Азотсодержащие гетероциклические соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Азотсодержащие гетероциклические соединения, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные вещества

Реферат

 

Изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям ф-лы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, или изомерам где m равно 0 или 1, n равно 0, R¹ - водород, бензил, (С₁-С₂-алкил)-(С₆-С₁₀-арил), гетероарил-С₁ - C₂-алкил, А представляет группу или где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ - С₁-С₆-алкил, Z¹ и Z² - водород, В представляет С₆-С₁₀-арил, который может быть замещен СН₃ или ОН. Соединения ф-лы (I) обладают аналгезирующей активностью и могут быть использованы в медицине. 4 c. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.

Область изобретения Изобретение относится к новым соединениям с азотом в кольце, способу их получения, их применению и фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения. Новые соединения можно использовать в терапии, особенно для лечения боли.

Предпосылки создания изобретения и известный уровень техники -Рецептор был идентифицирован как играющий роль во многих функциях организма, таких как сердечно-сосудистая и болевая системы. Лиганды для -рецептора могут, следовательно, найти потенциальное использование в качестве анальгезирующих и/или антигипертензивных средств. Было также обнаружено, что лиганды для -рецептора обладают иммуномодулирующей активностью.

В настоящее время проведена идентификация, по меньшей мере, трех разных популяций опиоидных рецепторов (, и ), и все три обнаруживаются как в центральной, так и периферической нервных системах многих видов животных, включая человека. Анальгезию наблюдали на различных моделях животных, когда были активированы один или несколько из этих рецепторов.

За редкими исключениями, доступные в настоящее время селективные опиоидные -лиганды являются пептидами по природе и не пригодны для введения системными путями. Некоторые непептидные -антагонисты стали пригодны в течение некоторого последнего времени (для обзора см. Takemori and Portoghese, 1992, Ann. Rev. Pharmacol, Tox., 32:239-269). Эти соединения, например налтриндол, характеризуются весьма слабой (т. е. слабее в 10 раз) селективностью для связывания -рецептора по сравнению с -рецептором и не проявляют анальгезирующую активность, факт, который подразумевает потребность в разработке высоко селективных непептидных -лигандов.

Таким образом, проблемой, лежащей в основе данного изобретения, было нахождение новых анальгетиков, имеющих повышенное анальгезирующее действие, а также улучшенный профиль побочного действия по сравнению с современными -агонистами и потенциальную пероральную эффективность.

Анальгетики, которые были идентифицированы и известны из предшествующего уровня техники, имеют много недостатков, проявляющихся в том, что они имеют плохую фармакокинетику и не проявляют анальгезирующее действие при введении системными путями. Кроме того, было подтверждено документами, что предпочтительные соединения, описанные в известном уровне техники, проявляют также значительное судорожное действие при системном введении.

Проблема, указанная выше, была разрешена путем разработки новых соединений, которые имеют кольцо пиперидина, которое может быть 5-членным, 6-членным или 7-членным азотсодержащим кольцом, как будет описано ниже.

Описание изобретения Новые соединения по настоящему изобретению определяются общей формулой (I) где m равно 0 или 1; n равно 1 или 2; R¹ выбирают из водорода, разветвленного или неразветвленного C₁-С₆-алкила; C₃-С₈-циклоалкила; C₄-С₈-(алкилциклоалкила), где алкил представляет C₁-С₂-алкил и циклоалкил представляет C₃-С₆-циклоалкил; бензила; ; , где G представляет гидроароматическую или гетеро ароматическую группу, имеющую 5 или 6 атомов, и где гетероатомы выбирают из О, S и N; , где n = 0 или 1; C₆-С₁₀-арила или гетероарила, имеющего от 5 до 10 атомов, выбранных из любого атома С, S, N и О, где арил или гетероарил может быть необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, (СН₂)_рСF₃, галогена, CONR⁵R⁴, COOR⁵, COR⁵, (CH₂)_pNR⁵ R⁴ , (СН₂)_рСН_з(СН₂)_рSОR⁵R⁴, (CH₂)_pSO₂R⁵ и (СН₂)_pSO₂NR⁵, где R⁴ и R⁵, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹, и р равно 0, 1 или 2; (C₁-С₂-алкил) - (C₁-С₁₀-арил) или (C₁-С₂-алкил)гетероарил, причем гетероарильные фрагменты имеют от 5 до 10 атомов, выбранных из любого атома С, S, N и О, и где арил или гетероарил может быть необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из любого заместителя: водорода, СН₃, CONR⁵R⁴, COOR⁵, COR⁵, (CH₂)_qNR⁵R⁴, (СH₂)_qСH₃ (CH₂)_qSОR⁵R⁴, (CH₂)_qSO₂R⁵, (CH₂)_qSO₂NR⁵ и (CH₂)_qOR⁴, где R⁴ и R⁵, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹, и q равно 0, 1 или 2; А представляет и где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ R¹⁷ и R¹⁸, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹, и где кольцо фенила каждого заместителя А может быть необязательно и независимо замещено 1 или 2 заместителями Z¹ и Z², которые, каждый независимо, выбирают из водорода, СН₃, (СН₂)_rСF₃, галогена, CONR²R³, CO₂R², COR², (CH₂)_rNR²R³, (СН₂)_rСН₃(СН₂)_rSОR², (CH₂)_rSO₂R² и (СН₂) _rSO₂NR²R^З, где R² и R³, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹, и где r равно 0, 1 или 2; X представляет О, S или NR¹⁹, где R¹⁹ такой, как определено для R¹.

В представляет замещенный или незамещенный ароматический, гетероароматический, гидроароматический или гетерогидроароматический фрагмент, имеющий от 5 до 10 атомов, выбранных из любого атома С, S, N и О, необязательно и независимо замещенный 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, (СН₂)_tСF₃, галогена, (СН₂) _tCONR⁵R⁴, (CH₂)_tNR⁵R⁴, (CH₂)_tCOR⁵, (CH₂)_tCOOR⁵, OR⁵, (CH₂)_tSOR⁵, (CH₂)_tSO₂R⁵ и (CH₂)_tSO₂NR⁵R⁴, где R⁴ и R⁵, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹, и t равно 0, 1, 2 или 3; В объем данного изобретения включаются также фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I), а также их изомеры, гидраты, изоформы и пролекарства.

Предпочтительные соединения по изобретению представляют собой соединения формулы (I), где R¹ выбирают из бензила: ; , где G представляет гидроароматическую или гетероароматическую группу, имеющую 5 или 6 атомов и где гетероатомы выбирают из О, S и N; и ; и где n = 0 или 1; А выбирают из любого одного из и где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁶, R¹⁷ и R¹⁸, каждый независимо, такие, как определено выше для R¹, и Z¹, Z² и X, каждый независимо, такие, как определено выше; В выбирают из фенила, нафтила, индолила, бензофуранила, дигидробензофуранила, бензотиофенила, пиррила, фуранила, хинолинила, изохинолинила, циклогексила, циклогексенила, циклопентила, циклопентенила, инданила, инденила, тетрагидронафтила, тетрагидрохинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрофуранила, пирролидинила и индазолинила, каждый из которых необязательно и независимо замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбранными из водорода, СН₃, СF₃, галогена, -(СН₂)_tCONR⁵R⁴, -(СН₂)_tNR⁵R⁴, -(СН₂)_tCOR⁵, -(СН₂)_tCO₂R⁵ и -OR⁵, где t равно 0 или 1, и где R⁴ и R⁵ такие, как определено выше.

Особенно предпочтительные соединения представляют собой соединения формулы (I), где R¹ представляет (С₁-С₂-алкил)фенил и водород; А представляет или где R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, каждый, представляют этиленовую группу, и Z¹ и Z² такие, как определено выше; В представляет фенил или нафталин и m и n, каждый, равны 1 или m равно 1 и n равно 0.

Заместители А и В, соответственно, могут быть необязательно замещены в любом положении кольца.

Термином "галоген" обозначается хлор, фтор, бром и иод.

Термином "арил" обозначается ароматическое кольцо, имеющее от 6 до 10 атомов углерода, такое как фенил и нафтил.

Термином "гетероарил" обозначается ароматическое кольцо, в котором один или несколько из 5-10 атомов в кольце представляют собой элементы, другие чем углерод, такие как N, S и О.

Термином "гидроароматический" обозначается структура частично или полностью насыщенного ароматического кольца, имеющая 5-10 атомов углерода в кольце.

Термином "гетерогидроароматический" обозначается структура частично или полностью насыщенного ароматического кольца, в которой один или несколько из 5-10 атомов в кольце являются элементами, другими, чем углерод, такими как N, S и О.

Термином "изомеры" обозначаются соединения формулы (I), которые отличаются положением их функциональной группы и/или ориентацией. Термином "ориентация" обозначаются стереоизомеры, диастереоизомеры, региоизомеры и энантиомеры.

Термином "изоформы" обозначаются соединения формулы (I), которые отличаются по их кристаллической решетке, такие как кристаллическое соединение и аморфные соединения.

Термином "пролекарство" обозначаются фармакологически приемлемые производные, например сложные эфиры и амиды, так чтобы образуемый продукт биопревращения такого производного был активным лекарственным средством. Ссылка на публикацию Goodman and Gilmans, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8^th ed., McGraw-Hill, Jnt. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs, p. 13-15, описывающая пролекарства в общем, включается здесь таким образом.

Новые соединения данного изобретения можно использовать в терапии, особенно для лечения различных болезненных состояний, таких как хроническая боль, острая боль, раковая боль, боль, вызванная ревматоидным артритом, мигрень, висцеральная боль и так далее. Этот список, однако, не должен истолковываться как исчерпывающий.

Соединения изобретения пригодны в качестве иммуномодуляторов, особенно для аутоиммунных болезней, таких как артрит, для полнослойных кожных лоскутов, органов-трансплантатов и аналогичных хирургических потребностей, для коллагеновых болезней, различных аллергий, для использования в качестве противоопухолевых средств и антивирусных средств.

Соединения изобретения можно использовать при болезненных состояниях, где имеет место дегенерация или дисфункция опиоидных рецепторов или опиоидные рецепторы принимают участие в этой парадигме. Она может включать использование меченных изотопами вариантов соединений изобретения в диагностических методиках и в применениях для получения изображений, таких как позитронная эмиссионная томография (ПЭТ).

Соединения изобретения можно использовать для лечения диареи, депрессии, недержания мочи, различных психических болезней, кашля, отека легких, различных желудочно-кишечных нарушений, спинального повреждения и привыкания к чрезмерному употреблению лекарственных средств, включая лечение от злоупотребления алкоголем, никотином, опиоидами и другими лекарственными средствами, и нарушений симпатической нервной системы, например гипертензии.

Соединения изобретения можно использовать в качестве анальгезирующего агента для применения во время общей анестезии и для оказания помощи контролируемой анестезией. Комбинации агентов с разными свойствами часто используют для достижения баланса действий, требуемых для поддержания анестезирующего состояния (например, амнезии, анальгезии, мышечной релаксации и седативного эффекта). В эту комбинацию включают вводимые ингаляцией анестетики, снотворные средства, анксиолитики, нейромышечные блокаторы и опиоиды.

Соединения данного изобретения в меченной изотопом форме можно использовать в качестве диагностического средства.

В объем данного изобретения включается также применение любого из соединений по приведенной выше формуле (I) для изготовления лекарственного средства для лечения любого из состояний, обсуждаемых выше.

Следующим аспектом изобретения является способ лечения субъекта, страдающего любым из обсуждаемых выше состояний, посредством которого эффективное количество соединения по указанной выше формуле (I) вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Способы получения Соединения формулы (I), как описано выше, можно получить арилированием амина формулы (II) где R¹, m и n такие, как определено выше в формуле (I), и W представляет А или В, как определено выше в формуле (I), арилирующим агентом формулы (III) W-Z (III) где W представляет А или В, как определено выше в формуле (I), и Z представляет подходящий заместитель, т. е. реакционноспособный компонент, подходящий для использования в определенном способе, который должен быть знаком специалисту в данной области, предпочтительно галоген, трифлат (СF₃SО₃-), мезилат (СН₃SО₃-), тозилат (СН₃(С₆Н₄)SO₃-), трибутилолово, триацетоксисвинец, диарилвисмут, борат (В(ОН)₂), купрат или другие группы, известные в данной области. Арилирование можно катализировать металлами, предпочтительно Сu, Ni, Pd или их подходящими солями, комплексами, оксидами или гидроксидами. 4-Аминопиперидин вышеприведенной формулы (II) можно превратить полностью или частично в его соответствующий анион обработкой основаниями, предпочтительно триэтиламином, 4-диметиламинопиридином, К₂СО₃, NaOH, NaH, диизопропиламидом лития, трет-бутоксидом натрия или тому подобное, до или во время процесса арилирования. Реакцию можно проводить в присутствии комплексообразующих реагентов, предпочтительно трифенилфосфина, трифениларсина, дибензилиденацетона, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена, кислорода или других таких соединений, известных в данной области. Реакцию можно необязательно проводить в присутствии одного или нескольких растворителей, таких как толуол, дихлорметан, тетрагидрофуран, диметилформамид, диоксан, ацетонитрил или диметилсульфоксид или в смеси растворителей.

R¹ и заместители на А и В соединений формулы (I), как определенно выше, можно модифицировать после или во время получения (I) из (II) и (III) способами, известными в данной области, например восстановлением, окислением и алкилированием.

Амин формулы (II) можно получить восстановительным аминированием кетона формулы (IV) где R¹, R², R³, m и n такие, как определено выше в формуле (I), замещенным ариламином (V) W-NH₂ (V) где W такой, как определено выше в формуле (II).

Восстановительное аминирование можно проводить одно- или двухстадийным способом, включающим использование кислоты Бронстедта или Льюиса и восстанавливающего агента. Подходящими кислотами являются серная кислота, полифосфорная кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, изопропоксид титана, трихлорид алюминия, диэтиловый эфират трифторида бора или тому подобное. Подходящими восстанавливающими агентами являются водород в присутствии катализатора, предпочтительно Pd, Pd-C, Pd(OH)₂, PtO₂, Rh-C или никель Ренея, борогидрид натрия, цианоборогидрид натрия, литийалюминийгидрид, диборан, диизобутилалюминийгидрид или тому подобное. Реакцию можно проводить в присутствии одного или нескольких растворителей, которые могут быть органическими или неорганическими, таких как толуол, дихлорметан, простые эфиры, спирты, уксусная кислота, вода или смеси растворителей.

R¹ и заместители на W соединения (II), как определено выше, можно модифицировать после или во время получения (I) из (II) и (III) способами, известными в данной области, например восстановлением, окислением или алкилированием, после или во время получения (II) из (IV) и (V).

Соединения формулы (III), (IV) и (V) могут быть коммерчески доступны, могут быть получены по литературным методикам или могут быть получены способами, известными в данной области.

Изобретение теперь будет описываться более подробно посредством следующих примеров, которые не должны никоим образом рассматриваться, как ограничение изобретения.

ПРИМЕРЫ ПРИМЕР 1 (i) Получение 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)амино] -N,N-диэтилбензамида (соединение 1) Ti(Oi-Pr)₄ (14,8 мл, 50 ммоль) добавляли к смеси 4-амино-(N,N-диэтил)бензамида (4,81 г, 25 ммоль) и 1-бензил-4-пиперидона (6,95 мл, 37,5 ммоль) при комнатной температуре. Смесь обрабатывали ультразвуком при 40^oС в течение 2 час и перемешивали при 60^oС в течение 15 час. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли EtOH (100 мл) и гранулы NaBH₄ (3,5 г, 91 ммоль). После перемешивания в течение 1 час при ^oС и 20 час при комнатной температуре, добавляли 1 М NH₄OH (50 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли СН₂Сl₂ (100 мл) и фильтровали через слой целита. Слои в фильтрате разделяли, водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (100 мл) и объединенные органические фазы промывали NаНСО₃ (водный, насыщенный, 100 мл) и сушили над К₂СО₃. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией (градиент от PhMe до Ме₂СО) и кристаллизацией (PhMe), получая указанное в заголовке соединение 1 (7,48 г, 82%) в виде твердого материала бежевого цвета.

ИК (КВr): 3343, 2939, 1608, 1528, 1459, 1422, 1339, 1285, 1174, 1091, 981, 827, 735 см^-1.

¹H ЯМР(СDС1з): 7,32 (д, 4Н), 7,26 (т, 1Н), 7,23 (д, 2Н), 6,54 (д, 2Н), 3,72 (шир. с, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 3,42 (шир. д, 4Н), 3,32 (шир. с, IH), 2,84 (д, 2Н), 2,15 (т, 2Н), 2,02 (д, 2Н), 1,48 (к, 2Н), 1,17 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (СDСl₃): 171,7, 148,1 138,3, 129,1, 128,5, 128,2, 127,0, 125,3, 112,2, 63,1, 52,2, 49,8, 41,5 (шир.), 32,4, 13,6 (шир.).

Аналитический образец получали перекристаллизацией из PhMe.

Анализ. Вычислено для С₂₃Н₃₁N₃О: С 75,58; Н 8,55; N 11,50.

Найдено: С 75,58; Н 8,63; N 11,31.

(ii) Получение 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)анилино]-N,N-диэтилбензамида (соединение 2) Смесь 4- [N- (1-бензилпиперидин-4-ил) амино] -N, N-диэтилбензамида (соединение 1) (0,58 г, 1,59 ммоль), Ph₃Bi (0,84 г, 1,90 ммоль) и Cu(OAc)₂ (0,43 г, 2,38 ммоль) в PhMe (25 мл) нагревали при 110^oС в течение 15 час. Добавляли Рh₃Вi (0,84 г, 1,90 ммоль) и Сu(ОАс)₂ (0,43 г, 2,38 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 6 час. Добавляли Ph₃Bi (0,84 г, 1,90 ммоль) и Сu(ОАс)₂ (0,43 г, 2,38 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 час, оставляли для охлаждения и гасили 1 М NH₄OH (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли EtOAc (25 мл) и фильтровали через слой целита. Слои в фильтрате разделяли, темно-синий водный слой экстрагировали EtOAc (25 мл) и объединенные органические фазы промывали Н₂O (50 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл) и сушили над К₂СО₃. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией (градиент, от PhMe до Ме₂O), получая указанное в заголовке соединение 2 (0,33 г, 47%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,53 (т, 2Н), 7,29-7,18 (м, 8Н), 7,01 (д, 2Н), 6,58 (д, 2Н), 3,85 (т, IH), 3,49 (с, 2Н), 3,42 (д, 4Н), 2,95 (д, 2Н), 2,11 (т, 2Н), 1,92 (д, 2Н), 1,51 (к, 2Н), 1,17 (т, 6Н).

¹³Н ЯМР (CDCl₃): 171,5, 149,0, 143,6, 138,2, 129,5, 129,1, 128,7, 128,2, 128,1, 127,0, 126,7, 125,4, 116,0, 63,1, 55,5, 53,3, 40 (шир.), 30,7, 13 (шир.).

Аналитический образец получали в виде гидрохлорида добавлением раствора свободного основания в смеси простой эфир/EtOH к охлажденному льдом разбавленному простым эфиром НСl.

ИК (КВr): 3423, 2975, 2934, 2529, 1606, 1458, 1285, 1094, 750, 705 см^-1.

Анализ. Вычислено для С₂₉Н₃₅N₃ОНСlН₂O: С 70,21; Н 7,72; N 8,47.

Найдено: С 70,02; Н 7,61; N 8,35.

ПРИМЕР 2 (i) Получение 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-метиланилино] -N, N-диэтилбензамида (соединение 3) Смесь 4- [N- (1-бензилпиперидин-4-ил) амино] -N, N-диэтилбензамида (соединение 1) (0,37 г, 1,00 ммоль), три-4-толилвисмута (1,59 г, 3,30 ммоль) и Сu(ОАс)₂ (0,54 г, 3,00 ммоль) в PhMe (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь оставляли для охлаждения и гасили Н₂O (2 мл). Смесь перемешивали в течение 1 час, разбавляли EtOAc (25 мл) и фильтровали через слой целита. Слои в фильтрате разделяли, водный слой экстрагировали EtOAc (25 мл) и объединенные органические фазы промывали Н₂О (50 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл) и сушили над MgSO₄. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией (градиент, от CH₂Cl₂ до 8% MeOH/CH₂Cl₂), получая указанное в заголовке соединение 3 (0,09 г, 20%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃,): 7,30-7,16 (м, 9Н), 6,94 (д, 2Н), 6,52 (д, 2Н), 3,83 (т, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 3,42 (д, 4Н), 2,93 (д, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,07 (т, 2Н), 1,90 (д, 2Н), 1,50 (к, 2Н), 1,16 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (CDC1₃): 171,6, 149,7, 140,4, 138,2, 136,1, 130,2, 130,2, 129,0, 128,1, 128,0, 126,9, 125,3, 113,8, 63,0, 55,4, 53,3, 41 (шир.), 30,5, 21,0, 13 (шир.).

Аналитический образец получали в виде гидрохлорида добавлением раствора свободного основания в простом эфире к охлажденному льдом разбавленному простым эфиром НС1.

ИК (КВr): 2936, 2528, 1605, 1510, 1457, 1428, 1284, 1094, 952, 742, 701 см^-1.

Анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₇N₃ОНСl0,5 Н₂О: С 71,91; Н 7,84; N 8,39.

Найдено: С 71,75; Н 7,83; N 8,32.

ПРИМЕР 3 Получение 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-нафтиламино] -N, N-диэтилбензамида (соединение 4) Смесь 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-N,N-диэтилбензамида (соединение 1) (0,37 г, 1,00 ммоль), три-1-нафтилвисмута (0,53 г, 1,20 ммоль) и Сu(ОАс)₂ (0,27 г, 1,50 ммоль) в PhMe (20 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 17 ч. Три-1-нафтилвисмут (0,53 г, 1,20 ммоль) и Cu(OAc)₂ (0,27 г, 1,50 ммоль) добавляли при комнатной температуре. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 22 час, оставляли для охлаждения и гасили 1 М NH₄OH (5 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли EtOAc (25 мл) и фильтровали через слой целита. Слои в фильтрате разделяли, темно-синий водный слой экстрагировали EtOAc (25 мл) и объединенные органические фазы промывали Н₂О (50 мл) и насыщенным солевым раствором (25 мл) и сушили над К₂СО₃. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией (градиент, от PhMe до Ме₂СО), получая указанное в заголовке соединение 4 (0,41 г, 83%) в виде коричневатого твердого материала.

ИК (КВr): 2939, 2796, 1619, 1511, 1456, 1420, 1346, 1282, 1180, 1099, 783 см^-1.

¹H ЯМР (CDCI₃): 7,87 (т, 2Н), 7,79 (д, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,46 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,28-7,19 (м, 5Н), 7,17 (д, 2Н), 6,41 (д, 2Н), 4,08 (т, 1Н), 3,46 (с, 2Н), 3,40 (д, 4Н), 2,89 (д, 2Н), 2,11 (т, 2Н), 2,08 (шир. с, 2Н), 1,50 (шир. с, 2Н). 1,14 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (CDCl₃): 171,7, 149,8, 138,9, 138,1, 135,0, 133,4, 129,1, 129,0, 128,3, 128,2, 128,1, 128,0, 127,0, 126,4, 126,2, 126,1, 124,6, 124,5, 112,2, 63,0, 56,5, 53,3, 40 (шир.), 30,4, 13,5 (шир.).

Аналитический образец получали перекристаллизацией из EtOH.

Анализ. Вычислено для C₃₃H₃₇N₃O: С 80,61; Н 7,59; N 8,55.

Найдено: С 80,48; Н 7,41; N 8,52.

ПРИМЕР 4 Получение 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-нафтиламино] -N, N-диэтилбензамида (соединение 5) Смесь 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-N,N-диэтилбензамида (соединение 1) (0,67 г, 1,83 ммоль), три-2-нафтилвисмута (0,97 г, 2,20 ммоль) и Сu(ОАс)₂ (0,50 г, 2,75 ммоль) в PhMe (35 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляли три-2-нафтилвисмут (0,97 г, 2,20 ммоль) и Сu(ОАс)₂ (0,50 г, 2,75 ммоль) и смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 22 час. Добавляли три-2-нафтилвисмут (0,97 г, 2,20 ммоль) и Cu(OAc)₂ (0,50 г, 2,75 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 70 час смесь оставляли для охлаждения и гасили 1 М NH₄OH (10 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, разбавляли EtOAc (35 мл) и фильтровали через слой целита. Слои в фильтрате разделяли, темно-синий водный слой экстрагировали EtOAc (35 мл) и объединенные органические фазы промывали H₂O (75 мл) и насыщенным солевым раствором (35 мл) и сушили над MgSO₄. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией (градиент, от РhМе до Ме₂СО), получая указанное в заголовке соединение 5 (0,63 г, 70%) в виде коричневого масла, которое отверждалось при стоянии.

ИК (КВr): 2935, 2807, 1614, 1510, 1424, 1284 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,83-7,78 (м, 2Н), 7,74 (д, 1Н), 7,48-7,42 (м, 3Н), 7,27-7,21 (м, 7Н), 7,10 (дд, 1Н), 6,66 (д, 2Н), 3,94 (т, 1Н), 3,48 (с, 2Н), 3,43 (шир. с, 4Н), 2,94 (д, 2Н), 2,14 (т, 2Н), 1,99 (с, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,17 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (CDCl₃): 171,4, 148,8, 141,3, 138,1, 134,2, 131,2, 129,2, 129,0, 128,1, 128,0, 127,5, 127,4, 127,2, 126,9, 126,2, 125,4, 125,3, 116,8, 63,0, 55,8, 53,3, 41 (шир.), 30,7, 13,6 (шир.).

Аналитический образец получали из МеОН.

Анализ. Вычислено для С₃₃Н₃₇N₃О: С 80,61; Н 7,59; N 8,55.

Найдено: С 80,35; Н 7,59; N 8,46.

ПРИМЕР 5 Получение N, N-диэтил-4-(N-пиперидин-4-иланилино) бензамида (соединение 6) Раствор 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)анилино] -N, N-диэтилбензамида (соединение 2) (1,21 г, 2,74 ммоль) в МеОН (25 мл) гидрировали при 4,219 атм (60 пси) в течение 4 дней в присутствии каталитического количества Pd(OH)₂ на угле. Смесь фильтровали через слой целита, концентрировали и остаток очищали хроматографией (градиент, от СН₂Сl₂ до CH₂Cl₂/MeOH (9:1) и до CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (водный, концентрированный) (80:18:2)), получая указанное в заголовке соединение 6 (0,62 г, 64%) в виде бесцветного масла.

¹ЯМР (CDCl₃): 7,37 (т, 2Н), 7,25-7,22 (м, 3Н), 7,01 (д, 2Н), 6,61 (д, 2Н), 3,98 (т, 1Н), 3,42 (шир. д, 4Н), 3,17 (д, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,00 (д, 2Н), 1,71 (шир. с, 1Н), 1,41 (к, 2Н), 1,18 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (СDСl₃): 171,4, 148,2, 143,1, 129,8, 128,0, 127,9, 127,7, 125,7, 116,9, 53,5, 44,4, 41 (шир.), 28,7, 13,5 (шир.).

Аналитический образец получали в виде гидрохлорида добавлением раствора свободного основания в простом эфире к охлажденному льдом разбавленному простым эфиром НС1.

ИК (КBr): 3426, 3359, 2936, 2722, 1603, 1473, 1281, 1091, 708, 503 см^-1.

Анализ. Вычислено для C₂₂H₂₉N₃OHClH₂O: С 65,09; Н 7,95; N 10,35.

Найдено: С 65,37; Н 7,94; N 10,38.

ПРИМЕР 6 Получение N, N-диэтил-4- [ (N-пиперидин-4-ил]-1-нафтиламино)бензамида (соединение 7) Раствор 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-1-нафтиламино] -N, N-диэтилбензамида (соединение 4) (0,22 г, 0,45 ммоль) в EtOH (20 мл) гидрировали при 4,219 атм (60 пси) в течение 64 час в присутствии каталитического количества Pd(OH)₂ на угле. Смесь фильтровали через слой целита, концентрировали и остаток очищали хроматографией (градиент, от CH₂Cl₂ до СН₂Сl₂/МеОН (9:1) до CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (водный, конц.) (80:18:2)), получая указанное в заголовке соединение 7 (0,12 г, 67%) в виде бесцветного масла, которое отверждалось при стоянии.

ИК (КВr): 2942, 1609, 1512, 1448, 1280 см^-1.

¹H ЯМР (СDСl₃): 7,86 (т, 2Н), 7,80 (д, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,30 (д, 1Н), 7,18 (д, 2Н), 6,42 (д, 2Н), 4,20 (т, 1Н), 3,40 (шир. , д, 4Н), 3,06 (д, 2Н), 2,79-2,63 (м, 3Н), 2,03 (шир. с, 2Н), 1,39 (шир. с, 2Н), 1,14 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (CDCl₃): 171,6, 149,4, 138,7, 134,8, 133,3, 128,7, 128,2, 128,1, 127,9, 126,3, 126,1, 126,0, 124,4, 124,2, 112,1, 56,1, 46,0, 41 (шир.), 31,3, 13,4 (шир.).

Анализ. Вычислено для С₂₆Н₃₁N₃О1,25 Н₂O: С 73,64; Н 7,96; N 9,91.

Найдено: С 73,77; Н 7,54; N 9,96.

ПРИМЕР 7 Получение N, N-диэтил-4-[(N-пиперидин-4-ил] -2-нафтиламино)бензамида (соединение 8) (1-Хлорэтил)хлорформиат (58 мкл, 0,53 ммоль) добавляли к раствору 4-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-нафтиламино] -N, N-диэтилбензамида (соединение 5) (105 мг, 0,21 ммоль) в дихлорэтане (2,5 мл) при комнатной температуре. Смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 17 час и затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры и концентрировали. Добавляли метанол (2,5 мл) и смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 час, оставляли для охлаждения и концентрировали. Остаток распределяли между CH₂Cl₂ (10 мл) и 1 М NH₄OH (10 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали H₂O (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) и сушили над К₂СО₃. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией (градиент, от CH₂Cl₂ до CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH (водный, концентр. ) (85:13,5:1,5) и ВЭЖХ (LiChroPrep RP-18, элюирование с увеличивающимися количествами 0,1% ТФУ/MeCN в 0,1% ТФУ/Н₂О), получая указанное в заголовке соединение 8 (30 мг) в виде трифторацетата.

ИК (неразбавленный): 3420, 1680, 1600 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃, соль ТФУ) d: 1,10 (6Н, м), 1,78 (2Н, м,), 2,10 (2Н, м, ), 3,00 (2Н, м, ), 3,35 (6Н, м), 4,15 (1Н, м, ), 6,65 (2Н, м), 7,00 (1Н, м), 7,20 (2Н, м), 7,40 (3Н, м), 7,75 (3Н, м, ПРИМЕР 8 Получение 4-[(N-(1-[2-фенилэтил] пиперидин-4-ил)анилино]-N,N-диэтилбензамида (соединение 9) (2-Бромэтил)бензол (0,18 мл, 1,30 ммоль) добавляли при перемешивании к охлажденному льдом раствору N,N-диэтил-4-(N-пиперидин-4-иланилино)бензамида (соединение 6) (0,21 г, 0,59 ммоль), Et₃N (0,10 мл, 0,75 ммоль) и каталитического количества 4-диметиламинопиридина в СН₂Сl₂ (5 мл). Перемешиваемую смесь выдерживали до достижения комнатной температуры в течение 5 час, нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 час, оставляли для охлаждения до комнатной температуры, разбавляли СН₂Сl₂ (10 мл) и промывали Н₂O (15 мл), насыщенным солевым раствором (15 мл) и сушили над К₂СО₃. Смесь фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией (градиент, от РhМе до PhMe/Me₂CO (1:2)), получая указанное в заголовке соединение 9 (0,11 г, 40%) в виде бесцветного масла, которое отверждалось при стоянии.

ИК (КВr): 2928, 1612, 1504, 1437, 1280, 1980, 754 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,36 (т, 2Н), 7,30-7,15 (м, 8Н), 7,01 (д, 2Н), 6,61 (д, 2Н), 3,88 (т, 1Н), 3,42 (шир. д, 4Н), 3,08 (д, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 1,97 (д, 2Н), 1,55 (к, 2Н), 1,18 (т, 6Н).

¹³С ЯМР (СDСl_з): 171,5, 149,0, 143,5, 140,3, 129,6, 128,6, 128,6, 128,4, 128,1, 126,8, 126,1, 125,4, 116,1, 60,6, 55,5, 53,5, 41 (шир.), 33,9, 30,7, 13,6 (шир.).

Анализ. Вычислено для С₃₀Н₃₇N₃О0,2 С₃Н₆О: С 78,66; Н 8,24; N 8,99.

Найдено: C 78,55; Н 7,75; N 8,91.

ПРИМЕР 9 (i) Получение 3-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)амино] -N,N-диэтилбензамида (соединение 10) Ti(Oi-Pr)₄ (0,70 мл, 2,37 ммоль) добавляли к смеси 3-амино-(N,N-диэтил)бензамида (150 мг, 0,78 ммоль) и 1-бензил-4-пиперидона (0,18 мл, 0,97 ммоль) при комнатной температуре. Смесь обрабатывали ультразвуком при 40^oС в течение 6 час и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час. Смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли EtOH (5 мл) и NaBH₄ (75 мг, 1,98 ммоль). После перемешивания в течение 1 час при 0^oС и 2 дня при комнатной температуре добавляли 2 М NH₄OH (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли СН₂Сl₂ (10 мл) и фильтровали через целит. Слои в фильтрате разделяли, водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (310 мл). Объединенные органические фазы промывали 10% НСl (215 мл). рН объединенных органических экстрактов устанавливали до 10 при помощи 2 н. NaOH и экстрагировали СН₂Сl₂ (310 мл). Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и остаток очищали хроматографией (EtOAc: гептан: Et₃N, 9:1:0,1), получая указанное в заголовке соединение 10 (173 мг, 61%) в виде бледно-желтого густого масла.

ИК (неразбавленный): 3333, 1612 см^-1.

¹H ЯМР (СDСl_з): 7,40-7,10 (7Н, м), 6,55 (2Н, м), 3,50 (4Н, м), 3,22 (4Н, м), 2,80 (2Н, м), 2,12 (2Н, м), 2,00 (2Н, м), 1,43 (2Н, м), 1,20 (3Н, м), 1,05 (3Н, м).

¹³С ЯМР (СDСl₃): 171,6, 147,1, 138,3, 138,2, 129,1, 129,0, 128,1, 126,9, 114,6, 113,8, 110,6, 63,0, 52,2, 49,8, 43,1, 38,9, 32,4, 14,1, 12,8.

Анализ. Вычислено для С₂₃Н₃₁N₃О НСl2,1 Н₂О: С 63,07; Н 8,28; N 9,59.

Найдено: С 63,19; Н 7,94; N 9,25.

(ii) Получение 3-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)анилино]-N,N-диэтилбензамида (соединение 11) Смесь 3-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)амино]-N,N-диэтилбензамида (соединение 10) (360 мг, 0,98 ммоль), Ph₃Bi (1,10 г, 2,50 ммоль) и Cu(OAc)₂ (0,45 г, 2,48 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при 110^oС в течение 12 час. Добавляли другую порцию Сu(ОАс)₂ (0,45 г) и смесь нагревали при 110 ^oС в течение дополнительных 12 час и оставляли для охлаждения до комнатной температуры. Добавляли воду (10 мл) и смесь фильтровали через целит. Слои в фильтрате разделяли и органическую фазу промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Хроматография остатка (EtOAc/гептан, 9:1) давала указанное в заголовке соединение 11 (255 мг, 59%) в виде бледно-желтого густого масла.

ИК (неразбавленный) 3056, 3010, 2937, 2810, 1629 см^-1.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,40-6,60 (14Н, м), 3,80 (1Н, м), 3,43 (4Н, шир. с), 3,20 (2Н, шир. с), 2,90 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,90 (2Н, м), 1,48 (2Н, м), 1,20 (3Н, шир.), 1,00 (3Н, шир., с).

¹³С ЯМР (CDCl₃): 171,3, 147,3, 144,4, 138,1, 129,3, 129,0, 128,0, 126,9, 126,4, 123,9, 119,7, 117,5, 116,5, 62,9, 55,3, 53,2, 43,0, 39,0, 30,6, 14,0, 12,7.

Анализ. Вычислено для C₂₉H₃₅N₃O1,25 HC10,5 Н₂О: С 70,15; Н 7,41; N 8,47; Cl 8,94.

Найдено: С 69,69; Н 7,34; N 8,25; Cl 8,96.

ПРИМЕР 10 Получение N, N-диэтил-3-(N-пиперидин-4-иланилино)бензамида (соединение 12) Раствор 3-[N-(1-бензилпиперидин-4-ил)анилино] -N, N-диэтилбензамида (соединение 11) (102 мг, 0,23 ммоль) в EtOH (15 мл) гидрировали при 2,812 атм (40 пси) в присутствии каталитического количества Pd(OH)2 на угле в течение 2 час. Смесь фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали хроматографией (EtOAc/гептан/Et₃N, 9: 1:0,5), получая указанное в заголовке соединение 12 (50 мг, 81%) в виде бледно-желтого вязкого масла.

ИК (соль НСl, неразбавленная): 3421, 1597, 1494 см^-1.

¹H ЯМР (СDСl₃): 7,80-6,50 (9Н, м), 4,00 (1Н, м), 3,21 (2Н, шир. с), 3,30 (2Н, м), 3,20 (2Н, шир. с), 2,90 (2Н, м), 2,05 (2Н, м), 1,70 (2Н, м), 1,17 (3Н, шир. с), 1,00 (3Н, шир. с).

¹³С ЯМР (СDСl₃): 171,0, 143,7, 140,7, 138,0, 129,5, 129,2, 128,2, 124,5, 119,7, 117,9, 116,5, 53,2, 43,1, 41,1, 39,0, 28,7, 14,0, 8,9.

Аналитический образец получали в виде гидрохлорида добавлением раствора свободного основания в простом эфире к охлажденному льдом разбавленному простым эфиром НС1.

Анализ. Вычислено для С₂₈Н₃₃N₃ОНСl1,3 Н₂O: С 62,30; Н 8,08; N 9,91.

Найдено: С 62,40; Н 7,67; N 9,80.

ПРИМЕР 11 (i) Получение 4-[N-(1-бензилпиперидин-3-ил)амино] -N,N-диэтилбензамида (соединение 13) Ti(Oi-Pr)₄ (2,2 ил, 7,45 ммоль) добавляли к смеси 4-амино-(N,N-диэтил)бензамида (0,36 г, 1,87 ммоль) и 1-бензил-3-пиперидона (0,70 г, 3,69 ммоль) при комнатной температуре. Смесь обрабатывали ультразвуком при 40^oС в течение 1 час и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 час. Смесь охлаждали на ледяной бане и д