-метил-2-нафталинкарбонитрилу (10,0 г, 60 ммоль) прибавляли при комнатной температуре 2,2'-азобисизобутиронитрил (982 мг, 6 ммоль) и ацетонитрил (100 мл). К полученной смеси прибавляли N-бромсукцинимид (10,6, 60 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Для экстрагирования к смеси добавляли воду (100 мл) и толуол (100 мл). Полученный органический слой промывали два раза водой (100 мл). После концентрирования органического слоя при пониженном давлении, остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле с получением 11,4 г указанного в заголовке соединения (выход: 78%). Данные измерения приборами соответствовали данным, описанным в J. Med. Chem., 1991, 3105.

Пример 12. Способ получения 7-бромметил-2-нафталинкарбонитрила К 7-метил-2-нафталинкарбонитрилу (10,0 г, 60 ммоль) добавляли при комнатной температуре 2,2'-азобисизобутиронитрил (982 мг, 6 ммоль) и ацетонитрил (100 мл). К полученной смеси добавляли N-бромсукцинимид (10,6 г, 60 ммоль) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры. Для экстрагирования к смеси добавляли воду (100 мл) и толуол (100 мл). Полученный органический слой промывали два раза водой (100 мл). После концентрирования органического слоя при пониженном давлении, анализ путем обращенно-фазовой хроматографии с использованием продукта, полученного в примере 11, в качестве стандартной пробы показал, что получили 12,1 г указанного в заголовке соединения (выход: 82%).

Пример 13. Способ получения 7-бромметил-2-нафталинкарбонитрила К 7-метил-2-нафталинкарбонитрилу (5,0 г, 30 ммоль) добавляли при комнатной температуре 2,2'-азобисизобутиронитрил (491 мг, 3 ммоль) и пропионитрил (50 мл). К полученной смеси добавляли N-бромсукцинимид (5,3 г, 30 ммоль) и смесь нагревали при внутренней температуре 80^oС в течение 4 часов. Посл