Производные хинолона и фармацевтическая композиция на их основе

Производные хинолона и фармацевтическая композиция на их основе

Реферат

 

Настоящее изобретение относится к производным хинолонам формулы (I), где Х выбирают из формул (II), (III), (IV), R¹ выбирают из циклоалкила, алкенила, алканила и фенила, R³ выбирают из водорода и гидрокси, R⁵ выбирают из водорода, гидрокси, амино, галогена, алканила, алкенила и метокси, R⁶ выбирают из водорода, гидрокси, аминокарбонила, циано, алканила, алкенила, алкинила, R⁸ выбирают из галогена, метокси, метилтио, алканила, алкенила, R⁷ выбирают из аминогруппы, которая присоединена к атому углерода кольца X, который является соседним атому азота кольца, или аминоалканилом, который присоединен к любому атому углерода кольца Х и является алканилом, и при условии, что R⁷ не является аминогруппой, когда Х представляет собой пиррилидинильное кольцо, каждый R⁹ выбирают из водорода, алканила, алкенила, алкинила и сконденсированного или спироциклического алкильного кольца, ⁷ часть и R⁹ часть необязательно могут быть связаны с образованием сконденсированного или спироциклического кольца с N-содержащим кольцом, где сконденсированное или спироциклическое кольцо содержит 2 - 5 атомов углерода, и 0 - 1 атома азота в кольце, но если такое кольцо является сконденсированным, R⁸ отличен от хлора или брома. Соединения данного изобретения являются эффективными антимикробными агентами, действующими против широкого спектра патогенных микроорганизмов и благодаря своей активности могут использоваться в качестве активного ингредиента в фармкомпозиции. 2 с. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Область техники Данное изобретение относится к новым антимикробным соединениям, их композициям и их использованию.

Перекрестная ссылка Данная заявка имеет приоритет по Title 35, United States Code 119(e) из временной заявки с порядковым 60/058891 от 15 сентября 1997.

Уровень техники В химической и медицинской литературе описаны соединения, которые считаются антимикробными, то есть способными уничтожать или подавлять рост или воспроизведение микроорганизмов, таких как бактерии. Например, такие антибактериальные средства и другие антимикробные средства описаны в Antibiotics, Chemoterapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control (M. Grayson, издатель, 1982) и Е. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action, 2-е издание (1981).

Механизм действия этих антибактериальных агентов разнообразен. Однако полагают, что они обычно действуют по одному или более из следующих способов: ингибирование синтеза или восстановление клеточной оболочки; изменение проницаемости клеточной оболочки; ингибирование синтеза белка или ингибирование синтеза нуклеиновых кислот. Например, антибактериальные агенты на основе -лактама действуют как ингибиторы основных пенициллин-связывающих белков (ПСБ) у бактерий, которые ответственны за синтез клеточной оболочки. В другом случае хинолоны действуют, по крайней мере, частично как ингибиторы синтеза ДНК, предотвращая таким образом репликацию клеток.

Фармакологические характеристики антимикробных агентов и их применимость для клинического использования различны. Например, классы антимикробных агентов (и отдельные виды внутри класса) могут различаться по 1) их относительной эффективности против различных типов микроорганизмов, 2) их подверженности к развитию устойчивости к микробному разложению и 3) их фармакологическим характеристикам, таким как биодоступность и биораспределение. Следовательно, выбор подходящих антибактериальных (или других антимикробных) агентов в определенной клинической ситуации требует анализа многих факторов, включая тип вовлеченного организма, желаемый способ введения, местонахождение лечимой инфекции и другие соображения.

Однако многие попытки получить улучшенные антимикробные агенты имели сомнительные результаты. Конечно, некоторые полученные антимикробные агенты действительно были клинически приемлемыми с точки зрения спектра их антимикробной активности, избежания микробной резистентности (устойчивости) и фармакологии. Таким образом, существует постоянная необходимость в антимикробных агентах широкого спектра действия, которые эффективны против резистентных микроорганизмов.

Некоторые 1,4-дигидрохинолоновые, нафтиридиновые или родственные гетероциклические остатки известны в данной области техники как имеющие антимикробную активность и описаны в следующих ссылках: R. Albrecht, Prog. Drug Research, том 21, стр. 9 (1977); J. Wolfson et al., "The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", Antimicrob. Agents and Chemother., том 28, стр.581 (1985); G. Klopman et al., Antimicrob. Agents and Chemother., том 31, стр.1831 (1987); M.P. Wentland et al., Ann. Rep. Med. Chem., том 20, стр.145 (1986); J.В. Cornett et al., Ann. Rep. Med. Chem., том 21, стр.139 (1986); Р.В. Fernandes et al., Ann. Rep. Med. Chem., том 22, стр.117 (1987); А. Коgа et al., "Structure-Activity Relationship of Antibacterial 6,7- and 7, 8-Disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids", J. Med. Chem., том 23, стр. 1358-1363 (1980); J. M. Domagala et al., J.Med.Chem., том 31, стр.991 (1988); T.Rosen et al., J.Med.Chem., том 31, стр.1586 (1988); T.Rosen et al. , J. Med.Chem., том 31, стр.1598 (1988); B. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J.Med.Chem., том 35, стр.198-200 (1992); J.M.Domagala et al., "Quinolone Antibacterials Containing the New 7-[3-(l-Aminoethyl)-1-pyrrolidinyl] Side Chain: The Effects of the 1-Aminoethyl Moiety and Its Stereochemical Configurations on Potency and in Vivo Efficacy", J.Med.Chem., том 36, стр.871-882 (1993); Hagen et al., "Synthesis and Antibacterial Activity of New Quinolones Containing 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)-1-pyrrolidinyl] Moiety. Gram Positive Agents with Excellent Oral Activity and Low Side-Effect Potential", J.Med. Chem. , том 37, стр.733-738 (1994); V.Cecchetti et al., "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methyl-quinolones", J. Med.Chem., том 39, стр.436-445 (1996); V.Cecchetti et al., "Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy", J. Med.Chem., том 39, стр.4952-4957 (1996); Hong et al., "Novel 5-Amino-6-methylquinolone Antibacterials: a New Class of Non-6-fluoroquinolones", Bioorg. Of Med.Chem.Let., том 7, стр.1875-1878 (1997); патент США 4844902, Grohe от 4 июля 1989; патент США 5072001, Hagen & Suto от 10 декабря 1991; патент США 5328908, Demuth & White от 12 июля 1994; патент США 5457104, Bartel et al., от 10 октября 1995; патент 5556979, Philipps et al. , от 17 сентября 1996; заявка на европейский патент 572259 от Ude Ind., публикация от 1 декабря 1993; заявка на европейский патент 775702 от Toyama Chem. Co., публикация от 28 мая 1997; патент Японии, публикация 62/255482 от Kyorin Pharm. Co., публикация от 1 марта 1995.

Взаимосвязь структуры с активностью хинолонов является предметом подробного изучения в течение нескольких десятилетий. В результате таких исследований специалистами в данной области техники было обнаружено, что определенные структуры с задействованными определенными участками кольца хинолона имеют определенные преимущества перед другими. Например, А. Коgа et al., "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic Acids", J.Med.Chem. , том 23, стр.1358-1363 (1980) описаны неэквивалентность положения 6- и 8-хинолонила и важность замещения в положении 6-хинолонила. Коgа демонстрирует с помощью примеров, что 6-фтор, 8-водород замещение превосходит 6-водород, 8-фтор или галоген. Возможно, благодаря данным ранним работам по исследованию структурной активности работы в данной области техники были сфокусированы на 6-фторированных структурах, которые дают следующее поколение хинолонов. Несмотря на работы в данной области полный потенциал хинолонов как антибактериальных агентов до сих пор не используется.

Примеры бактериальных инфекций, устойчивых к терапии антибиотиками, были представлены в прошлом; в настоящее время они являются серьезной угрозой здоровью общества в развитых странах. Развитие микробной резистентности (возможно, в результате интенсивного использования антибактериальных средств в течение длительных периодов времени) является делом повышенной важности в медицине. "Резистентность" может быть определена как существование организмов в пределах популяции данного вида микробов, которые менее подвержены действию данного антимикробного агента. Такая устойчивость является предметом повышенной важности в таких средах, как больницы и дома для престарелых, где обычным являются относительно высокая степень инфекции и интенсивное использование антибактериальных средств. См., например, W.Sanders Jr.et al., "Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins", Reviews of Infectious Diseases, стр.830 (1988).

Известно, что патогенные бактерии приобретают устойчивость с помощью некоторых определенных механизмов, включая инактивацию антибиотика бактериальными ферментами (например, b-лактамазы, гидролизующие пенициллин и цефалоспорины); удаление антибиотика с помощью насос-оттока; модификацию клетки мишени антибиотика через мутацию и генетическую рекомбинацию (например, устойчивость к пенициллину у Neiseria gonorroeae) и приобретение легко переносимых генов из внешнего источника для создания резистентной мишени (например, устойчивость к метициллину у Staphylococcus aureus). Существуют определенные грам-положительные патогены, такие как устойчивые к ванкомицину Enterococcus faecium, которые резистентны практически ко всем коммерчески доступным антибиотикам.

Следовательно, существующие антибактериальные агенты имеют ограниченную способность к преодолению угрозы резистентности. Таким образом, необходимо получение хинолона с полезными свойствами, который мог бы быть коммерчески использован против устойчивых микробов.

Объекты изобретения Объектом данного изобретения является получение хинолона и антимикробных соединений хинолонила, которые могут быть использованы против широкого спектра микробов и особенно против бактерий.

Еще одним объектом данного изобретения является получение таких антимикробных агентов, которые являются эффективными против устойчивых к хинолону микробов.

Краткое описание изобретения Обнаружена новая серия соединений хинолона и хинолонила, которые эффективны против устойчивых микробов и обеспечивают значительные преимущества действия над известным уровнем техники. Более того, обнаружено, что эти соединения хинолона и хинолонила оспаривают принятые в известном уровне техники взаимоотношения структуры/активности.

Данное изобретение относится к соединениям формулы: в которой: (a) Х выбирают из (b) R1 выбирают из С₃-С₅ циклоалкила, С₁-C₂ алканила, C₂-С₃ линейного алкенила, С₃-С₄ разветвленного алканила или алкенила, где все алкильные или циклоалкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора; и фенила, незамещенного или замещенного от 1 до 3 атомами фтора, или одной гидроксигруппой в положении 4; (c) R3 является водородом или гидроксигруппой; (d) R5 выбирают из водорода, гидрокси, амино, галогена, C₁-С₂ алканила, C₂ алкенила и метокси, где все алкильные части и метоксигруппа незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора; (е) R6 выбирают из водорода, гидрокси, аминокарбонила, брома, циано, С₁-C₂ алканила, C₂-C₄ алкенила или алкинила, где все алкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора, или метильные и этильные части необязательно замещены одной гидрокси или одной аминогруппой; (f) R8 выбирают из хлора, брома, метокси, метилтио, C₁-С₂ алканила, С₂-С₄ алкенила, где все алкильные, метокси и метилтиочасти незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора; (g) R7 является аминогруппой, которая присоединена к атому углерода кольца X, который не является соседним атому азота кольца, где аминогруппа незамещена или замещена одним или двумя С₁-С₃ алканилом; или аминоалканилом, который присоединен к любому атому углерода кольца Х и представляет собой С₁-С₃ алканил, замещенный одной аминогруппой, причем аминогруппа незамещена или замещена одним или двумя С₁-С₃ алканилом; и (h) каждый R9 независимо выбирают из водорода, С₁-С₄ алканила, C₂-C₆ алкенила или алкинила и С₃-С₆ сконденсированного или спироциклического алкильного кольца, где все алкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора; (j) R7 часть, описанная в (g), и R9 часть, описанная в (h), могут необязательно быть связаны с образованием сконденсированного или спироциклического кольца с N-содержащим кольцом, показанным в (а), где сконденсированное или спироциклическое кольцо содержит от 2 до 5 атомов углерода в кольце и от 0 до 1 атома азота в кольце, но, если такие кольца являются сконденсированными, R8 предпочтительно отличен от хлора или брома; или их оптические изомеры, диастереомеры или энантиомеры; их фармацевтически приемлемые соли, гидраты или биогидролизуемый сложный эфир, амид или имид. Кроме того, составы, включающие соединения данного изобретения, или использование соединений данного изобретения в качестве исходных материалов также включено в область данного изобретения.

Было обнаружено, что соединения данного изобретения и композиции, содержащие данные соединения, являются эффективными антимикробными агентами, действующими против широкого спектра патогенных микроорганизмов, которые имеют преимущества, заключающиеся в низкой подверженности к микробной резистентности, пониженной токсичности и улучшенной фармакологии.

Подробное описание изобретения Данное изобретение охватывает определенные соединения, дозированные формы и способы введения соединений человеку или другому животному. Определенные соединения и композиции, используемые в данном изобретении, должны, соответственно, быть фармацевтически приемлемыми. В данном описании "фармацевтически приемлемым" компонентом является компонент, который подходит для назначения человеку и/или животным, не вызывая излишних нежелательных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергические реакции) и имеет разумное соотношение польза/риск.

Словарь терминов Если не отмечено иначе, следующие термины имеют указанные значения в данном описании.

"Алканил" является незамещенным или замещенным, линейным или разветвленным, насыщенным радикалом с углеводородной цепью, имеющим от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Предпочтительные алканильные группы включают (например) метил, этил, пропил, изопропил и бутил.

"Алкенил" является незамещенным или замещенным, линейным или разветвленным радикалом с углеводородной цепью, имеющим от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющим, по крайней мере, предпочтительно только одну двойную связь углерод-углерод.

"Алкинил" является незамещенным или замещенным, линейным или разветвленным радикалом с углеводородной цепью, имеющим от 2 до 8 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, и имеющим, по крайней мере, предпочтительно только одну тройную связь углерод-углерод.

"Алкил" включает алканил, алкенил и алкинил, описанные выше, если он не ограничен определенным образом только одним или двумя из них или другими ограничениями. Термин алкил сохраняет данное значение, если он используется как часть другого слова; примеры представлены ниже (например, алкилен, галоидалкил). В таких словах алкил может быть заменен алканилом, алкенилом или алкинилом для того, чтобы дать более узкое значение такому слову.

"Алкилен" представляет собой углеводородный бирадикал. Предпочтительный алкилен включает этилен и метилен.

"Амино" представляет собой незамещенный или замещенный -NH₂.

"Галоидалкил" представляет собой алкил с одним или более галогенами (фтор, хлор, бром, йод) в алкильной группе. Следовательно, фторалкил является примером подвида галоидалкила.

"Гетероатом" представляет собой атом азота, серы или кислорода. Группы, содержащие один или более гетероатомов, могут содержать разные гетероатомы.

"Гетероалкил" представляет собой радикал с незамещенной или замещенной цепью, имеющий от 2 до 8 членов, содержащих атомы углерода и, по крайней мере, один гетероатом.

"Карбоциклическое кольцо" представляет собой незамещенное или замещенное, насыщенное, ненасыщенное или ароматическое углеводородное кольцо. Карбоциклические кольца являются моноциклическими или являются сконденсированными, соединенными мостиковой связью, или спирополициклическими кольцевыми системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов углерода, предпочтительно от 7 до 13 атомов углерода.

"Циклоалкил" представляет собой насыщенный или ненасыщенный, но неароматический карбоциклический кольцевой радикал. Предпочтительные циклоалкильные группы являются насыщенными и включают циклопропил, циклобутил и циклопентил, особенно циклопропил.

"Гетероциклическое кольцо" является незамещенным или замещенным, насыщенным, ненасыщенным или ароматическим кольцевым радикалом, состоящим из атомов углерода и одного или более гетероатомов в кольце. Гетероциклические кольца являются моноциклическими или являются сконденсированными, соединенными мостиковой связью, или спирополициклическими кольцевыми системами. Моноциклические кольца содержат от 3 до 9 атомов углерода и гетероатомы, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода и гетероатомы. Полициклические кольца содержат от 7 до 17 атомов углерода и гетероатомы.

"Арил" является незамещенным или замещенным ароматическим карбоциклическим кольцевым радикалом. Предпочтительные арильные группы включают, например, фенил, 2,4-дифторфенил, 4-гидроксифенил, толил, ксилил, куменил и нафтил. Предпочтительные заместители для арила включают фтор и гидрокси.

"Гетероарил" является незамешенным или замещенным ароматическим гетероциклическим кольцевым радикалом. Предпочтительные группы включают, например, тиенил, фурил, пирролил, пиразинил, тиазолил, хинолинил, пиримидинил и тетразолил.

"Алкокси" является радикалом, содержащим кислород в углеводородной цепи, где углеводородная цепь представляет собой алкил (например, -O-алкил или -O-алканил). Предпочтительные алкокси группы являются насыщенными и включают (например) метокси, этокси, пропокси и аллилокси.

"Алкиламино" является аминорадикалом, имеющим один или два алкильных заместителя (например, -NH-алкил). Алкильные группы предпочтительно являются насыщенными и включают (например) метил и этил.

"Арилалкил" является алкильным радикалом, замещенным арильной группой. Предпочтительные арилалкильные группы включают бензил и фенилэтил.

"Ариламино" является аминорадикалом, замещенным арильной группой (например, -NH-фенил).

"Арилокси" является кислородным радикалом, имеющим арильный заместитель (например, -O-фенил).

"Ацил" или "карбонил" является радикалом, образованным удалением гидрокси из карбоновой кислоты (например, R-C(O)-). Предпочтительные группы включают (например) формильные и алкилацильные части, такие как ацетил и пропионил.

"Ацилокси" является кислородным радикалом, имеющим ацильный заместитель (например, -O-ацил); например -O-С(O)-алкил.

"Ациламино" является аминорадикалом, имеющим ацильный заместитель (например, -NH-ацил); например -NН-С(O)-алкил.

"Гало", "галоген" или "галогенид" является хлором, фтором, бромом, йодом.

Также в данном описании "низшая" углеводородная часть (например, "низший" алкил) представляет собой углеводородную цепь, содержащую от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 2 атомов углерода.

"Фармацевтически приемлемая соль" представляет собой катионную соль, полученную из любой кислотной (например, карбоксильной) группы, или анионную соль, полученную из любой основной (например, амино, алкиламино, диалкиламино, морфилино и подобные) группы соединения данного изобретения. Так как многие соединения данного изобретения содержат цвиттерион, любая соль возможна и приемлема. Многие такие соли известны в данной области техники. Предпочтительные катионные соли включают соли щелочных металлов (таких как натрий и калий), соли щелочноземельных металлов (таких как магний и кальций) и органические соли, такие как соли аммиака. Предпочтительные анионные соли включают галогениды, сульфонаты, карбоксилаты, фосфаты и подобные. Очевидными среди таких солей являются аддитивные соли, которые могут обеспечивать оптический центр там, где его не было. Например, хиральные соли винной кислоты могут быть получены из соединений данного изобретения, и это определение включает такие хиральные соли. Используемые соли являются нетоксичными в количествах, вводимых пациенту - животному, млекопитающему или человеку.

Соединения данного изобретения являются достаточно основными для того, чтобы образовывать кислотно-аддитивные соли. Соединения используют как в виде свободного основания, так и в виде кислотно-аддитивных солей, и оба вида включены в область данного изобретения. Кислотно-аддитивные соли в некоторых случаях являются более удобной формой для использования. На практике использование солей по природе равносильно использованию основной формы активного соединения. Кислоты, используемые для получения кислотно-аддитивных солей, включают предпочтительно те, которые дают при взаимодействии со свободным основанием медицински приемлемые соли. Эти соли имеют анионы, которые относительно безвредны для организма животных, таких как млекопитающие, в медицинских дозах солей так, что благотворные свойства, присущие свободному основанию, не сводятся на нет какими-либо побочными эффектами, присущими анионам кислот.

Примеры подходящих кислотно-аддитивных солей включают, но не ограничены ими, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, кислый сульфат, ацетат, трифторацетат, нитрат, цитрат, фумарат, формиат, стеарат, сукцинат, малеат, малонат, адипат, глутарат, лактат, пропионат, бутират, тартрат, метансульфонат, трифторметансульфонат, п-толуолсульфонат, додецил сульфат, циклогексансульфамат и подобные. Однако другие подходящие медицински приемлемые соли, входящие в область данного изобретения, включают те, которые получены из других минеральных кислот и органических кислот. Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают по нескольким методикам. Например, свободное основание может быть растворено в водно-спиртовом растворе, содержащем подходящую кислоту, и соль выделяют выпариванием раствора. Альтернативно они могут быть получены взаимодействием свободного основания с кислотой в органическом растворителе таким образом, что соль отделяется непосредственно. Если выделение соли является трудным, она может быть осаждена вторым органическим растворителем или может быть получена концентрацией раствора.

Хотя медицински приемлемые соли основных соединений предпочтительны, все кислотно-аддитивные соли входят в область данного изобретения. Все кислотно-аддитивные соли используются как источники свободного основания, даже если определенная соль сама по себе желательна только как промежуточный продукт. Например, если соль получают только с целью очистки или идентификации, или если ее используют в качестве промежуточного соединения при получении медицински приемлемой соли по методике ионного обмена, эти соли, очевидно, являются частью данного изобретения.

"Хозяин" представляет собой субстрат, способный поддерживать микроб, предпочтительно он является живым организмом, более предпочтительно животным, более предпочтительно млекопитающим, более предпочтительно человеком.

"Биогидролизуемые амиды" представляют собой аминоацил, ациламино или другие амиды соединений данного изобретения, в которых амид практически не вмешивается, предпочтительно совсем не вмешивается в действие соединения, или в которых амид легко превращается in vivo хозяином с получением активного соединения.

"Биогидролизуемые имиды" представляют собой имиды данного изобретения, в которых имид практически не вмешивается, предпочтительно совсем не вмешивается в действие соединения, или в которых имид легко превращается in vivo хозяином с получением активного соединения. Предпочтительными имидами являются гидроксиимиды.

"Биогидролизуемые сложные эфиры" представляют собой сложные эфиры соединений данного изобретения, в которых сложный эфир практически не вмешивается, предпочтительно совсем не вмешивается в антимикробное действие соединения, или в которых сложный эфир легко превращается хозяином с получением активного соединения. Многие такие сложные эфиры известны в данной области техники и описаны в патенте США 4783443, выданном Johnston and Mobashery 8 ноября 1988 (включен сюда в качестве ссылки). Такие сложные эфиры включают сложные эфиры низшего алкила, сложные эфиры низшего ацилоксиалкила (такие как сложные эфиры ацетоксиметила, ацетоксиэтила, аминокарбонилоксиметила, пивалоилоксиметила и пивалоилоксиэтила), сложные эфиры лактонила (такие как сложные эфиры фталидила и тиофталидила), сложные эфиры низшего алкоксиацилоксиалкила (такие как сложные эфиры метоксикарбонилоксиметила, этоксикарбонилоксиэтила и изопропоксикарбонилоксиэтила), сложные эфиры алкоксиалкила, сложные эфиры холина и сложные эфиры алкилациламиноалкила (такие как сложные эфиры ацетамидометила).

Иллюстративные примеры определенных защищенных форм и других производных соединений формулы 1 не ограничены. Применение других полезных защитных групп, солей и так далее остается на усмотрение специалистов в данной области.

"Оптический изомер", "стереоизомер", "диастереомер" в данном описании имеют стандартные значения, принятые в данной области техники (Cf., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11 издание).

Соединения данного изобретения могут иметь один или более хиральных центров. В результате можно селективно получать один оптический изомер, включая диастереомер и энантиомер, а также, например, используя хиральные исходные материалы, катализаторы или растворители, можно получить оба стереоизомера или оба оптических изомера, включая диастереомеры и энантиомеры вместе (рацемическая смесь). Так как соединения данного изобретения могут существовать в виде рацемических смесей, смесей оптических изомеров, включая диастереомеры и энантиомеры или стереоизомеры, они могут быть разделены по любой известной методике, такой как хиральное разделение, хиральная хроматография и так далее.

Кроме того, понятно, что один оптический изомер, включая диастереомер и энантиомер, или стереоизомер может иметь более благоприятные свойства по сравнению с другим. Таким образом, в описании изобретения и формуле изобретения, если описана одна рацемическая смесь, понятно, что описаны оба оптических изомера, включая диастереомеры и энантиомеры, или стереоизомеры, по существу свободные от других.

В данном описании производное хинолона включает пролекарства хинолона или активное лекарство, полученное из хинолона. Предпочтительно, такие производные включают лактамы (например, цефемы, карбацефемы, пенемы, монолактамы и так далее), ковалентно связанные с хинолоном, необязательно через промежуток. Такие производные и способы их получения и использования очевидны специалистам в данной области с учетом данного описания.

Соединения данного изобретения В формуле 1 Х выбирают из Предпочтительный X включает пирролидинильное кольцо, указанное выше, или пиперидинильное кольцо, указанное выше, или азетидинильное кольцо, указанное выше; более предпочтительным является пирролидинильное кольцо.

В формуле 1 R1 включает определенные алкильные, циклоалкильные и арильные части. R1 циклоалкильные части включают от 3 до 5 атомов углерода в кольце, предпочтительно 3 атома углерода в кольце. R1 циклоалкильные части предпочтительно насыщены или ненасыщены одной двойной связью; более предпочтительно R1 циклоалкил является насыщенным (циклоалканил). R1 линейный алканил содержит от 1 до 2 атомов углерода; предпочтительны метил и этил, особенно этил. R1 линейный алкенил содержит от 2 до 3 атомов углерода; предпочтителен этенил. R1 разветвленный алканил и алкенил содержит от 3 до 4 атомов углерода; предпочтителен разветвленный алканил; также предпочтительны изопропил, изопропенил, изобутил, изобутенил и трет-бутил. Все упомянутые выше алкильные (алканил, алкенил и алкинил) или циклоалкильные части, упомянутые в данном параграфе, являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 атомами фтора. R1 арильные части включают фенил, незамещенный или замещенный от 1 до 3 атомами фтора или одним гидрокси в положении 4; предпочтителен замещенный фенил. Предпочтительный R1 выбирают из циклопропила, этила, фенила, замещенного от 1 до 3 атомами фтора, и 4-гидроксифенила, более предпочтительны 2,4-дифторфенил и особенно циклопропил и этил.

В формуле 1 R3 является водородом или гидрокси; предпочтительно R3 является гидрокси. Если R3 является гидроксигруппой, то эта группа и карбонил, к которому она присоединена, представляет собой остаток карбоновой кислоты. Как таковая, гидроксигруппа является потенциальной точкой образования фармацевтически приемлемых солей, биогидролизуемых сложных эфиров, аминоацилов и амидов из данных соединений, как описано. Соединения, имеющие любые подобные варианты в положении R3, включены в данное изобретение.

В формуле 1 R5 включает водород, амино, галоген, гидрокси, метокси и определенный алкил. R5 алканильные части имеют от 1 до 2 атомов углерода, предпочтительно 1 атом углерода. R5 алкенильные части предпочтительно имеют 2 атома углерода. Все R5 алкильные и метоксичасти являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 атомами фтора. Предпочтительный R5 выбирают из водорода, гидрокси, хлора, брома, амино, метила, монофторметила, дифторметила и трифторметила. Более предпочтительно R5 выбирают из водорода, гидрокси, амино и метила, особенно водорода.

В формуле 1 R6 включает водород, гидрокси, аминокарбонил, бром, циано и определенный алкил. R6 алканильные части имеют от 1 до 2 атомов углерода; предпочтительны метил и этил; более предпочтителен метил. R6 алкенильные и алкинильные части имеют от 2 до 4 атомов углерода, предпочтительно 2 атома углерода, с одной двойной или тройной, предпочтительно двойной связью; предпочтителен этенил. Все R6 алкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора. R6 метил или этил необязательно замещены одной гидроксильной частью или одной аминогруппой. Предпочтительный R6 выбирают из водорода, гидрокси, метила, монофторметила, дифторметила и трифторметила. Более предпочтительным R6 является водород.

В формуле 1 R8 включает хлор, бром, метокси, метилтио и определенный алкил. R8 алканильные части имеют от 1 до 2 атомов углерода; предпочтителен метил. R8 алкенильные части имеют от 2 до 4 атомов углерода; предпочтителен этенил. Все R8 алкильные части незамещены или замещены от 1 до 3 атомами фтора. Предпочтительный R8 выбирают из хлора, метила, метокси, метилтио, монофторметила, дифторметила, трифторметила, монофторметокси, дифторметокси и трифторметокси. Более предпочтительно R8 выбирают из метила, замещенного от 1 до 3 атомами фтора, метокси, метилтио и хлора; особенно метокси, метилтио или хлора.

Значения R7 в определениях Х формулы 1 включают аминогруппу, которая присоединена к углероду кольца, который не является соседним с азотом кольца. Такая R7 аминогруппа незамещена или замещена одним или двумя алканилами, имеющими от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно метилом или этилом, более предпочтительно метилом; предпочтительный амино R7 незамещен или замещен одной такой алканильной частью. Если Х представляет пиперидинильное кольцо, R7 предпочтительно является незамещенной или замещенной аминогруппой. Более предпочтительно R7, особенно если Х представляет пиперидинильное кольцо, является аминогруппой или метиламиногруппой.

R7 также включает аминоалканил, указанный алканил имеет от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно метил, этил или изопропил, причем алканил замещен одной аминогруппой, где аминогруппа незамещена или замещена от 1 до 2, предпочтительно 1 алканилом, имеющим от 1 до 3 атомов углерода, предпочтительно этилом или особенно метилом. Такой аминоалканил может быть присоединен к любому атому углерода кольца X; предпочтительно он присоединен к атому углерода, который не является соседним с атомом азота кольца. R7 предпочтительно является таким аминоалканилом, особенно если R8 является любым незамещенным алкилом, также особенно если Х представляет пирролидинильное кольцо. Предпочтительный R7, особенно если Х представляет пирролидинильное кольцо, выбирают из аминометила, метиламинометила, 1-аминоэтила, 1-метиламиноэтила, 1-амино-1-метилэтила и 1-метиламино-1-метилэтила; более предпочтительно аминометила и особенно 1-аминоэтила.

Аминочасть R7 является потенциальной точкой образования фармацевтически приемлемой анионной соли данных соединений; такие соли включены в соединения данного изобретения. Предпочтительные соли представляют собой кислотно-аддитивные соли с, например, НСl, СН₃SО₃Н, НСООН или СF₃СООН.

R9 в определениях Х формулы 1 представляет все части, отличные от R7 на атомах углерода пиперидинильного, пирролидинильного и азетидинильного колец X, показанных выше; такие части включают водород или определенный алкил. Неводородный R9 может быть моно- или дизаместителем на каждом атоме углерода кольца, к которому не присоединен R7, или монозаместителем на атоме углерода кольца, к которому присоединен R7 (т.е. каждый атом углерода кольца Х имеет два атома водорода, один водород и R7, один водород и один алкил, один алкил и R7 или два алкила, связанных с ним). Предпочтительно не более чем два атома углерода кольца имеют алкильные R9 заместители; более предпочтительно только один атом углерода кольца имеет алкильные R9 заместители; также предпочтительно все R9 являются водородом.

Алкил R9, особенно диалкил R9, также предпочтительно присоединен к атому углерода кольца X, который является соседним с атомом азота кольца, особенно если Х представляет пирролидинильное кольцо. Неводородный R9 включает линейный, разветвленный или циклический алканил, предпочтительно линейный или разветвленный, более предпочтительно линейный, имеющий от 1 до 4 атомов углерода; предпочтительны метил и этил; более предпочтителен метил. Неводородный R9 включает линейный, разветвленный или циклический алкенил или алкинил, предпочтительно линейный или разветвленный, более предпочтительно линейный, имеющий от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода; предпочтителен этенил.

Два алкильных R9 могут быть присоединены вместе, образуя сконденсированное или спироциклическое алкильное кольцо с N-содержащим кольцом X, где сконденсированное или спироциклическое кольцо имеет от 3 до 6 атомов углерода. Такое сконденсированное или спироциклическое алкильное кольцо предпочтительно насыщено или ненасыщено одной двойной связью, более предпочтительно насыщено. Спироциклопропильное кольцо является особенно предпочтительным.

Все такие R9 алкильные части являются незамещенными или замещенными от 1 до 3 частями фтора, предпочтительно незамещенными. Более предпочтительно R9 выбирают из водорода, метила, диметила, спироциклопропила и этила; более предпочтительны этил, диметил и спироциклопропил; и особенно водород.

Необязательно R9 может быть связан с R7 с образованием сконденсированного или спироциклического кольца с N-содержащим кольцом X, где сконденсированное или спироциклическое кольцо имеет от 2 до 5 атомов углерода в кольце и от 0 до 1 атома азота (из R7). Такое сконденсированное или спироциклическое кольцо может быть углеводородным кольцом с амино или аминоалкильным заместителем, где амино берут из R7; или оно может быть гетероциклическим кольцом, где атом азота кольца представляет собой атом азота из R7 амино. Такое кольцо может иметь один или два алканильных заместителя. Такое сконденсированное или спироциклическое кольцо предпочтительно насыщено или ненасыщено одной двойной связью; более предпочтительно оно насыщено. Если такое кольцо является сконденсированным, R8 является отличным от хлора, предпочтительно отличным от хлора и брома, более предпочтительно является метокси или метилтио, или метилом, более предпочтительно метокси или метилтио, особенно метокси.

Данные соединения, имеющие R7 или R9 спироциклы, называют согласно следующей номерной системе: нумерация начинается с наименьшего кольца, завершаясь около большего кольца, которое образует спиросоединение, например, на атоме углерода 3, если меньшее кольцо представляет собой циклопропил, как показано в примере: Аза номенклатура, используемая в данном описании, соответствует обычной номенкла