Бензоциклогептатиофеновые соединения, способы профилактики или лечения, фармацевтическая композиция

Бензоциклогептатиофеновые соединения, способы профилактики или лечения, фармацевтическая композиция

Реферат

 

Патентуются N-замещенные гидроксиалкильные или карбоксиалкилоксиалкильные аналоги 9- и/или 10-оксо-4Н-бензо[4,5]циклогепта [1,2-b]тиофеновых соединений или их 9-ОН- и/или 10-ОН-замещенные аналоги формулы I, где R - гидрокси С_2-6, алкил, карбокси C_1-6 алкокси-С_1-6 алкил, которые обладают антигистаминными и антиастматическими свойствами с пониженными седативными побочными действиями. Описываются также их оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли. Соединения, как было установлено, оказывают также профилактическое действие на повышенную реактивность гладких мышц.

-А-В-= -СО-СН₂- (а) -А-В-= -СН₂-СО- (b) -А-В-= -СН₂-СН₂- (с) -А-В-= -СНОН-СН₂- (d) -А-В-= -СНОН-СНОН- (e) -А-В-= -СН₂-СНОН- (f) -А-В-= -СО-СО- (g) 8 с. и 12 з.п. ф-лы, 11 табл.

Изобретение относится к новым указанным в заглавии химическим соединением, которые представлены ниже, и к способам лечение болезненных состояний, модулируемых аллергическими, воспалительными или холинергическими активностями у млекопитающих, с использованием новых упомянутых указанных в заглавии химических веществ.

Соединения данного изобретения включают указанные в заглавии химические соединения следующей формулы: где -А-В - фрагмент, имеющий формулу -СО-СН₂- (а) -СН₂-СО- (b) -СН₂-СН₂ (с) -СНОН-СН₂- (d) -СНОН-СНОН- (e) -СН₂-СНОН- (f) или -СО-СО- (g) где R - гидроксиалкильный или карбоксиалкилоксиалкильный фрагмент, и их фармацевтически приемлемые соли и оптически активные изомеры рацемических соединений.

Соединения данного изобретения обладают фармакологическими свойствами, что делает указанные соединения полезными при профилактике и лечении аллергических заболевании, воспалений, глазных заболеваний различных типов и различных типов повышенной активности гладких мышц (такой как повышенная бронхиальная и маточная активность, включая повышенную активность, вызванную лекарствами).

Более точно, данное изобретение относится к новым указанным в заглавии химическим соединениям и к способам лечения аллергических расстройств (таких как, например, аллергический ринит), легочных расстройств (таких как, например, астма, бронхит, кашель и повышенная бронхиальная реактивность), кожных расстройств (таких как, например, крапивница, псориаз и атопический дерматит), желудочно-кишечных расстройств (таких как синдромы повышенной секреции, включая синдром Золлингера - Эллисона, желудочное раздражение и энтерит) и других воспалительных заболеваний и/или аллергических расстройств (таких как, например, глазной конъюнктивит и глазной кератит), без побочных эффектов (таких как побочное седативное действие, сердечная аритмия и глазное раздражение) с использованием упомянутых новых химических соединений, указанных в заглавии.

ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ Данное изобретение относится, в частности, к противовоспалительным и противоаллергическим соединениям, имеющим терапевтическое применение при различных заболеваниях, что наиболее важно для пациентов, страдающих повышенной реактивностью дыхательных путей и/или обструктивными (закупоривающими) заболеваниями дыхательных путей, включая астму и бронхит, кожными расстройствами и аллергическими заболеваниями, включая крапивницу, атопический дерматит, аллергический ринит и ретинопатию, другими заболеваниями небольших сосудов, связанными с сахарным диабетом, или глазными расстройствами, включая конъюнктивит и кератит.

Данные соединения по химическому строению схожи с кетотифеном (Zaditen ) и ранее не были известны заявителям. Побочное седативное действие сильно ограничило терапевтическую полезность кетотифена, и такие побочные эффекты могут быть снижены или устранены посредством применения соединений данного изобретения.

Фармакология, токсикология, метаболизм и клиническое испытание кетотифена обобщены в публикации Sorkin et al., Focus on Ketotifen. Ed. E.M. Sorkin. In Drugs, Sept. 1990, vol. 40, No. 3, pp. 412 - 448.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Данное изобретение относится к некоторым указанным в названии химическим соединениям, описанным ниже, способам применения указанных химических соединений для терапевтических целей и композициям, включающим один или большее количество фармацевтически приемлемых инертных носителей, и в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и его стереохимически изомерных форм, имеющего формулу: где R выбран из группы, включающей гидрокси-С_2-6алкил или карбокси-С_1-6алкилокси-С_1-6алкил и -А-В- представляет фрагмент, имеющий формулу -CO-CH₂- (а) -СН₂-СО- (b) -СН₂-СН₂ (c) -СНОН-СН₂- (d) -СНОН-СНОН- (е) -СН₂-СНОН- (f) или -СО-СО- (д) Соединения данного изобретения были синтезированы и фармакологически изучены. Были обнаружены значительные фармакологические различия между соединениями данного изобретениями и кетотифеном. Так кетотифен обладает глубоким побочным седативным действием, в то время как данные соединения, как было обнаружено, обладают пониженной седативной активностью или не обладают ею. Было также установлено, что новые соединения обладают антигистаминергическими и противовоспалительными свойствами. Важно, что новые соединения обладают сильным противовоспалительным действием на легкие и что они сильно ингибируют повышенную реактивность гладких бронхиальных мышц.

Так как воспаление дыхательных путей легких и повышенная реактивность бронхиальных гладких мышц являются отличительными признаками астмы, следовательно, новые соединения помимо того, что являются мощными антигистаминными средствами, будут полезны для клинического лечения астмы и бронхита без сопутствующего побочного седативного действия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ Как обсуждалось выше, в настоящее время показано, что соединения данного изобретения обладают преимущественными фармакологическими действиями, полезными при лечении различных расстройств, таких как астма, аллергии и глазные расстройства. Новые результаты описываются в следующих далее биологических испытаниях.

1. Связывание с гистаминергическими рецепторами.

Сродство испытываемых соединений к гистаминным H₁-рецепторам оценивают с использованием опыта [³Н]пириламинового связывания, модифицированного впоследствии (Chang et al. Heterogeneity of Histamine H₁-Receptors. J. Neurochem. 1979, 32: 1653 - 1663). Кратко, мембраны, полученные из мозжечка коровы, выдерживают с [³Н] пириламином и испытываемым соединением при концентрациях. Специфическое связывание радиоактивного лиганда с рецептором определяют как разность между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченого лиганда. Значения IC₅₀ (концентрация, необходимая для ингибирования 50% специфического связывания [³Н] пириламина) определяют c помощью нелинейного регрессионного анализах конкурентных кривых (таблица 1).

2. Связывание с мускариновыми рецепторами.

Сродство испытываемых соединений к мускариновым M₁-рецепторам оценивают с использованием опыта [³Н] пирензепинового связывания, модифицированного впоследствии (Luthm et al. [³Н] Pirenzepine and [³H]QNB binding to brain nuscarinic cholinergic receptors. Molec. Pharmac. 1984, 26: 164-169). Кратко, опыты проводят на стриарных мембранах коровы, экспрессирующих мускариновые ₁-рецепторы. После инкубации с испытываемым соединением и подходящим радиолигандом и промывки связанную радиоактивность определяют с помощью сцинтилляционного счетчика, используя коммерческий сцинтилляционный коктейль. Специфическое радиолигандное связывание с каждым рецептором определяют как разность между общим связыванием и неспецифическим связыванием, определенным в присутствии избытка немеченого лиганда. Значения IC₅₀ (концентрации, необходимые для ингибирования 50% специфического связывания) определяют с помощью нелинейного регрессионного анализа конкурентных кривых (таблица 2).

3. Исследование побочного седативного действия.

Тест физостигмин-индуцированной летальности, используемый в этих опытах, представляет собой модификацию метода оценки седативного действия, описанного в публикации COLLIER et al., in Br. J. Pharmac., 1968, 32: 295-310. Кратко, физостигмин (1,9 мг/кг, подкожно) дает 100% летальность при введении мышам, которые разбиты на группы по 10 особей в каждом пластиковом садке (приблизительно 112613 см). Мыши, которым перед введением физостигмина вводят обладающий седативным действием антигистамин, являются защищенными и выживают. В данном исследовании испытываемые соединения вводят перорально за 60 минут до введения физостигмина. Количество выживших мышей подсчитывает спустя 30 минут после введения физостигмина. Дозы в опыте ЦНС составляют половину молекулярного веса испытываемых соединений, выраженную в мг/кг веса тела (таблица 3).

4. Противовоспалительное действие (ингибирование бронхиальной эозинофильной аккумуляции) Ингибирование эозинофильной аккумуляции в легком определяют на морских свинках (от 400 до 600 граммов) после интраперитонеальной инъекции 10 мкг РАЕ (фактора агрегации тромбоцитов) в 0,25% растворе сывороточного альбумина коровы в физиологическом растворе. Спустя двадцать четыре часа животных умерщвляют с использованием барбитурата. Трахею экспонируют и канюлируют 610 мл аликвотами буферного модифицированного раствора Тирода (Tyrode's solution) (состав: NaHCO₃ 11,9, NaCl 136,9, KCl 2,7, Na₂HPО₄ 0,4, глюкоза 5,6, EDTA 19,8, желатин 0,1% мас./объем, BSA 0,5% мас./объем; рН 7,4) вводят последовательно и аспирируют с помощью мягкой компрессии легких. Общее выделение жидкости обычно превышает 80%. Клеточные суспензии концентрируют с помощью низкоскоростного центрифугирования и образующийся клеточный пеллет повторно суспендируют в 1 мл раствора Тирода. Подсчет всех клеток производят разбавлением 10 мкл клеточной суспензии в 90 мкл раствора Турка. Подсчет дифференциальных клеток проводят из мазков, смешанных в метаноле (100%) и окрашенных в красителе Лейсхмана. Всего, по меньшей мере, 500 клеток на мазок подсчитывают при 1000-кратном увеличении для того, чтобы дифференцировать типы клеток. Лекарственные средства вводят в течение 7 дней в виде длительной подкожной инфузии из имплантированного мини-насоса Альза, так что экспозиция в PAF имеет место только после пятидневного периода предобработки испытываемым(и) соединением(ями).

5. Исследование влияний на желудок.

Влияния соединений данного изобретения исследуют на брадикинининдуцированных сокращениях выделенной подвздошной кишки морской свинки. Ткань предварительно обрабатывают испытываемыми соединениями в различных концентрациях перед сократительными ответами на брадикинин (в отсутствии или в присутствии атропина с концентрацией 1 мкМ).

Влияния соединений на образование язв желудка исследуют на крысах. Образование язв желудка производят с помощью подкожной инъекции 30 мг/кг индометацина.

Изучаемым группам дают испытываемые соединения в количестве 100 мкг/100 г массы тела перорально за 30 минут до и через 5 часов после введения индометацина. Измеряют уменьшение площади язвы (мм²).

ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ. ПРИМЕРЫ Синтез кетотифена, нор-кетотифена и (RS)-10-OH-кетотифена описан в публикации Waldvogel et al., Helv Chem. Acta, 1976, 59: 866 - 877, содержание которой введено в описание в виде ссылки.

Новые соединения данного изобретения являются соединениями общей формулы, представленной в Таблице 1, ниже.

Исходные соединения для этих синтезов получают в соответствии с публикацией Waldvogel et al.: Соединение (1) 4-(4-пиперидилиден)-9,10-дигидро-4Н-бензо[4,5]циклогепта] [1,2-b]тиофен-9-он.

Соединение (2) 4-(4-пиперидилиден)-9,10-дигидро-4Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]тиофен-10-он.

Соединение (3) 4-(4-пиперидилиден)-9,10-дигидро-4Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]тиофен.

Соединение (4) 4-(4-пиперидилиден)-9,10-дигидро-4Н-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]тиофен-9,10-дион где R выбран из группы, включающей гидрокси-С_1-6алкил или карбокси-С_1-6алкилокси-С_1-6алкил и -А-В - представляет фрагмент, имеющий формулу -СО-СН₂- (а) -СН₂-СО- (b) -СН₂-СН₂ (с) -СНОН-СН₂- (d) -СНОН-СНОН- (е) -СН₂-СНОН- (f) или -СО-СО- (g) Таблица 1. Новые соединения данного изобретения Пример 1 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -CO-CH₂- и n = 2, получают обработкой исходного соединения (1) 2-галогенэтанолом, таким как 2-бромэтанол или 2-хлорэтанол, в присутствии основного катализатора, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид (DMF), при перемешивании с нагревом или без него для инициирования реакции. После выпаривания растворителя остаток смешивают с водой и экстрагируют органическим растворителем, таким как хлороформ, метиленхлорид или этилацетат. После выпаривания органического растворителя продукт может быть очищен кристаллизацией из растворителя, такого как метанол или этанол. Аналогичные соединения, в которых n=3-6, могут быть получены таким же способом, но с использованием -галогенспиртов, Х-(СН₂)_3-6-ОН, хлор или бром.

Продукты могут быть превращены в гидрохлоридные соли посредством растворения в смеси растворителей, такой как хлороформ/диэтиловый эфир, и добавлением раствора хлористого водорода в диоксане. Выпаривание растворителей приводит к получению продукта в виде гидрохлорида.

Пример 2 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nOH, -А-В- имеет формулу -СН₂-СО- и n=2, получают взаимодействием одного грамма соединения (2) с 2-хлорэтанолом (3 эквивалента), карбонатом калия (3 эквивалента) и йодидом калия (0,4 эквивалента) в 10 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 4 дней при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в хлороформе (50 мл), раствор промывают водой и сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют и неочищенный (технический) продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 5% метанол в хлороформе. Продукт растворяют в смеси хлороформ/диэтиловый эфир и добавляют раствор хлористого водорода в диоксане. Растворители выпаривают в вакууме, получают Пример 2 (n = 2) в виде гидрохлорида. Выход: 0,87 грамма. Данные протонного ЯМР согласуются с предполагаемой структурой.

Пример 3 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, А-В- имеет формулу -CH₂-CH₂- и n= 2, получают обработкой исходного соединения (3) 2-галогенэтанолом, таким как 2-бромэтанол или 2-хлорэтанол, в присутствии основного катализатора, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид (DMF), при перемешивании с нагревом или без него для осуществления реакции. После выпаривания растворителя остаток смешивают с водой и экстрагируют органическим растворителем, таким как хлороформ, метиленхлорид или этилацетат. После выпаривания органического растворителя продукт может быть очищен кристаллизацией из растворителя, такого как метанол или этанол. Аналогичные соединения, где n=3-6, могут быть получены таким же способом, но с -галогенспиртами, Х-(СН₂)_3-6-ОН, где Х - хлор или бром. Продукты могут быть превращены в хлористоводородные соли посредством растворения в смеси растворителей, такой как хлороформ/диэтиловый эфир, и добавления раствора хлористого водорода в диоксане. Выпаривание растворителей приводит к получению продукта в виде гидрохлорида.

Пример 4 Соединение Таблицы 1, где R представляет - (СН₂)_n-О-СН₂СООН, -А-В- имеет формулу -CO-CH₂- и n=2, получают из соединения Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СО-СН₂- и n=2, обработкой галогенуксусной кислотой, Х-СН₂СООН, где Х = хлор или бром, в присутствии основного катализатора, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как DMF, при перемешивании с нагреванием или без него для проведения реакции. После выпаривания растворителя остаток смешивают с водой, раствор нейтрализуют до рН 5 - 6 и водный раствор экстрагируют органическим растворителем, таким как хлороформ, метиленхлорид или этилацетат. После выпаривания органического растворителя продукт может быть очищен кристаллизацией из растворителя, такого как метанол или этанол. Аналогичные соединения, где n=3-6, могут быть получены таким же способом из соединений Таблицы 1, где R представляет - (СН₂)_n-О-CH₂COOH, -А-В- имеет формулу -СО-СН₂- и n=3-6. Альтернативно соединения Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_n-О-СН₂-СООН, -А-В- имеет формулу -СО-СН₂- и n=2-6, могут быть синтезированы в соответствии с общим способом, описанным в Примере 5 ниже.

Пример 5 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(CH₂)_n-О-CH₂- СООН, -А-В- имеет формулу -СН₂-СО- и n=2, получают в две стадии. На первой стадии 1,9 грамма cоединения (2) обрабатывают (2-хлор-этокси)ацетонитрилом (2 эквивалента) и карбонатом калия (2,4 эквивалента) в 10 мл диметилформамида. После перемешивания в течение четырех дней при комнатной температуре растворитель выпаривают в вакууме и к остатку добавляют 10 мл воды.

Полученную суспензию экстрагируют хлороформом (310 мл), соединенные экстракты подвергают выпариванию и технический продукт очищают хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента 2% метанол в хлороформе. Промежуточный продукт - N-[(2-цианометокси)этил]норкетотифен (0,75 грамма) нагревают в концентрированной соляной кислоте и выдерживают в этих условиях в течение двенадцати часов. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток розового цвета растворяют в метаноле, дважды обрабатывают активированным углем, фильтруют, растворитель выпаривают в вакууме, получают гидрохлорид Примера 5 (n=2) в виде розовой пены. Выход - 0,71 грамма. Данные протонного ЯМР согласуются с предполагаемой структурой.

Пример 6 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_n-О-СН₂-СООН, -А-В- имеет формулу -СН₂-СН₂- и n=2, получают из соединения Таблицы 1, где R представляет -(CH₂)_nOH, -А-В- имеет формулу -СН₂-СН₂- и n=2, обработкой галогенуксусной кислотой, Х-СН₂СООН, где Х = хлор или бром, в присутствии основного катализатора, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как DMF, при перемешивании с нагревом или без него для проведения реакции. После выпаривания растворителя остаток смешивают с водой, раствор нейтрализуют до рН 5 - 6 и водный раствор экстрагируют органическим растворителем, таким как хлороформ, метиленхлорид или этилацетат. После выпаривания органического растворителя продукт может быть очищен кристаллизацией из растворителя, такого как метанол или этанол. Аналогичные соединения, где n=3-6, могут быть получены таким же способом из соединений Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nСН, -А-В- имеет формулу -СН₂-СН₂- и n=3-6. Альтернативно соединения Таблицы 1, где R представляет - (CH₂)_n-О-СН₂-СООН, -А-В- имеет формулу -CH₂-CH₂- и n=2-6, могут быть синтезированы в соответствии с общим способом, описанным в Примере 5.

Пример 7 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СНОН-СН₂- и n= 2, получают из соединения Таблицы 1, где R представляет -(CH₂)_nOH -А-В- имеет формулу -СО-СН₂- и n=2, обработкой боргидридом натрия в растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре. После разложения избытка реагента ацетоном растворители выпаривают и остаток кристаллизуют из растворителя, такого как метанол или этанол, с добавлением или без диэтилового эфира. Аналогичные соединения, где n=3-6, могут быть получены таким же способом из соединений Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СО-СН₂ и где n=3-6. Продукты могут быть превращены в хлористоводородные соли растворением в смеси растворителей, такой как хлороформ/диэтиловый эфир, и добавлением раствора хлористого водорода в диоксане. Выпаривание растворителей приводит к получению продукта в виде гидрохлорида.

Пример 8 Соединение Таблицы 1, где R представляет - (CH₂)_n-O-CH₂-COOH, -А-В- имеет формулу -СНОН-СН₂- и n=2, получают из соединения Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СO-СН₂- и n=2, обработкой боргидридом натрия в растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре. После разложения избыточного реагента ацетоном растворители выпаривают и остаток смешивают с водой, раствор нейтрализуют кислотой, такой как разбавленная соляная кислота, и экстрагируют растворителем, таким как этилацетат. После выпаривания органического растворителя остаток кристаллизуют из растворителя, такого как метанол или этанол, с добавлением или без диэтилового эфира. Аналогичные соединения, где n=3-6, могут быть получены этим же способом из соединений Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СО-СН₂- и n=3-6.

Альтернативно соединения Таблицы 1, где R представляет - (СН₂)_n-О-СН₂СООН, -А-В- имеет формулу -СНОН-СН₂- и n=2-6, могут быть синтезированы в соответствии с общим способом, описанным в Примере 5.

Пример 9 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СН₂-СНOН- и n= 2, получают из соединения Таблицы 1, где R представляет -(CH₂)_nOH, -А-В- имеет формулу -СН₂-СО- и n=2, обработкой боргидрида натрия в растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре. После разложения избыточного реагента ацетоном растворители выпаривают и остаток кристаллизуют из растворителя, такого как метанол или этанол, с добавлением или без диэтилового эфира. Аналогичные соединения, где n=3-6, могут быть получены таким же способом из соединений Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СН₂-СО- и n=3-6. Продукты могут быть превращены в хлористоводородные соли путем растворения в смеси растворителей, такой как хлороформ/диэтиловый эфир, и добавлением раствора хлористого водорода в диоксане. Выпаривание растворителей приводит к получению продукта в виде гидрохлорида.

Пример 10 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_n-О-СН₂-СООН, -А-В- имеет формулу -СH₂СНОН- и n = 2, получают из соединения Таблицы 1, где R представляет - (СН₂)_n-O-CH₂COOH, -А-В- имеет формулу -СН₂-СО- и n=2, обработкой боргидридом натрия в растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре. После разложения избыточного реагента ацетоном растворители выпаривают и остаток смешивают с водой, раствор нейтрализуют кислотой, такой как разбавленная соляная кислота, и экстрагируют растворителем, таким как этилацетат. После выпаривания органического растворителя остаток кристаллизую из растворителя, такого как метанол или этанол, с добавлением или без диэтилового эфира. Аналогичные соединения, где n=3-6, могут быть получены таким же способом из соединений Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_n-СН₂-СООН, -А-В- имеет формулу -СН₂-СО- и n=3-6.

Альтернативно соединения Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_n-O-СН₂СООН, -А-В- имеет формулу -СН₂-СНОН- и n=2-6, могут быть синтезированы в соответствии с общим способом, описанным в Примере 5.

Пример 11 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(CH₂)_nOH, -А-В- имеет формулу -СО-СО- и n= 2, получают обработкой исходного соединения (4) 2-галогенэтанолом, таким как 2-бромэтанол или 2-хлорэтанол, в присутствии основного катализатора, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как N,N-диметилформамид (DMF), при перемешивании с нагреванием для инициирования реакции или без него. После выпаривания растворителя остаток смешивают с водой и экстрагируют органическим растворителем, таким как хлороформ, метиленхлорид или этилацетат. После выпаривания органического растворителя продукт может быть очищен кристаллизацией из растворителя, такого как метанол или этанол. Аналогичные соединения, в которых n=3-6, могут быть получены этим же способом, но с -галогенспиртами, Х-(СН₂)_3-6ОН, где Х представляет хлор или бром.

Продукты могут быть превращены в хлористоводородные соли путем растворения в смеси растворителей, такой как хлороформ/диэтиловый эфир, и добавлением раствора хлористого водорода в диоксане. Выпаривание растворителей приводит к получению продукта в виде гидрохлорида.

Пример 12 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_n-О-СН₂СООН, -А-В- имеет формулу -СО-СО- и n=2, получают из соединения Таблицы 3, где R представляет -(CH₂)_nOH, -А-В- имеет формулу -СO-СО- и n=2, посредством обработки галогенуксусной кислотой, Х-СН₂СООН, где Х= хлор или бром, в присутствии основного катализатора, такого как карбонат калия, в растворителе, таком как DMF, при перемешивании с нагреванием или без него для проведения реакции. После выпаривания растворителя остаток смешивают с водой, раствор нейтрализуют до рН 5 - 6 и водный раствор экстрагируют органическим растворителем, таким как хлороформ, метиленхлорид или этилацетат. После выпаривания органического растворителя продукт может быть очищен кристаллизацией из растворителя, такого как метанол или этанол. Аналогичные соединения, в которых n=3-6, могут быть получены таким же способом из соединений таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СО-СО- и n=3-6.

Альтернативно соединения Таблицы 1, где R представляет - (CH₂)_n-О-CH₂-COOH, -А-В- имеет формулу -СО-СО- и n=2-6, могут быть синтезированы в соответствии с общим способом, описанным в Примере 5.

Пример 13 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(CH₂)_nOH, -А-В- имеет формулу -СНОН-СНОН- и n=2, получают из соединения Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СО-СО- и n=2, обработкой боргидридом натрия в растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре. После разложения избыточного реагента ацетоном растворители выпаривают и остаток кристаллизуют из растворителя, такого как метанол или этанол с добавлением или без диэтилового эфира. Аналогичные соединения, в которых n=3-6, могут быть получены таким же способом из соединений Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_nОН, -А-В- имеет формулу -СО-СО-.

Продукты могут быть превращены в хлористоводородные соли растворением в смеси растворителей, такой как хлороформ/диэтиловый эфир, и добавлением раствора хлористого водорода в диоксане. Выпаривание растворителей приводит к получению продукта в виде гидрохлорида.

Пример 14 Соединение Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_n-O-СН₂-СООН, -А-В- имеет формулу -СНОН-СНОН- и n=2, получают из соединения Таблицы 1, где R представляет - (СН₂)_n-О-СН₂-СООН, -А-В- имеет формулу -СО-СО- и n=2, обработкой боргидридом натрия в растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре. После разложения избыточного реагента ацетоном растворители выпаривают, остаток смешивают с водой, раствор нейтрализуют кислотой, такой как разбавленная соляная кислота, и экстрагируют растворителем, таким как этилацетат. После выпаривания органического растворителя остаток кристаллизуют из растворителя, такого как метанол или этанол, с добавлением или без диэтиленового эфира. Аналогичные соединения, в которых n=3-6, могут быть получены этим же способом из соединений Таблицы 1, где R представляет - (СН₂)_n-О-СН₂-СООН, -А-В- имеет формулу -СО-СО-.

Альтернативно соединения Таблицы 1, где R представляет -(СН₂)_n-О-СН₂-СООН, -А-В- имеет формулу -СНОН-СНОН- и n=2-6, могут быть синтезированы в соответствии с общим методом, описанным в Примере 5.

Данное изобретение предоставляет соединения, описанные выше, включая изомеры рацемических соединений, и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и сольваты новых соединений.

Оптически активные изомеры соединений данного изобретения могут быть получены разделением рацемата с использованием традиционных способов, таких как фракционная кристаллизация диастереомерных солей с хиральными кислотами. Другие стандартные способы разделения, известные квалифицированному специалисту данной области техники, включают, но не ограничиваются только ими, кристаллизацию и хроматографию на хиральном субстрате и также могут быть использованы. Оптически активные изомеры данного изобретения также могут быть получены с помощью стереоселективного синтеза.

Термины "фармацевтически приемлемые соли" или "его фармацевтически приемлемая соль" относятся к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли для соединений данного изобретения включают соли уксусной, бензолсульфоновой (бузилат), бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, соляной, изотионовой, молочной, малеиновой, яблочной, манделовой, метансульфоновой, слизевой, азотной, памоиновой, патотеновой, фосфорной, п-толуолсульфоновой, сукциновой, серной, винной и т.п. кислот. Гидрофумарат является особенно предпочтительным.

Данное изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, которые включают одно или большее количество соединений изобретения, введенных в рецептуру вместе с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтические композиции могут быть специально приготовлены для перорального введения, конъюнктивальной инстилляции (закапывания), подъязычного введения, парентерального введения, трансдермального (чрескожного) введения, ректального введения, трансбуккального введения, для местного введения или для ведения ингаляцией, инсуффляцией (вдуванием) порошка или аэрозоля.

Фармацевтические композиции данного изобретения могут быть введены людям и другим млекопитающим перорально, подъязычно, парентерально, подкожно, трансдермально, ректально, трансбуккально, местно, конъюнктивальной истилляцией или в виде аэрозоля для перорального или назального введения.

Термин "парентеральное" введение включает внутривенную, внутриартериальную, внутримышечную, интраперитонеальную, внутрикожную, подкожную, внутримышечную, интраперитонеальную инъекцию и инфузию. Термин "трансдермальное" включает применение различных приспособлений ("бляшки" и т.д.), которые могут облегчить или модифицировать транспорт или абсорбцию лекарственного средства через кожу.

Формы для перорального введения Фармацевтические композиции данного изобретения для перорального введения твердых дозированных форм включают капсулы, гранулы, пилюли, порошки и таблетки. В таких твердых дозированных формах активное соединение может быть смешано с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых разбавителей или носителей (например, цитрат натрия, дикальций фосфат), наполнителей (например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, кремниевая кислота), связующих веществ (например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза), акация увлажнителей (например, глицерин), добавками, стабилизирующими раствор (например, парафин), дизинтегрирующими средствами (например, агар-агар, карбонат кальция, крахмал, альгиновая кислота, силикаты, карбонат натрия), ускорителями абсорбции (например, четвертичные аммониевые соединения), смачивающими агентами (например, цетиловый спирт, глицерин моностеарат), абсорбентами (например, каолин, бентонитовая глина), смазками (например, тальк, стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоли, натрийлаурилсульфат) и/или буферными средствами.

Твердые формы в виде капсул, драже, гранул, пилюль и таблеток могут иметь покрытия и/или оболочки (например, энтеросолюбильные покрытия), известные в области получения фармацевтических препаратов. Композиции могут также быть разработаны для высвобождения активного(ых) ингредиента(ов) в определенной части желудочно-кишечного тракта или с контролируемым высвобождением, медленным высвобождением или длительным высвобождением действующего вещества.

Композиция может также разрабатываться для лимфатической абсорбции активного(ных) ингредиента(ов).

Активное(ые) соединение(ия) также могут быть микроинкапсулированными с одним или большим количеством указанных выше наполнителей.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Жидкая дозированная форма может также содержать обычно известные разбавители (например, воду, другие растворители, солюбилизирующие компоненты), эмульгаторы (например, этанол, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, бутиленгликоль, диметилформамид, масла, олеиновая кислота, глицерин, полиэтиленгликоли, сложные жирные сорбитан эфиры и их смеси).

Помимо инертных разбавителей композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие, эмульгирующие, суспендирующие подслащивающие или вкусовые агенты.

Суспензии могут содержать один или большее количество суспендирующих агентов, известных в области технологии приготовления фармацевтических препаратов.

ФОРМЫ ДЛЯ МЕСТНОГО ВВЕДЕНИЯ (включая формы для конъюнктивальной инстилляции) Композиции для местного введения соединений данного изобретения включают растворы, суспензии, капли, спреи, мази и порошки.

Кроме терапевтически активных ингредиентов композиция данного изобретения для местного глазного или конъюнктивального введения может дополнительно включать различные рецептурные ингредиенты, такие как антимикробные консерванты и средства, регулирующие тоничность раствора. Примеры подходящих антимикробных консервантов включают: бензалконий хлорид, тимеросал, хлорбутанол, метилпарабен, пропилпарабен, фенилэтиловый спирт, эдетат динатрий, сорбиновая кислота, ONAMER М и другие компоненты, известные специалисту данной области. Такие консерванты, если используются, будут обычно применяться в количестве от 0,001% до 1,0% из расчета на массу (мас.%). Примеры подходящих средств, которые могут использоваться для регулирования тоничности или осмотического давления рецептур, включают хлорид натрия, хлорид калия, маннит, декстрозглицерин и пропиленгликоль. Такие добавки, если используются, будут применяться в количестве от 0,1% до 10,0% из расчета на массу (мас.%). Композиции предпочтительно являются водными и имеют рН в интервале значений от 3,5 до 8,0 и осмотическое давление в интервале значений от 280 до 320 миллимолей на литр.

Квалифицированному специалисту понятно, что композиции могут приготавливаться в различных дозированных формах, подходящих для местного глазного введения, включая растворы, суспензии, эмульсии, гели и твердые разлагаемые глазные вставки.

ФОРМЫ ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Фармацевтические композиции для парентеральных инъекций включают фармацевтически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии, эмульсии и стерильные порошки для превращения перед применением в стерильные инъекционные растворы или дисперсии. Могут использоваться различные водные и неводные носители, разбавители, растворители и наполнители (например, вода, этанол, глицерин, гликоль), а также растительные масла (например, оливковое масло), органические сложные эфиры (например, этилолеат) или их смеси. Текучесть может сохраняться посредством применения материалов для покрытий, таких как лецитин, посредством ограничения размера частиц или посредством применения поверхностно-активных веществ.

Композиции также могут содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы, дисперсанты, антибактериальные средства, противогрибковые средства, изотонические добавки и/или компоненты, замедляющие адсорбцию. Увеличение продолжительности абсорбции или замедление абсорбции