Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их

Бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их

Реферат

 

Изобретение относится к области органической химии. Описываются бифенильные производные, замещенные ароматическим или гетероароматическим радикалом, соответствующие общей формуле (I) в которой Ar представляет ароматический или гетероароматический радикал, выбранный из: Z является атомом S; R₁ представляет -CH₂-OH, -OR₈ или -COR₉; R₂ и R₃, взятые вместе, образуют 6-членное кольцо, необязательно замещенное, по крайней мере, одним метилом и/или необязательно прерванное атомом кислорода или серы; R₄ представляет Н, линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкил, -ОR₁₀ или полиэфирный радикал; R₅ представляет Н, -OCOR₁₁, -OR₁₂, -(CH₂)_nCOR₁₃, n равно от 0 до 6, -O-(CH₂)_mOH, m равно от 1 до 12, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, полиэфирный радикал или -СН₂-полиэфирный радикал, -O-(СН₂)_mCOR₁₃; R₆ представляет Н, или -ОR₁₀; R₇ представляет Н, линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкил, -ОR₁₀ или полиэфирный радикал; R₈ представляет Н; R₉ представляет Н, -OR₁₄ или R₁₀ представляет Н или низший алкил; R₁₁ представляет низший алкил; R₁₂ представляет Н, линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкил, моно- или полигидроксиалкил или необязательно замещенные арил или аралкил; R₁₃ представляет низший алкил или -ОR₁₀; R₁₄ представляет Н, линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкил; r' и r'', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н, ОН, низший алкил, необязательно замещенный арил или r' и r'', взятые вместе, образуют гетероцикл, в виде смеси их изомеров или соли соединений формулы (I), когда R₁ представляет карбоксильную группу.

Также описываются фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении RAR, и косметическая композиция для гигиены волос и тела людей, склонных к наличию угрей. Технический результат: получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 с. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Изобретение относится к новым и полезным промышленным продуктам, бифенильным производным, замещенным ароматическим или гетероароматическим радикалом. Изобретение также относится к использованию этих новых соединений в фармацевтических композициях, ветеринарной медицине или иначе в косметических композициях.

Соединения согласно изобретению обладают заметной активностью в областях клеточной дифференциации и пролиферации и находят применения более конкретно в локальном и систематическом лечении дерматологических расстройств, связанных с заболеванием кератинизации, дерматологических (или других) расстройств с воспалительным или/или иммуноаллергическим компонентом, и дермальных или эпидермальных пролифераций, являются ли они доброкачественными или злокачественными. Эти соединения могут быть также использованы при лечении дегенеративных заболеваний соединительной ткани, для контролирования старения кожи, является ли это старение индуцированным светом или связано с возрастным старением, и для лечения нарушений, связанных с кератинизацией. Кроме того, они находят применение в офтальмологической области, в частности, при лечении корнеопатии.

Соединения согласно изобретению могут быть также использованы в косметических композициях для гигиены тела и волос.

Триароматические производные, чья структура состоит, в основном, из двух замещенных ароматических колец, связанных вместе 5- или 6-членным гетероарильным двухвалентным радикалом, содержащим в качестве гетероатома атом кислорода, атом серы и/или, по крайней мере, атом азота, уже были описаны в ЕР-382077.

Соединения согласно настоящему изобретению, которые являются также триароматическими производными, отличаются от соединений в патентной заявке ЕР-382077, в основном, тем, что если они содержат гетероарильный радикал, в частности замещенный пиридильный, фурильный или тиенильный радикал, этот радикал располагается на конце цепи, придавая, таким образом, этим соединениям химическую структуру, которая полностью отличается от структуры соединений патентной заявки ЕР-382077.

Хотя соединения согласно изобретению не ограничиваются теми соединениями, которые содержат гетероарильный радикал, тем не менее, как удивительно и неожиданно было найдено, эти соединения, содержащие такой радикал, обладают превосходными фармацевтическими и косметическими свойствами, которые полностью аналогичны тем соединениям согласно изобретению, которые содержат замещенный фенильный радикал на конце цепи.

Кроме того, возможно продемонстрировать, что соединения согласно изобретению лишены побочных эффектов, тогда как в то же самое время обладают превосходной активностью.

Задачей настоящего изобретения являются, таким образом, новые соединения, которые могут быть представлены следующей общей формулой: в которой Аr представляет ароматический или гетероароматический радикал, выбранный из: Z является атомом О или S; R₁ представляет -СН₃, -CH₂-OH, -OR₈ или -СОR₉; R₂ и R₃, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н, линейный или разветвленный C₁-C₁₅ алкил, циклоалкил, -ZR₁₀ или полиэфирный радикал, по крайней мере, один среди R₂ и R₃ представляет линейный или разветвленный C₁-C₁₅ алкил, или R₂ и R₃, взятые вместе, образуют 5- или 6-членное кольцо, необязательно замещенное, по крайней мере, одним метилом и/или необязательно прерванное атомом кислорода или серы, или SO или SO₂ радикалом; R₄ представляет Н, атом галоида, линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкил, -ОR₁₀, -OCOR₁₁ или полиэфирный радикал; R₅ представляет Н, атом галоида, линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкил, -ОСОR₁₁, -OR₁₂, моно- или полигидроксиалкил, -NO₂, -(CH₂)_n-N(r')(r''), -(CH₂)_n-NHCOCH₃, -CH= CH-COR₁₃, -(CH₂)_nCOR₁₃, n равно от 0 до 6, -O-(CH₂)_mCOR₁₃, -O-(CH₂)_mOH, m равно от 1 до 12, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероарил, полиэфирный радикал или -СН₂-полиэфирный радикал; R₆ представляет Н, низший алкил или -ОR₁₀; R₇ представляет Н, атом галоида, линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкил, -ОR₁₀ или -ОСОR₁₁ или полиэфирный радикал; R₈ представляет Н, низший алкил или -СОR₁₁; R₉ представляет Н, низший алкил, -OR₁₄ или -N(r')(r''); R₁₀ представляет Н или низший алкил; R₁₁ представляет низший алкил; R₁₂ представляет Н, линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкил, моно- или полигидроксиалкил, или необязательно замещенные арил или аралкил; R₁₃ представляет Н, низший алкил, -ОR₁₀, арил или -N(r')(r''); R₁₄ представляет Н, алкил, линейный или разветвленный C₁-C₂₀ алкил, алкенил, моно- или полигидроксиалкил, необязательно замещенные арил или аралкил, или остаток сахара; r' и r'', которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н, ОН, низший алкил, моно- или полигидроксиалкил, необязательно замещенный арил, аминокислотный остаток или пептидный остаток или r' и r'', взятые вместе, образуют гетероцикл, и соли соединений формулы (I), когда R₁ представляет функцию карбоновой кислоты, а также оптические и геометрические изомеры указанных соединений формулы (I).

Если соединения согласно изобретению находятся в форме соли, эта соль является предпочтительно солью щелочного или щелочноземельного металла, или иначе цинка или органического амина.

Согласно настоящему изобретению выражение "низший алкил" относится к C₁-C₆ радикалу, предпочтительно, метильному, этильному, изопропильному, бутильному, трет-бутильному и гексильному радикалам.

Термин "линейный или разветвленный C₁-C₁₅ алкил" относится, в частности, к метильному, этильному, пропильному, 2-этилгексильному, октильному и додецильному радикалам. Если алкильный радикал является C₁-C₂₀ радикалом, предполагаются также гексадецильный и октадецильный радикалы, Термин "циклоалкил" относится к необязательно замещенному моно- или полициклическому радикалу, содержащему от 5 до 10 атомов углерода, в частности циклопентильному циклогексильному, 1-метилциклогексильному или 1-адамантильному радикалу.

Термин "моногидроксиалкил" относится к радикалу, предпочтительно содержащему от 1 до 6 атомов углерода, в частности к гидроксиметильному, 2-гидроксиэтильному, 2-гидроксипропильному или 3-гидроксипропильному радикалу.

Термин "полигидроксиалкил" относится к радикалу, предпочтительно содержащему от 3 до 6 атомов углерода и от 2 до 5 гидроксильных групп, такому как 2,3-дигидроксипропильному, 2,3,4-тригидроксибутильному и 2,3,4,5-тетрагидроксипентильному радикалам или пентаэритритольному остатку.

Термин "полиэфирный радикал" относится к радикалу, содержащему от 2 до 6 атомов углерода, который прерывается, по крайней мере, двумя атомами кислорода, таким как метоксиметокси, метоксиэтокси и метоксиэтоксиметоксирадикалам.

Термин "-СН₂-полиэфирный радикал" относится к радикалу, предпочтительно выбранному из метоксиметоксиметильного, этоксиметоксиметильного и метоксиэтоксиметоксиметильного радикалов.

Термин "арил" предпочтительно относится к фенильному радикалу, необязательно замещенному, по крайней мере, одним атомом галоида, низшим алкилом, гидроксильной группой, С₁-С₃ алкокси, нитро функциональной группой, полиэфирным радикалом или аминофункциональной группой, необязательно защищенной ацетильной группой, или необязательно замещенной, по крайней мере, C₁-C₆ низшим алкилом или алкокси.

Термин "аралкильный радикал" предпочтительно относится к бензильному или фенетильному радикалу, необязательно замещенному, по крайней мере, одним атомом галоида, низшим алкилом, гидроксильной группой, С₁-С₃ алкокси, нитро функциональной группой, полиэфирным радикалом или аминофункциональной группой, необязательно защищенной ацетильной группой, или необязательно замещенной, по крайней мере, одним C₁-C₆ низшим алкилом или алкокси.

Термин "гетероарильный радикал" предпочтительно относится к пиридильному, фурильному или тиенильному радикалу, необязательно замещенному, по крайней мере, одним атомом галоида, низшим алкилом, гидроксильной группой, С₁-С₃ алкокси, нитро функциональной группой, полиэфирным радикалом или аминофункциональной группой, необязательно защищенной ацетильной группой, или необязательно замещенной, по крайней мере, одним С₁-С₆ низшим алкилом или алкокси.

Термин "алкенил" относится к радикалу, предпочтительно содержащему от 2 до 5 атомов углерода и содержащему одну или большее количество этиленовых ненасыщенных групп, такому как, более конкретно, аллильному радикалу.

Термин "остаток сахара" относится к остатку, образованному, в частности, из глюкозы, из галактозы или из маннозы или, иначе, из глукуроновой кислоты.

Термин "аминокислотный остаток" относится, в частности, к остатку, образованному из лизина, из глицина или из аспарагиновой кислоты, и термин "пептидный остаток" относится более конкретно к дипептидному или трипептидному остатку, образующемуся из комбинации аминокислот.

Термин "гетероцикл" предпочтительно относится к пиперидиновому, морфолиновому, пирролидоновому или пиперазиновому радикалу, необязательно замещенному в 4 положении С₁-С₆ низшим алкилом или моно- или полигидроксиалкилом, как определено выше.

Если R₄, R₅ и/или R₇ представляют атом галоида, он предпочтительно представляет атом фтора, хлора или брома.

Согласно предпочтительному варианту соединения согласно изобретению соответствуют общим формулам (II) и (III), приведенным ниже в которых Аr представляет радикал формулы (а) или (b), приведенной ниже R₁, R₄, R₅, R₆, R₇ и Z имеют те же значения, как они даны выше для формулы (I); R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈, которые могут быть одинаковыми или разными, представляют Н или СН₃, и t равно 1 или 2.

Среди соединений формул (I)-(III), приведенных выше, согласно настоящему изобретению может быть обращено внимание, в частности, на следующие: 4-[4-гидрокси-3-[5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойная кислота и ее метиловый эфир, 4-[4-(5-гидроксипентилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота и ее метиловый эфир, 4-[4-(6-гидроксигексилокси)-3-((5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота и ее метиловый эфир, 4-[4-(7-гидроксигептилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота, 4-[4-(8-гидроксиоктилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота, 4-[4-(9-гидроксинонилокси)-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота, 4-[4-метокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойная кислота, 4-[4-метоксиэтоксиметокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил]бензойная кислота, 4-[4-бензилокси-3-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)фенил] бензойная кислота, 4'-(2,3-дигидроксипропокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота (рацемическая), 4'-(2,2-диметил)-[1,3] -диоксалан-4-илметокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота (рацемическая), 4'-(2-морфолин-4-ил-этокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4',1''] терфенил-4''-карбоксилат, 2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']-терфенил-4''-карбоновая кислота, 4-(метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 4-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 4-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 3-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4',1']терфенил-4''-карбоновая кислота, 3-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 3-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 2'-метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 2'-пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 2'-гидрокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 4'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1',2',1'']терфенил-4"-карбоновая кислота, 2'-метоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 2'-гидрокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 2'-метокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 3'-метоксиметоксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 3'-гидроксиметил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 2'-(4,4-диметилтиохроман-7-ил)-[1,1',4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-(4,4-диметилтиохроман-6-ил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-(3,5,5,8,8-пентаметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-(3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-(3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-(3-метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-(3-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 3''-метил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1', 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2''-метоксиметокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2''-метокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2''-пропилокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 3''-гидрокси-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1' ; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 6-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил]никотиновая кислота, 5-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил]-2-пиридинкарбоновая кислота, 2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-гидроксамовая кислота, 2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-ол, [2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-ил]метанол, 2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1''] терфенил-4''-карбальдегид, 4'-метоксикарбонилметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 4'-карбоксиметокси-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 4'-(5-этоксикарбонилпентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 4'-(5-карбоксипентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксамид, N-этил-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1''] терфенил-4''-карбоксамид, N,N-диэтил-2'-(5,5,8,8-тeтpaмeтил-5,6,7,8-тeтpaгидpo-2-нaфтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоксамид, морфолин-4-ил-[2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-ил]метанон, (4-гидроксифенил)-2'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоксамид, 3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоксиметил-4'-карбоновая кислота, 3-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4,4'-дикарбоновая кислота, 3'-метоксиметокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 3'-метокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 3'-пропилокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 3'-гидрокси-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 4'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';3',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 4'-(5-карбоксамидопентилокси)-3'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 3'-метоксикарбонил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 3'-карбоксил-5'-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-карбоновая кислота, 2'-(4-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-(4-метокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4', 1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-(4-пропилокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1'; 4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2'-(4-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)-[1,1';4',1'']терфенил-4''-карбоновая кислота, 2-[2-(5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил)бифенил-4-ил] -4-тиофенкарбоновая кислота.

Задачей настоящего изобретения являются также способы приготовления соединений формулы (I), приведенной выше, согласно схемам реакции, приведенным на схемах А и В.

Со ссылкой на фиг. А соединения формулы (Iа) могут быть получены реакцией сочетания Suzuki-типа между борпроизводным формулы (6) и диароматическим бромпроизводным формулы (7). Борпроизводное формулы (6) получается из галоидпроизводного формулы (5), предпочтительно бром- или иодпроизводного. Диароматическое бромпроизводное формулы (7) может быть получено двумя различными путями, включая реакцию сочетания Suzuki-типа. Первый заключается во взаимодействии галоидароматического соединения формулы (1) с борбромпроизводным формулы (2) и второй заключается во взаимодействии ароматического борпроизводного формулы (3) с иодбромароматическим производным формулы (4).

Условия реакции для этих различных стадий, в основном, описаны в: - N. Miyaura, Synthetic Communications, 1981, 11(7), 513-9, - A. Suzuki, Synlett, 1990, 221, - A.R. Martin, Acta Chemica Scandinavia, 1993, 47, 221-30, - G. Marck, Tetrahedron Letters, 1994, vol. 35, No. 20, 3277-80, - T. Wallow, J.Org.Chem., 1994, 59, 5034-7, - H. Zhang, Tetrahedron Letters, 1996, vol. 37, No. 7, 1043-4.

Борпроизводные формул (2), (3) и (6) могут быть приготовлены в соответствии со следующими двумя способами: (а) либо реакцией с бутиллитием и затем с алкилборатом, предпочтительно триизопропилборатом или триметилборатом с последующим гидролизом соляной кислотой, (б) или реакцией с пинаколовым эфиром диборной кислоты согласно способу, описанному Т. Ishiyama, J.Org.Chem., 1995, 60, 7508-10.

Исходя из соединения формулы (la) можно получить избыток соединений формул (Ib) и (Ic).

Соединения формулы (Ib) могут быть получены из соединений формулы (Iа) (R₅= OH) реакцией галоидпроизводного (9) в присутствии растворителя, такого как ацетон, метилкетон[sic] , или ДМФА, и основания, такого как карбонат калия или гидрид натрия.

Соединения формулы (Iс) могут быть получены из соединений формулы (Iа) (R₅=OH) стандартной реакцией ацилирования, исходя из кислоты (10).

Соединения формулы (Id) могут быть получены из соединений формулы (Iа) (R₅= OH), которые превращаются, в первой стадии, в трифлатные производные формулы (8) и затем, во второй стадии, взаимодействуют либо в условиях реакции Suzuki-типа с ароматическим борпроизводным (12), либо в условиях реакции Stille-типа с ароматическим oловопроизводным (11) согласно способу, описанному A.M. Echavarren, J.Am.Chem.Soc., 1987, 109, 5478-86.

Теперь, ссылаясь на фиг. В, соединения формул (Ie), (If) и (Ig) могут быть получены непосредственно из трифлатных производных формулы (8) путем карбонилирования в присутствии палладиевого катализатора и использования соответственно спиртового проиводного, амина или триалкилсилана согласно способам, описанным J.K. Stille, Angew Chem. Int., Ed. Engl., 1996, 508-524 and H. Kotsuki, Synthesis, 1996, 470-2.

Соединения формулы (Ih) могут быть также получены из трифлатных производных формулы (8) путем реакции с акриловым эфиром (13) в присутствии палладиевого катализатора согласно способу, описанному в J.Med.Chem., 1990, vol. 33, No. 7, 1919-24. Исходя из ненасыщенного соединения формулы (Ih), возможен непосредственный переход, за счет каталитического гидрирования, в соединение формулы (Ii).

Соединения формулы (Ij) могут быть вновь получены из трифлатных производных формулы (8) путем реакции с производными олова, такими как винилтрибутилолово или аллилтрибутилолово (14), в присутствии палладиевого катализатора. Полученное промежуточное соединение формулы (15) затем подвергается реакции окисления с тетроксидом осмия в условиях, описанных в J.Org.Chem., 1990, vol. 55, No. 3, 906-9, и J.Med.Chem., 1991, vol. 34, No. 5, 1614-23.

Если в соединениях формулы (I) согласно изобретению R₁ представляет -СООН радикал, эти соединения получаются согласно двум различным синтетическим способам.

а) Первый состоит в защите функции карбоновой кислоты защищающей группой алкильного, аллильного, бензильного или трет-бутильного типа.

Если защищающая группа представляет алкил, снятие защиты достигается использованием гидроокиси натрия или гидроокиси лития в спиртовом растворителе, таком как метанол или ТГФ.

Если защищающая группа представляет аллильный радикал, снятие защиты проводится с использованием катализатора, такого как определенные комплексы переходных металлов в присутствии вторичного амина, такого как морфолин.

Если защищающая группа представляет бензильный радикал, снятие защиты проводится в присутствии водорода с использованием катализатора, такого как палладий на угле.

Наконец, если защищающая группа представляет трет-бутильный радикал, снятие защиты проводится с использованием триметилсилан[siс]иодида.

б) Второй заключается в том, что исходят из соответствующего фенольного соединения, которое превращается в трифлат и затем подвергается карбонилированию в присутствии палладиевого катализатора, Если в соединениях формулы (I) согласно изобретению R₁ представляет спиртовой радикал, эти соединения могут быть получены: а) либо из соответствующего альдегидного производного действием гидрида щелочного металла, такого как боргидрид натрия, в спиртовом растворителе, таком как метанол, б) либо исходя из кислотных производных формулы (Ie) (R₁₀=Н) путем восстановления литийалюминийгидридом.

Если в соединениях формулы (I) согласно изобретению R₁ представляет альдегидную группу, эти соединения могут быть получены путем окисления соответствующих спиртов в присутствии оксида магния, пиридиния бихромата или реагента Swern.

Наконец, если в соединениях формулы (I) согласно изобретению R₁ представляет амидную группу, эти соединения могут быть получены реакцией хлоридов кислот, полученных из соответствующих карбоновых кислот, с алифатическими, ароматическими или гетероциклическими аминами в присутствии дициклогексилкарбодиимида или карбонилдиимидазола.

Задачей настоящего изобретения являются также соединения формулы (I), как они определены выше, в качестве медицинских препаратов.

Эти соединения обладают агонистической или антагонистической активностью в отношении экспрессии одного или большего количества биологических маркеров в тесте на дифференциацию клеток мышиной эмбриональной тератокарциномы (F9) (Skin Pharmacol., 3, p. 256-267, 1990) и/или в тесте in vitro на дифференциацию человеческих кератиноцитов (Skin Pharmacol., 3, р. 70-85, 1990). Эти вышеупомянутые тесты показывают активности соединений в областях дифференциации и пролиферации. Активности могут быть также измерены в тестах клеточной трансактивации с использованием рекомбинантных RAR рецепторов согласно методу B.A. Bernard et. al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 1992, vol. 186, 977-983.

Соединения согласно изобретению являются особенно пригодными в следующих областях лечения: 1) для лечения дерматологических состояний, связанных с нарушением кератинизации, включающих дифференциацию и пролиферацию, в частности для лечения обыкновенных угрей, комедониевых или полиморфных угрей, розовых угрей, узелково-кистозных угрей, шаровидных угрей, старческих угрей и вторичных угрей, таких как солнечные, лекарственные или профессиональные угри, 2) для лечения других типов нарушений кератинизации, в частности ихтиозов, ихтиозоформных состояний, болезни Darier's, кератодермии ладонно-подошвенной, лейкоплакии и лейкоплакиформных состояний или кожного лихена или лихена, относящегося к слизистой оболочке (орального), 3) для лечения других дерматологических состояний, связанных с нарушением кератинизации с воспалительным и/или иммуноаллергентным компонентом, в частности всех форм псориаза, либо кожных, относящихся к слизистой оболочке, либо ногтевых, и даже псориатического ревматизма, или альтернативно кожной атопии, такой как экзема, или респираторной атопии или альтернативно десневой гипертрофии; соединения могут быть также использованы для определенных воспалительных состояний, которые не показывают нарушения кератинизации, 4) для лечения всех дермальных или эпидермальных пролифераций, являются ли они доброкачественными или злокачественными и обладают ли они или не обладают вирусной природой, таких как простые бородавки, плоские бородавки и эпидермодисплазийные бородавкообразные образования, цветущих или оральных папиломатозов и пролифераций, которые могут быть индуцированы ультрафиолетовым облучением, в частности, в случае базальных клеток и эпителиомы шиповатых клеток, 5) для лечения других дерматологических нарушений, таких как буллезные дерматозы и коллагеновые заболевания, 6) для лечения определенных офтальмологических нарушений, в частности корнеопатий, 7) для восстановления или для борьбы со старением кожи, либо фотоиндуцированным либо хронологическим или для снижения актиничных кератозов и пигментаций или любой патологии, связанной с хронологическим или актиничным старением, 8) для предупреждения или лечения стигм эпидермальной и/или дермальной атрофии, индуцированной локальными или систематическими кортикостероидами, или любых других форм кожной атрофии, 9) для предупреждения или лечения нарушений, связанных с заживлением ран или для предупреждения или для восстановления ссадин, 10) для борьбы с нарушениями сальных функций, таких как гиперсеборея угрей или простая себорея, 11) для лечения или предупреждения раковых или предраковых состояний, 12) для лечения воспалительных состояний, таких как артриты, 13) для лечения любого состояния вирусного происхождения на кожном уровне или общем уровне, 14) для предупреждения или лечения облысения, 15) для лечения дерматологических или общих состояний с иммунологическим компонентом, 16) для лечения состояний сердечно-сосудистой системы, таких как атеросклерозы.

В терапевтических областях, упомянутых выше, соединения согласно изобретению могут преимущественно применяться в комбинации с другими соединениями с активностью ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с агентами для разрушения свободных радикалов, с -гидрокси или -кетокислотами или их производными, или альтернативно с блокаторами ионных каналов. Выражение "витамины D или их производные" следует понимать, например, как производные витамина D₂ или D₃ и, в частности, 1,25-дигидровитамина D₃. Выражение "агентами для разрушения свободных радикалов" обозначают, например, -токоферол, супероксид дисмутазы или SOD, убихинол или определенные металл-хелатирующие агенты. Выражение "-гидрокси или -кетокислоты или их производные" обозначает, например, молочную кислоту, яблочную кислоту, лимонную кислоту, гликолевую кислоту, миндальную кислоту, винную кислоту, глицериновую кислоту или аскорбиновую кислоту или их соли, амиды или эфиры. Наконец, термин "блокаторы ионных каналов" обозначает, например, миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные.

Задачей настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, включающие, по крайней мере, одно соединение формулы (I), как оно определено выше, один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.

Фармацевтические композиции предназначаются, в частности, для лечения вышеупомянутых состояний и характеризуются тем, что они включают фармацевтически приемлемый носитель, который является совместимым с выбранным способом введения, по крайней мере, одно соединение формулы (I), один из его оптических или геометрических изомеров или одну из его солей.

Соединения согласно изобретению могут быть введены энтерально, парентерально, локально или через глазное введение.

Для энтерального введения композиции могут быть обеспечены в виде таблеток, желатиновых капсул, таблеток, покрытых сахаром, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий микросфер или наносфер или полимерных, или липидных везикул, которые делают возможным контролированное высвобождение. Для парентерального введения композиции могут обеспечиваться в виде растворов или суспензий для инфузии или инъекции.

Соединения согласно изобретению обычно вводят с суточной дозой от около 0,01 мг/кг до 100 мг/кг веса тела, и это при норме от 1 до 3 введений.

Для локального пути введения фармацевтические композиции на основании соединений согласно изобретению, более конкретно, предназначаются для лечения кожи и слизистой системы и могут поэтому обеспечиваться в виде мазей, кремов, молочка, лечебных мазей, порошков, импрегнированных прокладок, растворов, гелей, спреев, лосьонов или суспензий. Они могут также обеспечиваться в виде микросфер или наносфер или полимерных, или липидных везикул, или полимерных пластырей и гидрогелей, которые делают возможным контролированное высвобождение активного вещества. Кроме того, эти композиции для локального пути введения могут обеспечиваться либо в безводной форме, либо в виде водных растворов согласно клиническим требованиям.

Для глазного пути введения они главным образом используются в виде глазных капель.

Эти композиции для локального или глазного использования содержат, по крайней мере, одно соединение формулы (I), как оно определено выше, или один из его оптических или геометрических изомеров или альтернативно одну из его солей, при концентрации предпочтительно между 0,001 и 5 вес.% по отношению к общему весу композиции.

Соединения формулы (I) согласно изобретению также находят применение в косметической области, в частности, для гигиены тела и волос и особенно для лечения кожи со склонностью к появлению угрей, для ускорения восстановления роста волос и для борьбы с потерей волос, для борьбы с проявлением сальности кожи или волос, для защиты против вредного влияния солнечного света или при лечении физиологически сухой кожи и для предотвращения и/или для борьбы с фотоиндуцированным или хронологическим (возрастным) старением.

В косметической области соединения согласно изобретению могут, кроме того, преимущественно использоваться в комбинации с другими соединениями с активностью ретиноидного типа, с витаминами D или их производными, с кортикостероидами, с агентами для разрушения свободных радикалов, с -гидрокси или -кетокислотами или их производными, или альтернативно с блокаторами ионных каналов, все эти последние соединения являются такими, как они определены выше.

Настоящее изобретение, таким образом, кроме того, относится к косметической композиции, которая характеризуется тем, что она включает в косметически приемлемом носителе, по крайней мере, одно соединение формулы (I), как оно определено выше, или один из его оптических или геометрических изомеров, или одну из его солей, что делает возможным, чтобы указанная косметическая композиция обеспечивалась конкретно в форме крема, молочка, лосьона, геля, микросфер или наносфер или полимерных или липидных везикул, мыла или шампуня.

Концентрация соединения формулы (I) в косметических композициях согласно изобретению находится преимущественно между 0,001 и 3 вес.% по отношению к общему весу композиции.

Фармацевтические и косметические композиции согласно изобретению могут, кроме того, содержать инертные или даже фармакологически или косметически активные добавки или комбинации этих добавок, в частности смачивающие агенты; депигментирующие агенты, такие как гидрохинон, азелаиновая кислота, кофейная кислота или коевая кислота; мягчители; увлажняющие агенты, такие как глицерин, ПЭГ 400, тиаморфолин и его производные или мочевина; антисеборейные или противоугревые агенты, такие как S-карбоксиметилцистеин, S-бензилцистамин, их соли или их производные, или перекись бензоила; антибиотики, такие как эритромицин и его эфиры, неомицин, клиндамицин и его эфиры, или тетрациклины; противогрибковые агенты, такие как кетоконазол или 4,5-полиметилен-3-изотиазолидоны; агенты, ускоряющие восстановление роста волос, такие как миноксидил (2,4-диамино-6-пиперидинопиримидин-3-оксид) и его производные, диазоксиды (7-хлор-3-метил-1,2,4-бензотиадизин-1,1-диоксид) и фенитоин (5,4-дифенилимидазолидин-2,4-дион); нестероидные противовоспалительные агенты; каротеноиды и особенно -каротин; антипсориатические агенты, такие как антралин и его производные; и, наконец, эйкоза-5,8,11,14-тетраиноевые и эйкоза-5,8,11-трииноевые кислоты, их эфиры и амиды.

Композиции согласно изобретению могут также содержать усилители запаха, консервирующие агенты, такие как сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты, стабилизирующие агенты, агенты, регулирующие влажность, агенты, регулирующие рН, агенты, модифицирующие осмотическое давление,